Sinalização celular Resumo

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Sinalização Celular
A sinalização celular se refere ao fato de que toda a célula recebe sinais vindos de fora da
célula.
A célula faz uma transdução de sinais, converte um tipo de sinal vindo de fora em outro tipo
de sinal dentro da célula. O sinal extracelular se liga ao seu receptor (para um sinal ter uma
ação na célula, o primeiro passo é que a célula tenha um receptor para esse sinal), acionando
uma reação dentro da célula, que permitirá à célula produzir outros tipos de sinais, agora
intracelulares.
Os sinais podem ser:
- proteínas
- peptídeos
- aminoácidos
- esteróides
- derivados de ácidos graxos
- gases
Todo esse conjunto de moléculas podem agir como sinais para a célula. Cada uma dessas
moléculas possuem um receptor específico que permite essa interação com a célula.
Sinais podem funcionar à longas distâncias e curtas distâncias
Sinalização à longa distância:
- Sinalização hormonal: as células endócrinas produzem os hormônios, secretando-os
no sangue. Os hormônios não desencadeiam uma reação em toda a célula, interagem
apenas com a célula alvo, portadora de seu receptor.
- Sinalização neuronal: neurotransmissor também pode percorrer uma longa distância,
ao decorrer de seu axônio. O sinal não é amplamente difundido mas é liberado rápida
e especificamente a uma célula-alvo. A molécula sinal é um neurotransmissor.
Sinalização à curta distância:
- Sinalização parácrina: a molécula-sinal se difunde localmente, permanecendo na
vizinhança da célula que secretou. Sua molécula sinal será um mediador local.Muito
comum em processos de inflamação e cicatrização.
- Há uma variação para este caso: quando a célula lança um sinal sobre ela mesma →
sinalização autócrina (comum em células cancerosas → célula envia um sinal para
ela mesma para estimular a mitose)
- Sinalização dependente de contato: é a mais específica e de curto alcance. As
células fazem contato direto, não há liberação de uma molécula sinal. Comum em
processo de diferenciação celular que ocorre no desenvolvimento embrionário.
Uma mesma molécula sinal pode ter efeitos diferentes dependendo da célula que ela age. Por
exemplo, a acetilcolina age como sinal → no coração, ela causa a redução do ritmo cardíaco;
na glândula salivar, estimula a salivação; no músculo esquelético, estimula a contração. Ou
seja, a mensagem não está toda no sinal → a mensagem está no sinal e na célula que o
recebe, o que a mensagem trazida pela informação significa depende do contexto.
Uma célula pode receber mais de uma sinalização, isso significa que diferentes combinações
de sinais levam a diferentes resultados → um pequeno número de sinais em diferentes
combinações gera um controle complexo. A maioria das células, se não recebem sinal algum,
sofrem apoptose (suicídio celular).
Quando a célula recebe um sinal, ela vai ter uma reação → pode ser uma reação rápida ou
reação lenta. A molécula sinal, ao se ligar ao receptor, leva à uma alteração do receptor, que
enviará uma sinalização para dentro da célula = isso leva a uma alteração na maquinaria
citoplasmática da célula, ou seja, altera o comportamento da célula.
Resposta rápida (de segundos a minutos):
- A resposta será rápida se a chegada do sinal alterar o comportamento de uma proteína
que já estava pronta → altera sua função, que leva à alteração da maquinaria
citoplasmática e por sua vez vai alterar o comportamento celular. É rápido porque a
proteína já estava lá!
- A resposta será lento (minutos a horas) → se a chegada do sinal for para estimular a
transcrição de um gene e então sua tradução em uma proteína, esta proteína que
alterará a maquinaria citoplasmática e então alterar o comportamento celular. Demora
mais porque ainda tem que produzir a proteína.
