RESUMO FARMACO - FARMACOS OPIOIDES (1)

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Fármacos opióides
-OPIÓIDES: substância endógena ou sintética que
produz efeitos semelhantes à morfina.
● Poder analgesico superior ao dos AINES->
modula a dor
● Origem-> ópio (planta)- papaver somniferum
● Substância alcaloide que cria repostas no
SNC: prazer e bem estar + modulação da dor
+ depressora do SNC (sedação)
● Modula o sistema límbico através da liberação
de dopamina (sistema de recompensa) ->
sensação de bem estar -> + -> anseio para
repetir a ação
2 tipos
-OPIACEOS: analgesicos relacionados a estrutura
da morfina
-OPIÓIDES: compostos sintéticos, semi sintéticos,
endógenos e até naturais que interagem com os
receptores no SNC-> conceito mais abrangente
● Sintéticos-> fármacos
● Endógenos-> beta endorfina, dinorfinas,
endorfinas.
Identificação de tripeptídeos que tinham ações
endógenos-> encefalinas = substâncias produzidas na
cabeça que interagem com os receptores= opióides
endógenos.
Ex: leuencefálica, metencefalina
→ INDICAÇOESES DOS ANALGESICOS
OPIOIDES
● Dores agudas de origem traumática ->
principalmente morfina e fentanil
● Dores severas e crônicas: morfina e
oxicodona (ex: em paciente oncológico)
● Dores leves/moderadas de origem
inflamatória: codeína e propoxifeno
● Dores neuropáticas- sem boa resposta com
opióides
→ ESCALA ANALGESICA DA OMS
4 GRAUS DE CLASSIFICAÇÃO DA DOR: leve,
moderada, intensa e refratária
----> DOR : resposta direta a evento desfavorável.
→ ESTÍMULO A DOR
● Estímulo periférico: mecânico, químico,
térmico-> transdução de sinais-> potencial
de ação -> corno posterior da medula->
sinapse-> via ascendente -> córtex ->
percepção da dor
● Modulação descendente-> reações de
proteção perante ao estímulo de dor.
-ESTÍMULOS NOCICEPTIVOS
Receptores diferentes para cada estímulo
Estímulo-> influxo de cálcio na membrana do
neurônio-> despolarização da membrana -> limiar
para canais de sódio (influxo de sódio)-> potencial de
AÇÃO -> informação ascendente de dor.
*lembrete: canais para sódio sao os regulados por
voltagem.
-FIBRAS DE TRANSMISSÃO DA DOR
A BETA, A DELTA E FIBRAS C
-A beta
● Condução rápida ; mielinizadas
● Limiar baixo
● Função: motora e propriocepção (Posição,
toque, pressão)
-A delta
● Mielinizadas
● Limiar alto
● Dor característica aguda e bem localizada-
lesão tecidual direta
● Estímulo pro cérebro e músculo esquelético -
mecanismo reflexo
● Estímulo mediado por glutamato e aspartato
também.
-Fibras C
● Amielínicas- terminações nervosas livres
● No músculo, mesentérios , vísceras
abdominais
= dor mal localizada, lenta e difusa (em
queimação)
● Estímulos mecânicos intensos ou irritantes
químicos
● Processo inflamatório -> > sensibilização de
fibras C
● Neurotransmissores: somatostatina,
substância P, fatores neurotróficos do
cerebelo…
- VIAS DE TRANSMISSÃO -> ESTÍMULO
NOCICEPTIVO ASCENDENTE
● Sinapse do neurônio sensorial primário +
corno posterior da medula
● Membrana pré sináptica (NSP) ->
excitação-> canais para cálcio -> influxo) =
ação sobre vesiculas de glutamato, substância
p, CGRP-> liberados na fenda sináptica->
ligam a receptores específicos->geram
influxo de cálcio e sódio =-> despolarização
da membrana pós sináptica-> potencial
ascendente -> SNC = VIA ASCENDENTE
= EXCITATÓRIA
-ESTÍMULO MODULADOR -> DESCENDENTE
INIBITÓRIO
● Via modulatória descendente = inibitória
● OPIÓIDES-> estimulam a via inibitória
descendente.
