Resumo_Anticonvulsivantes

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ANTICONVULSIVANTES OU ANTI-EPILÉPTICOS 
1. INTRODUÇÃO
O termo crise epiléptica se refere à alteração transitória de comportamento devido a deflagrações sincrônicas e desordenadas de populações de neurônios cerebrais (Goodman et al, ANO). Em outras palavras, ocorre quando há alterações na condução dos impulsos elétricos entre neurônios da área cortical no sistema nervoso central (SNC). Portanto, sabe-se que a disfunção em sinapses entre neurônios encefálicos podem desencadear crises convulsivas se houver redução da atividade sináptica inibitória ou aumento da atividade sináptica excitatória, as quais são mediadas, principalmente, por GABA e glutamato em mamíferos. As manifestações comportamentais da crise epilética dependem das funções originais desempenhadas pela área do córtex de onde foi originada.
As crises convulsivas são crises epilépticas nas quais existe abalo motor. De acordo com os neurologistas, o diagnóstico de epilepsia é dado quando há ocorrência periódica e imprevisível das crises convulsivas epilépticas. No entanto, pode haver casos de uma ou duas crises convulsivas pontuais durante toda a vida – epilépticas ou não - , o que não caracteriza epilepsia (Adélia Henriques Souza, presidente da Liga Brasileira de Epilepsia).
O tratamento farmacológico corresponde ao uso de anticonvulsivos, também chamados anticonvulsivantes ou anti-epilépticos. Trata-se de uma classe de fármacos cuja administração tem por intenção a diminuição dos disparos neuronais no foco da crise convulsiva, possibilitando a redução de sua propagação. Os fármacos inibem as convulsões mas não há cura ou terapia profilática.
Mecanismos de ação geral dos anticonvulsivantes
Segundo Goodman et al, os mecanismos de ação dessa classe de fármacos podem enquadrar-se em três principais categorias
1. Potenciação da inativação dos canais de Na+ ativados por voltagem: por este mecanismo o objetivo é reduzir as deflagrações repetitivas dos neurônios 
2. Potenciação da neurotransmissão GABAérgica pré ou pós sináptica: o objetivo é aumentar a inibição sináptica mediada por GABA para a transmissão dos impulsos nervosos
3. Inibição ou bloqueio dos canais de Ca2+ ativados por voltagens: o objetivo é impedir as correntes de Ca2+ do tipo T – geralmente utilizados no tratamento de crises de ausência. 
2. CLASSES DE FÁRMACOS
1. Hidantoínas
1.1 Fenitoína
Farmacocinética
· Administração por via oral;
· Baixa hidrossolubilidade;
· Ampla ligação a proteínas plasmáticas (~90%), e pequenas variações dessa porcentagem tem efeito drástico na sua biodisponibilidade;
· Meia-vida plasmática varia de 6-24h dependendo da concentração plasmática;
· Necessidade de dose de ataque devido ao início lento da ação (concentração máxima em 3-12h);
· Nível terapêutico alcançado de 7 a 10 dias;
· Metabolismo por CYPs – interação medicamentosa com anticoncepcionais orais, por exemplo.
· Taxa de eliminação varia em função da concentração plasmática – principalmente via bile e urina
Mecanismo de ação: diminuição da velocidade de reversão da inativação dos canais de Na+ dependentes de voltagem, o que limita a deflagração repetitiva de potenciais de ação devido a despolarizações persistentes de neurônios da medula espinhal.
Ações farmacológicas: seus efeitos farmacológicos são no SNC - em doses terapêuticas tem atividade anticonvulsivante sem ação depressora ao SNC;
· capacidade de modificação da atividade convulsiva ou padrão das convulsões por eletrochoque máximo; 
· em doses tóxicas pode haver sinais de excitação do SNC;
· em doses letais, rigidez de descerebração.
Uso terapêutico: eficaz como anticonvulsivante, com exceção das crises de ausência; 
· tratamento de crises convulsivas durante ou após neurocirurgia;
· tratamento de arritmias cardíacas;
· alguns casos de neuralgia, especialmente do trigêmeo; 
· estado de mal epiléptico. 
Particularidades: devido ao caráter hidrossolúvel baixo do fármaco foi desenvolvida a fosfenitoína, um pró-fármaco hidrossolúvel que possibilitaria a administração intravenosa/intramuscular da droga quando necessário. Liga-se amplamente (95-99% a proteínas plasmáticas) e pode deslocar a fenitoína. 
2. Barbitúricos
2.1 Fernobarbital
Primeiro anticonvulsivante orgânico eficaz. Possui toxicidade relativamente baixa, custo baixo e ainda é um dos fármacos mais eficazes e amplamente usados com essa finalidade.