A posição do receptor na célula vai depender da natureza química do sinal: há receptores que
estão na superfície (membrana plasmática), enquanto outros se encontram dentro da célula
(receptor intracelular). Se a molécula sinal for hidrofílica, polar ou muito grande, ela não vai
conseguir atravessar a bicamada lipídica, seu receptor vai estar na membrana plasmática e ela
vai se ligar ao receptor pelo lado de fora da célula. Agora, se a molécula sinal for hidrofóbica,
vai passar pela bicamada lipídica e seu receptor vai estar localizado na região intracelular da
célula. Portanto, a posição do receptor depende da facilidade da molécula sinal passar
pela bicamada lipídica.
Receptores Intracelulares
- Alguns hormônios são de natureza lipidica, derivados do colesterol. Estes hormônios
esteróides passam pela bicamada lipídica facilmente, logo, seu receptor está
localizado dentro da célula. Quando um hormônio se liga a um receptor, ele provoca
uma alteração na conformação/formato do receptor → o receptor destes hormonios
esteróides agora se dirigem para o núcleo e vão agir no DNA, ativando ou inibindo a
transcrição de genes. → ESTES RECEPTORES QUE ATIVAM OU INIBEM A
TRANSCRIÇÃO DE GENES SÃO CHAMADOS DE RECEPTORES NUCLEARES
Receptores nucleares: Várias moléculas-sinal pequenas e hidrofóbicas (hormonios esteróides,
hormônios tireóides, os retinóis e a vitamina D) se difundem através da membrana plasmática
das células-alvo e se ligam a receptores intracelulares que são proteínas reguladoras gênicas
→estes receptores nucleares são estruturalmente semelhantes, o que permite agrupá-los em
uma superfamília de receptores nucleares. Alguns receptores nucleares de mamíferos são
regulados por metabólitos intracelulares e não por moléculas-sinal secretadas → Os
receptores ativados pela proliferação de peroxissomos (PPARs), por exemplo, ligam-se a
metabólitos lipídicos intracelulares e regulam a transcrição dos genes envolvidos com o
metabolismo dos lipídeos e com a diferenciação de células adiposas. Resumidamente, os
PPARs são um grupo de proteínas receptoras nucleares que funcionam como fatores de
transcrição que regulam a expressão dos genes. PPARs funcionam como heterodímeros em
associação a complexos coativadores que ligam-se em sequencias de DNA chamadas de
''elementos responsivos a proliferadores de peroxissomos'' presentes no promotor de vários
genes alvo, o que leva a transativação ou transrrepressão de vários genes
Estes receptores que ativam ou inibem a transcrição de genes são chamados de receptores
nucleares. Sabemos que os mesmos sinais podem levar à diferentes respostas em diferentes
células, logo, no caso dos receptores nucleares, essa sinalização não necessariamente vai
estimular os mesmos genes sempre.
- Outro exemplo interessante de molécula sinal que atravessa a bicamada lipídica é o do
óxido nítrico (gás é apolar) → óxido nítrico é um vaso dilatador. Nas células
endoteliais, a acetilcolina ao seu receptor, despertando um sinal dentro da célula e
esse sinal ativa uma enzima chamada óxido nítrico sintase (NOS). Essa enzima pega
o aminoácido arginina e, então, a partir da arginina, produz óxido nítrico. O óxido
nítrico é um gás, ele se difunde até atingir a célula muscular lisa. Lá, ele vai agir sobre
uma enzima chamada guanilato ciclase, ativando-a → essa enzima ativada pega uma
molécula chamada GTP e a utiliza como ponto de partida para produzir GMP cíclico.
O GMP cíclico faz a célula muscular lisa relaxar → quando relaxa a célula muscular
lisa, aumenta o calibre do vaso, e por consequência disso, aumenta o fluxo sanguíneo.
É esse processo responsável pela ereção peniana: é a liberação de óxido nítrico que
faz os vasos abrirem e então o sangue entrar no penis → fluxo de sangue intenso para
corpo cavernoso e esponjoso. Viagra inibe a degradação de GMP cíclico = célula
muscular lisa se mantém relaxada e então o fluxo de sangue permanece.