● Via inibitória periférica-> mecanorreceptores
(fibras A beta)
Mecanorreceptores-> Ativação de neurônios
da SUBSTÂNCIA GELATINOSA ->
neurotransmissores inibitórios para a
sinapse-> diminuição da via ascendente.
● Núcleos da substância cinzenta ->
neurotransmissores (endorfina, noradrenalina,
encefalinas)-> SG-> inibe a via da dor
● Opióides- potencializam a via inibitória
descendente -> estimulam de forma periférica
(mecanorreceptores) e central (SG)
→ RECEPTORES OPIÓIDES E MODULAÇÃO
DA DOR
● Opióides-> ligação a receptores opióides
*opióides exógenos-> mais potentes que
endógenos = maior dependência química
● Modulação ocorre por receptores
adrenérgico, Mi (μ), e gabaérgicos.
● μ → mais abundantes no corpo- na
membrana dos neurônios.
● Receptores associados à proteína G
● Endorfinas e encefalinas-> ligam aos
receptores mi e inibem os canais para cálcio
ESTES diminuem o influxo de cálcio-> diminui a
liberação de glutamato-> diminui excitação =
modulação
● OBS: nora, gaba e endorfinas e encefalina
também podem se ligar a receptores pós
sinápticos -> ativam canais para potássio ->
saída do potássio = hiperpolarização pós
sináptica -> afasta do limiar de excitabilidade
para sódio voltagem dependente -> inibe
potenciais ascendentes.
-AÇÃO DOS OPIÓIDES.
→ MECANISMOS., RECEPTORES E
TOLERÂNCIA PARA OPIÓIDES
● RECEPTORES: Mi, delta, capa.
● Todos-> acoplados a proteína Gi e G0(como
mecanismo de transdução de sinal)
● Resultado da via de transdução de sinal:
aumento da corrente de efluxo do potássio e
inibição da corrente de influxo do cálcio ->
hiperpolarização e inibição da liberação de
neurotransmissores na sinapse->inibição da
AC-> inibição AMPc
● MECANISMO: opióides + receptores ->
Gi-> abre canais para potássio e inibe
adenilato ciclase e amp Cíclico = bloqueio
para canais para cálcio = mecanismo dos
opióides
● Uso crônico dos opioides= inativação do
receptor: ativação do receptor leva ativação
da BARK (quinase do receptor)->
fosforilação do receptor e recrutamento de
arrestina (beta arrestina)-> internalização
dos canais opióides-> dessensibilização.
● Cessação do estímulo crônico-> reciclagem
dos receptores para membrana
-RECEPTORES MI-> mais estudado e mais definido
● Neurônio sensorial primário (via ascendente
mediada por neurotransmissores do tipo
glutamato, substância P e CFRP)
OBS: RECEPTORES OPIÓIDES: amplamente
distribuído no SNC: córtex, amygdala (ação
comportamental- efeito adverso, uso de forma
abusiva), septal, tálamo, hipotálamo (influencia a
secreção neuroendócrina)..
-Ampla distribuição = diferentes efeitos.
-Atua na região espinhal, supra espinhal e
perifericamente, o delta e a nível espinal, e kapa
periférica.
● Depressão respiratória: importante durante a
prescrição, efeito adverso. Ocorre quando
ligam os receptores mi e delta.
*dependência física e euforia principalmente ligada aos
receptores Mi
*quanto mais a droga modula os sistemas -> maior
dependência física.
*Dependência: receptor opioide-> proteína G->
inibe adenilato ciclase-> menos ampC.
● Resposta corpo: ↑ AC -> necessidade de +
opioide -> tolerância farmacodinâmica
*dependência psíquica: pior dependência. Oriunda do
bem estar proporcionada pela droga- sistema de
recompensa,
-----> FÁRMACOS/ SUBSTÂNCIAS
→ CLASSIFICAÇÃO: 2 GRUPOS
-AGONISTAS PUROS: preferência pelo receptor
mi (receptor mais importante oara os efeitos
analgesicos, mas maior numeor de efeitos adversos)
Ex: morfina, a morfina, fentanil (muito usado terapia
intensiva)
-AGONISTAS MISTOS: atuam em mais de um
receptor.