Farmacocinética
· A absorção oral completa, mas um pouco lenta;
· As concentrações plasmáticas máximas ocorrem várias horas depois de uma única dose;
· 40-60% da dose estão ligados às proteínas plasmáticas e em proporções semelhantes aos tecidos, incluindo o cérebro;
· 25% eliminados por excreção renal do fármaco inalterado pendente do pH; o restante é inativado pelas enzimas microssômicas hepáticas, principalmente o CYP2C9;
· os anticoncepcionais orais são metabolizados pelo CYP3A4.
Mecanismo de ação
O fenobarbital inibe as convulsões provavelmente envolvendo a potencialização da inibição sináptica por ação no receptor GABAA· Com os níveis acima das concentrações terapêuticas, o fenobarbital também reduz as deflagrações repetitivas persistentes; isto pode explicar alguns dos efeitos anticonvulsivantes das concentrações mais altas do fenobarbital, que são alcançadas durante o tratamento do estado epiléptico.
Ações farmacológicas
A maioria dos barbitúricos tem propriedades anticonvulsivantes. Contudo, apenas alguns desses agentes (como o fenobarbital) têm ação anticonvulsivante máxima nas doses inferiores às necessárias para causar efeitos hipnóticos e isto determina sua utilidade clínica como antiepiléptico. O fenobarbital é ativo na maioria dos testes anticonvulsivantes com animais, mas é relativamente pouco seletivo
Uso terapêutico
· Eficaz nas crises epilépticas tonicoclônicas parciais e generalizadas (baixa toxicidade e custo reduzido);
Observações: Seus efeitos sedativos e sua tendência a prejudicar o comportamento das crianças reduziram seu uso como primeira opção terapêutica. O fenobarbital não é eficaz para o controle das crises de ausência.
3. Iminoestilbenos
Iminoestilbenos
As principais drogas representantes são:Carbamazepina e oxicarbamazepina.
Mecanismo de ação:atuam na inativação dos canais de sódio voltagem dependente,bloqueando-os e impedindo ao dispersão de ondas elétricas.
 
3.1 Carbamazepina 
A carbamazepina produz respostas terapêuticas nos pacientes maniacodepressivos, incluindo-se alguns refratários ao carbonato de lítio. Além disso, a carbamazepina tem efeitos antidiuréticos que às vezes estão associados à elevação das concentrações plasmáticas do hormônio antidiurético (ADH). Os mecanismos responsáveis por esses efeitos da carbamazepina não estão esclarecidos. 
Farmacocinética 
· Uso por via oral
· Hidrossolubillidade limitada 
· Aumenta a sua conversão em metabólitos por ação das enzimas oxidativas hepáticas.
· 75%da carbamazepina ligam-seás proteínas plasmáticas e as suas concentração no LCS.
· Seu pico é observado geralmente após 4-8hrs.
· O CYP3A4 hepático é o principal responsável pela sua biotransformação. 
· A carbamezepina induz o CYP2C, o CYP3A e a UGT,fazendo com que haja uma aceleração do metabolismos de fármacos,sendo degradada por essas enzimas.
· Os anticoncepcionais são particularmente relevantes , porque também são metabolizados pelo CYP3A4.
Ações farmacológicas : Assim como a fenitoína, a carbamazepina limita
as deflagrações repetitivas dos potenciais de ação evocados
pela despolarização persistente dos neurônios da medula espinal
ou do córtex dos camundongo,enquanto que nos seres humanos são evidentes
com as concentrações na faixa dos níveis terapêuticos no LCS.
O metabólito da
carbamazepina, 1O, 11-epoxicarbamazepina, também reduz as deflagrações
repetitivas em concentrações terapeuticamente relevantes,
sugerindo que este metabólito possa contribuir para a eficácia anticonvulsivante
da carbamazepina.
Uso terapêutico 
Usado no tratamento de: 
· Epilepsia - Crises parciais complexas ou simples (com ou sem perda da consciência) com ou sem generalização secundária 
· Síndromede abstinência alcoólica; 
· Neuralgia idiopática do trigêmeo e neuralgia trigeminal em decorrência de esclerose múltipla (típica ou atípica). 
· Neuralgia glossofaríngea idiopática 
· Neuropatia diabética dolorosa. 
· Diabetes insípida central 
· Poliúria e polidipsia de origem neuro-hormonal 
 
3.2 Oxicarbazepina 
Ação farmacológica:A oxcarbazepina (1 O, 11-diidro-1 0-oxocarbamazepina) é um cetoanálogo da carbamazepina e funciona como pró-fármaco, pois é quase imediatamente convertida em seu principal metabólito ativo (um derivado 10-monohidroxi), que é inativado por conjugação ao glicuronídeo e eliminado por excreção renal. Ele é semelhante a carbamazepina mas é menos potente. 