Receptores de superfície
Os receptores de superfície transmitem os sinais extracelulares por meio de vias de
sinalização intracelular. Quando a molécula sinal se liga ao receptor, desencadeia em uma
cascata de reações dentro da célula, produzindo moléculas de sinalização intracelular. Estas
moléculas de sinalização intracelular podem ativar enzimas, modificar citoesqueleto e regular
a transcrição de genes→ estas são as proteínas que vão botar a mão na massa, que de fato
vão fazer o trabalho = chamados de proteínas efetoras. No caso das enzimas, podem alterar
o metabolismo, já a mudança no citoesqueleto pode alterar o movimento ou forma celular e
por fim a regulação de transcrição de genes pode alterar a expressão gênica da célula → todas
essas alterações citadas são exemplos de respostas resultantes da célula alvo.
→ Então, nesse caso, a molécula sinal não entra na célula, ela desencadeia uma cascata
dentro da célula, levando as proteínas efetoras que vão modificar a ação celular.
ATENÇÃO: Para toda a ativação, também deve existir um sistema de inativação. Para isso,
há proteínas que atuam como interruptores: há duas maneiras dessas proteínas funcionarem
no funcionamento de liga e desliga.
Formas de administração de proteínas que atuam como interruptores
1°) Sinalização por fosforilação de proteínas
Fosforilar é ligar um fosfato à alguém. Aqui, estou ligando um fosfato à proteína
(estou fosforilando a proteína).
Nesse mecanismo, quando tenho uma proteína INATIVA, chegará um sinal que
ativará uma proteína-cinase (cinase = enzima que liga fosfato à alguém). A
proteína-cinase ligará um fosfato à proteína inativa, e este fosfato é proveniente do
ATP, que foi quebrado e transformado em ADP. A proteína pega um fosfato do ATP e
associa à proteína inativa, agora induzindo sua ativação. Esta proteína, agora ativada,
retransmite o sinal para dentro da célula.
Para levar à inativação desta proteína ativa, dependeremos da ação da
proteína-fosfatase (proteína-fosfatase tira um fosfato). A proteína fosfatase tira o
fosfato da proteína ativo, levando à sua inativação.
2°) Sinalização por proteínas de ligação ao GTP
Nesse mecanismo, teremos uma proteína inativa que estará ligada a um GDP. Ao
recebermos um sinal específico de ativação, promove a saída do GDP associado à
célula inativa e a entrada de GTP em seu lugar. Ao ligarmos GTP à proteína inativa,
ela é ativada. Ao ser ativada, a proteína provocará as sinalizações intracelulares. Para
que esta proteína ativa, associada a GTP, seja inativada, deve ocorrer a hidrólise de
GTP, o que o transforma de volta em GDP ao retirar um fosfato do GTP.
Existem 3 classes de receptores de superfície:
1. Receptores acoplados a canais iônicos - estes receptores, quando se ligam ao sinal,
abrem um canal iônico. Estes receptores acoplados à canais iônicos são especialmente
importantes no tecido nervoso e muscular.
2. Receptores acoplados à proteína G - a molécula sinal se liga ao receptor, provocando
a ativação da proteína G. Esta proteína G ativada agora, por sua vez, ativará a enzima.
A proteína G pode ativar ou inibir uma enzima, a proteína G também pode agir em
um canal iônico.
3. Receptores acoplados a enzimas - temos uma molécula-sinal (um dímero) e uma
proteína com domínios inativos. Esta molécula-sinal unirá os dois domínios inativos,
provocando a ativação da enzima. Neste caso, o próprio receptor tem uma atividade
enzima, mas na ausência do sinal, esta atividade estava inativa.
OU temos um molécula-sinal que provocará uma mudança no receptor, que ativará a
enzima.
Receptores acoplados à proteína G
- São os receptores mais numerosos. Existem mais de 700 receptores acoplados à
proteína G (GPCR’s) em humanos. Devido a esta grande variedade, um terço de todos
os fármacos atualmente agem por meio de GPCR’s.