Ex: nalorfina, nalbufina e pentazocina
-Classificação de potência:
Principais agonistas puros: morfina e fentanil
---> PRINCIPAIS AÇÕES FARMACOLÓGICAS
-MORFINA: principal representante dos opióides
● Interação com receptores Mi.
● Dores agudas ou crônicas exceto
neuropáticas
● AÇÃO NO SNC:analgesia, sonolência,
sedação, alteração de humor e confusão
mental.
● Uso crônico dos opióides como morfina->
dessensibilização.
● Gera euforia
● Antagonista: naloxona e nalorfina -> poucos
efeitos sobre os efeitos psicológicos pois suas
ações sao de agonistas parciais kapa e pouco
antagonista, fraco efeitos antinociceptivos
com pouco efeito psicológico.
AÇÕES GERAIS:
-AR.
Respiração-> depressão bulbar- > depressão do
sistema respiratório. Depressão do reflexo de tosse.
● Usado com outros depressores do SNC
(benzodiazepínico, álcool)= mais depressão
-ACV: vasodilatação periférica,↓ RVP, inibe
vasoconstrição reflexa mediada por CO2.
-TGI: abole motilidade. Constipaçao. ↓ peristaltismo.
-TRATO BILIAR:espasmo do esfíncter de oddi ->
mais pressão biliar - possível ruptura.
Reduzido com uso e atropina
*prolonga o trabalho de parto.
-PELE: dilata vasos cutâneos MEDIADOS POR
HISTAMINA -> possível resposta alérgica
(BRONCOCONSTRIÇÃO) - choque anafilático
OBS: alto metabolismo de primeira passagem -> ↓
uso de forma oral
*sofre recirculação enterohepática
-MIOSE
● Morfina por exemplo
● Receptores mi e kappa estimulam o núcleo
oculomotor
● Importante para o diagnóstico do uso abusivo
de opioides
-AÇÃO MOLECULAR: ação supra espinhal,
espinhal e periférica. PRINCIPALMENTE
SUPRAESPINHAL.
● Região PV ativada -> gratificação
● CPF: córtex pré frontal -> neurônios
glutamatérgicos
● ATV: área tegumentar ventral: neurônios
dopaminérgicos
Ambos fazem sinapse com os núcleos accumbens
(Nac)-> neurônios gabaérgicos.
Logo: aumento da atividade do neurónios do CPF->
liberação de Glu-> estímulo de Nac +
neurônios da ATV -> liberam dopamina -> excitam do
NAc
Aumento da atividade dos NAc (gabaérgicos)->
liberação de GABA (principal neurotransmissor
inibitório)-> inibição do PV-> diminuição da euforia=
MODULAÇÃO NORMAL
Ação dos opioides: atingem seus receptores no NaC,
e outros neurônios da ATV -> inibem [= região do
PV hiperativa -> mais gratificação
→TOLERÂNCIA: rápida (12-24h)
→ PRINCIPAIS AGONISTAS OPIÓIDES
1-HEROÍNA
DIACETILMORFINA
● Importante droga de abuso
● Oriundo da morfina-> mas mais lipossolúvel
-> entra mais na barreira hematoencefálica
● Maior efeito de abstinência e dependência
2-CODEÍNA
● Bem absorvido VO
● Antitussigeno central (em doses
subterapeuticas de que doses analgesicas)
● Vendido com paracetamol -> TYLEX
● Baixa potencia anlgesica
● Produz constipação, depressão respiratória,
náuseas e vômitos;
3-FENTANIL
● Altamente potentes
● Derivado da fenilpiperidina
● Ação similar a morfina- CURTA DURAÇÃO
● Uso em anestesia geral -> alto grau de
depressão respiratória (paciente intubado)
● Tempo de duração menor; meia vida curta
4-ETORFINA
● 1000X mais potente que morfina
● Usado m para mobilizar grandes animais
MAIOR EMPREGO CLÍNICO : MORFINA E
FENTANIL
DIFERENÇAS:
-MORFINA: hidrossolúvel, demora mais para iniciar
ação e para ter seu pouco, tem maior tempo de
duração e tem metabólitos ativos que acumulam na IR
(causam convulsões), libera histamina (efeitos
adversos= vasodilatação, hipotensão, prurido,
broncoespasmo), não acumula no tecido adiposo, mais
chance de constipação (devido duração maior),
bradicardia e depressão respiratória.