Farmacocinética 
· Uso por via oral 
· A oxcarbazepina é rapidamente biotransformada por enzimas citosólicas no fígado em MHD, o qual é primariamente responsável pelo efeito farmacológico da oxcarbazepina. O MHD é metabolizado extensivamente pela conjugação com ácido glicurônico. Quantidades menores (4% da dose) são oxidados para o metabólito farmacologicamente inativo (derivado 10,11-diidroxi, DHD)
· A oxcarbazepina é rapidamente eliminada do plasma com valor aparente de meia-vida plasmática entre 1,3 e 2,3 horas
· È excretado principalmente pelos rins.
 
Uso terapêutico 
 • crises parciais (as quais envolvem os subtipos simples, complexos e crises parciais evoluindo para crises com generalização secundária) e;
 • crises tônico-clônicas generalizadas. 
· A oxcarbazepina é indicada como um medicamento antiepiléptico de primeira linha para uso como monoterapia ou terapia adjuvante
 
4. Succinimidas
As succinimidas são fármacos anticonvulsivantes obtido durante a busca por drogas efetivas, mas menos tóxicas do que as oxazolidinodionas.Seu principal representante é a Etossuximida, uma droga bastante efetiva e pouco tóxica, utilizada no tratamento de ataques de crises de ausência;porém mesmo assim há efeitos adversos, podendo causar, sonolência, ataxia, rashes, disfunção renal ou hepática. Outros representantes da classe são a Fenssuximida e a Metossuximida.
4.1 Etossuximida
Farmacocinética
Administração por via oral, sua absorção é realizada pelo trato gastrointestinal e é geralmente rápida e completa. A ligação às proteínas plasmáticas é insignificante. A metabolização é hepática e a meia- vida em adultos é cerca de 56 a 60 horas, sendo em crianças de 30 a 36 horas. A concentração plasmática máxima é atingida em 2 a 4 horas em adultos e em 3 a 7 horas em crianças. A excreção é renal e mais de 20% da droga é excretada inalterada.
Mecanismo de ação
Julga- se que os anticonvulsivos do grupo succinimida atuam aumentando o limiar de descarga da crise e diminuindo as crises de ausência (pequeno mal). A freqüência dos ataques se reduz ao estar diminuída a transmissão nervosa no córtex motor. Podem estar implicados o transporte de glicose no cérebro e uma diminuição dos metabólitos intermediários do ciclo de Krebs. A redução da freqüência dos ataques pode ser devida à alteração direta na função da membrana de células excitáveis e/ou alteração química na neurotransmissão. O efeito específico da Etossuximida na ausência de convulsões (pequeno mal) está relacionado com a especificidade de bloquear os canais de cálcio do tipo T voltagem dependente localizados nos neurônios talâmicos, sem afetar os outros canais.O medicamento tem absorção rápida com Tmax de 3-5 horas, e o seu metabolismo é realizado através do citocromo P3A no fígado.
Ações farmacológicas
Mecanismo de ação está relacionado com o decréscimo na atividade de canais de Cálcio: estes fármacos ligam-se aos canais de cálcio e diminuem sua atividade
Uso terapêutico 
Epilepsia. Indicada no tratamento das crises de ausência (pequeno mal). 
5. Ácido valproico
Farmacocinética
· Administração por via oral
· O pico de concentração plasmática costuma ocorrer entre 1h-4h após sua administração, podendo ser retardada caso ingerido com alimentos ou comprimidos de revestimento entérico.
· A porcentagem de ligação com proteínas plasmáticas é de aproximadamente 90% mas essa diminui à medida que a concentração total de valproato aumenta ao longo da faixa terapêutica. 
· 95% sofre metabolismo hepático e menos de 5% são excretados sem alterações na urina
· A meia vida é de cerca de 15h mas é reduzida nos pacientes tratados com outros antiepilépticos 
Mecanismo de ação
 Produz efeitos em neurônios isolados inibindo deflagrações repetitivas induzidas pela despolarização no córtex ou medula espinhal. A ação é semelhante da fenitoína e da carbamazepina e é mediada pela recuperação prolongada dos canais de Na+ regulados por voltagem. E ainda, aumenta a quantidade de GABA, mesmo não exercendo efeito na resposta desse neurotransmissor, recuperando assim, concentrações normais após a administração.
Ações farmacológicas
 Inibe as convulsões em diversos modelos, como:
· Inibe extensão tônica nas patas traseiras durante as convulsões por eletrochoque máximo em doses não tóxicas nos modelos animais
· Inibe convulsões induzidas pelo pentilenotetrazol em doses subtóxicas utilizados em larga escala em modelos animais 
Uso terapêutico
É eficaz no tratamento das crises de ausência e das convulsões mioclônicas parciais e tonicoclônicas. Obs: a dose pode ser aumentada semanalmente.