- Existem vários tipos de receptores acoplados à proteína G, mas todos possuem uma
estrutura semelhante. Todos os receptores baseiam em uma cadeia polipeptídica que
atravessa a membrana 7 vezes.
1. Proteínas G
A proteína G é formada por 3 subunidades , sendo que duas delas são ligadas à(α, β, γ)
membrana por caudas lipídicas.
A proteína G estará em seu estado inativo quando estiver associada a um GDP.
Ao chegar uma molécula-sinal, está se associará com o receptor acoplado à proteína
G, provocando uma mudança em sua conformação e ativando-o. Ao ativar o receptor
e devido à sua mudança de conformação, a proteína G agora será capaz de se acoplar
ao seu receptor. Essa ligação da proteína G com o seu receptor leva à ativação da
própria proteína G, uma vez que a proteína G perde afinidade pelo GDP ao se associar
ao receptor → o GDP é desassociado da proteína G, permitindo agora a entrada de
uma molécula de GTP em seu lugar, provocando a ativação da proteína G. Com a
ativação da proteína G, em muitos casos, ocorre a separação das subunidades beta e
gama da proteína G. A subunidade beta+gama é ativada e a subunidade alfa também é
ativada. Dada ativação de suas subunidades, elas provocarão à ativação das proteínas
efetoras (levam o sinal à frente) → entrada do GTP ativa as subunidades alfa e
beta+gama da proteína G.
Porém, o sinal não pode ficar permanentemente ativo: o que inativa a proteína G é a
própria subunidade alfa (ela se auto inativa, pq hidrolisa o GTP). A subunidade alfa
hidrolisa o GTP, levando à saída de um fosfato. A saída do fosfato do GTP o
transforma de volta em GDP, levando à inativação da proteína alvo e, também, da
própria proteína G. A própria subunidade alfa, ao hidrolisar o GTP, aciona o
mecanismo de desliga.
Na cólera, a bactéria libera uma toxina que mantém a proteína G-S ativa
(proteína Gs → essa proteína G estimula uma enzima chamada adenilato ciclase, por
isso o nome Gs). Por conta disso, a adenilato ciclase não para de trabalhar → a
consequencia disso nas células do intestino: as células do intestino jogarão muito
cloro e água para fora, provocando uma diarréia terrível. Isso leva à uma grande perda
de água e íons.
No coqueluche, a bactéria libera uma toxina que inativa uma proteína Gi
(proteína Gi → essa proteína G inibe a enzima chamada adenilato ciclase). A Gi,
vítima da toxina que a inativa, não consegue inativar a adenilato ciclase. Portanto,
neste caso, a adenilato ciclase permanecerá ativa e trabalhando constantemente
também, como visto na cólera. No caso da coqueluche, causará MUITA tosse.
2. Alvos da Proteína G
1) Algumas proteínas G regulam diretamente os canais iônicos.
A acetilcolina age em receptores nas células marca-passos cardíacas. O ritmo do
coração é controlado por dois conjuntos de neurônios: há um conjunto que acelera o
batimento cardíaco e há outro conjunto de neurônios que tornam o batimento mais
lento. A acetilcolina age nestes neurônios que farão o coração bater num ritmo mais
lento → acetilcolina reduz o ritmo cardíaco.
A acetilcolina (molécula-sinal) se ligará ao receptor acoplado à proteína G, o que
permitirá a ativação da proteína G. As subunidades beta e gama agirão nos canais de
potássio (K+), provocando sua abertura e então saída de K+. Quando o potássio sai,
reduz o ritmo cardíaco. Isso não é pra sempre, a proteína G fica ativa por poucos
segundos! → A própria subunidade alfa vai hidrolisar o seu GTP, voltando à ser GDP
e por consequência disto, alfa é inativada e beta+gama também não inativadas,
levando à estabilização do sistema novamente.