-FENTANIL: lipossolúvel (> penetração na barreira
hematoencefálica), pico e início de ação bem menor
(´preferido na anestesia), não possui metabólitos
ativos, e não há acúmulo em pacientes com IR, não
libera histamina (mais seguro), acúmulo no Tc adiposo
(prolongando o efeito em paciente efeito até 4 h+),
bradicardia e depressão respiratória.
● Uso em anestesia geral ou suplemento de
anestesia regional e analgesia de curta
duração ou quando necessário no pós
operatório imediato.
5-MEPERIDINA
● Similar a morfina
● Produz agitação e nao sedação
● Ação antimuscarínica -> efeitos
cardiovasculares
● Euforia - dependência
● ÚTIL COMO ANESTESIA NO PARTO
● Associado a MAO-> hipertermia e
convulsões.
6-METADONA
● < efeito sedativo
● Longa duração
● Similar a morfina
● Usada no tratamento de síndrome de
abstinência
7-PENTAZOCINA
● Agonista kapa e antagonista Mi
● Baixas doses-> similar a morfina mas sem
produzir depressão respiratório e disforia
8-PETIDINA:
● Semelhante a morfina porém com excitação ao
invés de sedação.
● Dolantina no brasil
● Menor duração de ação-> uso no trabalho de
parto (devido a conjugação da mesma)
● VO e IM
● Ação antimuscarínica também
● Efeitos alucinógenos e anticonvulsivantes
→ ANTAGONISTA OPIOIDES; antídotos para os
opioides
1-NALORFINA
*substituído pela naloxona
● Antagonista parcial mi. agonista parcial delta
e kappa = disforia
● Antagonista da analgesia
● Causa depressão respiratória
● Altas doses-> mimetiza a morfina
● Baixa dose-> abstinência em paciente com
dependência
2-NALOXONA
● Importante antídoto para infecção com
opióides
● Antagonista puro para receptores MI, delta e
kappa.
● Reverter a depressão respiratória por
opioides-> salva vidas (urgência) - usado em
overdose em pacientes em abstinências
● Uso possível como anestésico local
● Curta duração
● Antagonista da analgesia por acupuntura
3-NALTREXONA
● Similar da naloxona- mas com > meia vida
● Neutraliza os efeitos dos opióides
● Uso experimental
● Uso no tratamento do alcoolismo e na
dependência de opióides- tratamentos
adjuntos
Uso de antagonistas de opióides-> inibe a vontade de
ingestão de álcool.
OBS: O indivíduo dependente de opioide deve ser
desintoxicado antes de iniciar o tratamento.
-FARMACOCINÉTICA DOS OPIOIDES
FORTES
-FARMACOCINÉTICA DOS OPIOIDES
FRACOS
→ SINDROME DE ABSTINENCIA:
Mecanismo opióide: inibe adenilato ciclase e reduz
AMP cíclico.
*Organismo produz mais adenilato ciclase
(substituição dos inibidos) -> necessário aumento de
dose do opioide = mais uso do fármaco -> tolerância
farmacodinâmica
● Inúmeras enzimas inibidas + enzimas novas->
retirada do uso do opioide -> síndrome da
abstinência (maior número de AMPc e
adenilato ciclase)
EFEITOS: irritabilidade, midríase, diarreia, perda de
pesa-> efeitos contrários
*a síndrome respeita uma dinâmica de eventos:
● Até 8h: ansiedade, sente necessidade da
droga
● estágio II: 8-24 h: distúrbio do sono, midríase,
diaforese, insônia, ansiedade, distúrbio do TGI
● estágio iii: até 72h após interrupção do uso:
taquicardia, náusea, vômito, hipotensão,
calafrios, convulsões, espasmos…
*importante para avaliação de a quanto tempo o
paciente está com ausência do uso do fármaco