Benzodiazepinas
Farmacocinética
· Administração por via oral
· Concentrações plasmáticas máximas costumam ser alcançadas entre 1h-4h após sua administração
· Os efeitos centrais começam imediatamente, mas diminuem rapidamente à medida que os fármacos se deslocam para outros tecidos
· Existem benzodiazepínicos de ação ultrarrápida, outros de ação curta (meias-vidas de menos de 6 h), alguns de ação intermediária (meias-vidas de 6-24 h) e os de ação longa (meias-vidas de mais de 24 h)
· Os benzodiazepínicos e seus metabólitos ativos ligam-se às proteínas plasmáticas, fato que pode ser fortemente relacionado com a alta lipossolubilidade, variando em torno de 85% entre diferentes benzodiazepínicos
· São metabolizados pelas CYPs hepáticas e alguns medicamentos como eritromicina e cetoconazol, que inibem algumas dessas CYPs, podem afetar o metabolismo dos mesmos
· São eliminados pela urina 
Mecanismo de ação
Os benzodiazepínicos exercem a maior parte dos seus efeitos ao interagir com receptores de neurotransmissores inibitórios ativados diretamente por GABA (receptores ionotrópicos GABAα). Eles atuam ligando-se diretamente nos diferentes subtipos de receptores GABAα, entretanto, num ponto distinto do ponto de ligação do GABA, essa classe não atua ativando tais receptores e sim modulando os efeitos do GABA (aumentam a afinidade do GABA pelos receptores). Por conta da ativação de receptores GABAα pelos benzodiazepínicos, a quantidade de corrente de Cl- aumenta fazendo com que haja um aumento da neurotransmissão inibitória no SNC.
Ações farmacológicas
Quase todos os efeitos resultam de suas ações sobre o SNC (redução da ansiedade, sedação, relaxamento muscular, atividade anticonvulsivante) com exceção de 2 efeitos que resultam de ações periféricas: a vasodilatação coronária (quando alguns benzodiazepínicos são administrados em doses terapêuticas de forma intravenosa) e o bloqueio neuromuscular (administração de doses muito altas).
Uso terapêutico
São indicados para transtornos de ansiedade, distúrbios convulsivos, estados epiléticos, medicação pré-anestésica, insônia e usados como adjuvantes em tratamentos contra determinados distúrbios do movimento.
Particularidades
O uso prolongado de benzodiazepínicos interfere de forma significativa na capacidade cognitiva dos indivíduos, alterando a capacidade de concentração e memorização além de dificultar a correlação de informações e ideias. 
EFEITOS INDESEJADOS: QUADRO
 
	FÁRMACO
	EFEITOS INDESEJADOS
	Fenitoína
	Ataxia, arritmias cardíacas, hiperplasia gengival, osteomalácia, anemia megaloblástica, hirsutismo, reações de hipersensibilidade, efeitos endócrinos (inibição da secreção de ADH e insulina, aceleração do metabolismo das vitaminasK e D), hepatotoxicidade, etc
	Fenobarbital
	Sedação (mais frequente), ocorre em todos os pacientes no início do tratamento, mas há tolerância durante o uso crônico. Nistagmo
e ataxia ocorrem com doses excessivas. Irritabilidade e hiperatividade nas
crianças e agitação e confusão no idoso.
	Carbamazepina/Oxicarbazepina
	sonolência, vertigem, ataxia, diplopia e barramento visual , náuseas, vômitos, toxicidade hematológica grave (anemia aplásica, agranulocitose) e reações de hipersensibilidade (reações cutâneas perigosas, eosinofilia, linfadenopatia, esplenomegalia).
	Etossuximida
	No trato gastrointestinal (náuseas, vômitos e dor abdominal) ou no sistema nervoso central (letargia, tonturas e ataxia). Como também há relatos de discrasias sangüíneas associadas ao uso de etossuximida, bem como casos de lupus eritematoso sistêmico
	Ácido Valproico
	Náuseas, vômitos, sedação, ataxia, tremor, elevação das transaminases hepáticas, erupção cutânea, alopecia, e aumento do apetite podendo gerar ganho ponderal durante o tratamento crônico
	Benzodiazepinas
	Delírio, sonolência, letargia, falta de coordenação motora, confusão mental, fraqueza, amnésia anterógrada, inquietação, dor de cabeça, distúrbios da fala, náuseas, vertigem, visão borrada, vômitos, desconforto epigástrico e diarreia
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