2) Algumas proteínas G ativam enzimas ligadas à membrana
As enzimas-alvo mais frequente são:
1. Adenilato-ciclase, que produz AMP-Cìclico
A subunidade alfa da proteína G ativa a enzima adenilato-ciclase. A
adenilato-ciclase pega o ATP e tira dois fosfatos. Ao retirarmos dois fosfatos
de uma molécula de ATP, teremos como resultado uma molécula chamada de
AMP cíclico. O AMP atuará como um segundo mensageiro dentro da célula.
Para inativarmos esse processo, contamos com a atuação da enzima
fosfodiesterase do AMP → fosfodiesterase adiciona uma molécula de água na
composição do AMP cíclico, quebrando o seu ciclo e transformando-o em
uma molécula de AMP.
A cafeína estimula o sistema nervoso porque ela inibe a fosfodiesterase do
AMP → é como se o sinal não desligasse, a cafeína não deixa desfazer o
segundo mensageiro, que é o AMP cíclico.
O AMP cíclico exerce vários efeitos. Um destes mais importantes efeitos é a
ativação da proteína-cinase dependente de AMP Cìclico (PKA) - obs:
(sabemos que cinase é uma proteína que liga fosfato a alguém) →
proteína-cinase dependentede AMP Cìclico = liga fosfato a uma proteína, mas
é dependende de AMP Cìclico, só funciona se houver o AMP cíclico.
exemplo de ação do pka:
Um dos efeitos da adrenalina é a quebra do glicogênio (glicogenólise), afim de
produzir uma maior quantidade de energia:
A adrenalina se liga ao receptor acoplado à proteína G, ativando-o. O receptor,
ao ser ativado, permite a consequente ativação da proteína G, que, por sua vez,
a subunidade alfa da proteína G aciona a enzima adenilato ciclase. A
adenilado ciclase pega o ATP e, a partir do ATP, produz o AMP cíclico. AMP
cíclico agirá em uma PKA, provocando sua ativação (só funciona na presença
de AMP cíclico) = PKA agora é capaz de realizar seu trabalho, ligando fosfato
à uma proteína. As PKA’s ligam os fosfatos em aminoácidos serina e treonina
específicos. A PKA ativa vai pegar uma fosforilase cinase inativa e vai
fosforilar essa enzima, provocando sua ativação (ligou um fosfato, proveniente
de um ATP) => Fosforilase cinase vai pegar um fosfato do ATP, o que leva à
sua ativação. A fosforilase cinase vai agir em uma enzima chamada
Glicogênio fosforilase, promovendo a associação de um fosfato à esta enzima
glicogênio fosforilase (fosfato proveniente de um ATP). A ligação do fosfato à
enzima glicogênio fosforilase promove sua ativação → glicogênio fosforilase
participará na degradação do glicogênio, da glicogenólise.
Este exemplo que mostramos é um exemplo de reação rápida à um sinal, pois
envolve ativação de proteínas que já estão prontas. Porém, há a possibilidade
de que o sinal tenha que estimular uma transcrição e tradução → provocará
uma resposta mais devagar:
Exemplo: Neste caso, a adrenalina também agirá como molécula sinal,
associando-se à um GPCR (receptor adrenérgico), que provoca à ativação da
proteína G e, consequentemente, ativação de sua subunidade alfa. A
subunidade alfa se associa à adenilato ciclase, ativando-a. A adenilato ciclase
pegará um ATP e gerará um AMP cíclico. AMP cíclico atuará sobre uma
PKA, ativando-a. NESTE CASO, a PKA ativa passa pelo poro do envoltório
nuclear e entrará no nucleo, lá ela irá fosforilar uma proteína que regula a
transcrição (associa um fosfato, mediante da quebra de um ATP). Ao fosforilar
essa proteína mediante a quebra de um ATP, ela então estmiulará a transcrição
de um gene.
Este mecanismo de alteração de transcrição de gene acontece em neurônios
em alguns tipos de aprendizagem.
Nestes casos, em que há estimulação da transcrição de um gene, será um
processo mais lento do que nos casos em que há apenas a alteração de uma
proteína pré-existente.
2. Fosfolipase C, que gera inositol-trifosfato e diacilglicerol.
Fosfolipase C é fundamental no aumento da concentração de cálcio no citosol.
A proteína G que ativa a fosfolipase C é chamada de proteína Gq. A
fosfolipase C vai degradar o fosfolipídio de inositol (o fosfolipídio de inositol
é um lipídio presente na fase citosólica da membrana plasmática).
A degradação do fosfolipídeo de inositol gera 2 pequenos mensageiros, o
inositol 1,4,5-trifosfato (IP3) e o diacilglicerol (DAG).
Uma molécula sinal se liga ao GPCR, ativando o receptor. Por sua vez, o
receptor ativa a subunidade alfa e a subunidade beta+gama da proteína G. A
subunidade beta e gama vão ativar essa enzima chamada Fosfolipase C. A
fosfolipase C degrada o fosfolipídeo de inositol, separando-o em inositol
1,4,5-trifosfato (IP3) e diacilglicerol (DAG). O Inositol 1,4,5-trifosfato vai
agir nos canais de Ca+ presentes nas membranas do retículo endoplasmático
→ o inositol se liga ao canal cálcio e no que se liga ao canal cálcio, o canal é
aberto, provocando a saída de cálcio acumulado no retículo e aumentando a
concentração de cálcio no citosol. Existe uma proteína presente no citosol,
chamada de PKC → Ca+ agora presente no citosol se associa à PKC,
levando-a a se associar ao diacilglicerol. Assim que a PKC se associa ao
diacilglicerol, ela é ativada, ela é uma enzima que provocará a fosforilação de
todo um conjunto de proteínas.
Ca2+ desencadeia vários processos biológicos
A então comentada liberação de Ca+ no citosol provoca uma série de
processos fisiológicos, mas ele tem um efeito indireto. Cálcio vai acionar
proteínas que por sua vez vão despertar seus efeitos (os efeitos do cálcio são
indiretos mediados por proteínas as quais ele se liga). Uma das proteínas mais
comuns que o cálcio se liga é chamada de calmodulina → um alvo importante
da calmodulina são as proteínas-cinase dependentes de Ca+2 (calmodulina
CaM-cinases) → são especialmente importantes no cerébro nos processos de
aprendizagem e formação de memória.
O AMP-Cíclico, inositol-trifosfato e diacilglierol são o que nós chamamos de pequenos
mensageiros/segundos mensageiros. As proteínas G, ao serem ativadas, podem se associar a
uma enzima, ativando-a. As enzimas ativadas pegam moléculas e as transformam em um
segundo mensageiro (amp-ciclico, inositol-trifosfato e diacilglierol). Este segundo
mensageiro vai agir, por sua vez, sobre proteínas de sinalização intracelular.
Receptores acoplados a enzimas
Há receptores que agem propriamente como enzimas ou a ligação de um sinal ao receptor vai
fazer o receptor acionar uma enzima (uma enzima vai se ligar à ele e vai ser acionada).
A maior parte desses receptores funciona como uma tirosina-cinase (RTKs) (cinase = enzima
que liga fosfato a álguem). Neste caso, RTKs ligam fosfato à aminoácidos tirosina específicos
da proteína. Elas atuam no crescimento celular, proliferação, diferenciação, sobrevivência e
migração. OU SEJA, RTKs são receptores extremamente importantes em processos de
CÂNCER.
RTKs inativos (estão separados), apresentam domínio tirosina-cinase inativos. A molécula
sinal se apresentará na forma de dímero nestas ocasiões → a molécula sinal, o dímero, atuará
nos RTKs e provocará a união das duas partes da RTKs que estavam separadas (associa o
dimero com as duas ao mesmo tempo). Quando as duas partes que estavam separadas se
aproximam devido a molécula sinal, o domínio tirosina-cinase é ATIVADO. Assim que o
domínio tirosina-cinase é ativado, uma cauda começa a fosforilar a outra (RTKs estão ativos)
→ dada a fosforilação de uma cauda sobre a outra, proteínas específicas vão se ligar a estes
resíduos de tirosina fosforilados e, assim que se ligarem a estes resíduos, estas proteínas serão
ativadas => todo esse processo leva a ativação de vias de sinalização intracelular.
A maioria das RTK’s vão ativar uma GTPase RAAS:
- Quando tenho já um RTK ativado (suas caudas já se fosforilaram), uma proteína
adaptadora se liga à tirosina fosforilada e aí um fator de troca de nucleotídeo guanina
(Ras-GEF) se acopla à esta proteína adaptadora. Esse fator de troca de nucleotídeo
guanina age sobre uma proteína RAS inativa, promovendo à troca do GDP associado
à ela por um GTP = ao trocar GDP por GTP, proteína RAS é ativada e transmite o
sinal adiante.
A RAS foi identificada em células cancerosas humanas
- Há um tipo de mutação que inativa sua atividade GTPásica e assim ela não
consegue se autoinativar. Cerca de 30% dos cânceres em humanos apresentam
essa mutação e entre os que não possuem essa mutação, há outras mutações
que atuam na mesma via.
Vimos que o mais comum é a RTK ativar as proteínas RAS, mas a RTK também podem
ativar a chamada PI3-cinase.
Os RTKs ativam a PI3-cinase
Trata-se de uma via de sinalização importante para a sobrevivência e crescimento das células.
Nesse caso, vamos olhar para uma RTK ativada, já fosforilada e associada a um sinal de
sobrevivência (evita que entre em estado de apoptose) → uma PI3-cinase se liga a um fosfato
do RTK ativado e se torna ativo. A PI3-cinase ativada liga um fosfato a um fosfolipídeo de
inositol → fosfolipídeo de inositol passa a ter 3 fosfatos, fato este que permite sua ativação
(foi ativado ao ser fosforilado pelo PI3-cinase) = esse fosfolipídio de inositol fosforilado
servirá de ponto de ancoragem na membrana para algumas proteínas. Das algumas proteínas
que podem se ancorar ao fosfolipídio de inositol fosforilado, é importante mencionar aqui: a
proteínaAkt a proteína cinase 1. Assim que a proteína cinase 1 é ancorada, sofre ativação e
então provoca a
fosforilação da proteína Akt (que está ancorada em outro fosfolipideo de inositol fosforilado).
Neste mesmo momento, uma outra proteína presente no citosol, chamada de proteína cinase
2, chega e fosforila a Akt que está ancorada = Nisto, a proteína Akt ganhou DOIS fosfatos
(foi fosforilada 2x) → ao ganhar os dois fosfatos, a proteína Akt é ativada, ela se solta da
ancoragem e vai para o citosol, passando a sinalização adiante. A proteína Akt ativada
fosforila serinas e treoninas em várias proteínas. A Akt pode estimular a sobrevivência e
crescimento de diversos tipos celulares → ela faz isso fosforilando resíduos de serinas e
treoninas em várias proteínas!! → ao fosforilar algumas destas proteínas, algumas destas
proteínas tornam-se inativas = isso contribui com a sobrevivencia e crescimento da célula.
→ A AKT inativa uma proteína chamada BAD. A proteína Bad está ligada a uma proteína
BcL2 que é inativa quando ligada a Bad. Quando a Akt é ativada, ela fosforila a Bad = ao
fosforilar a Bad, ela se separa da BcL2. A BcL2, ao se separar da Bad, é ativada. A ativação
da BcL2 é que será a responsável pela promoção da sobrevivência celular pela inibição da
apoptose. (bcl2 ativa = evita a apoptose)
A via de sinalização PI 3-cinase-Akt estimula as células a crescerem em tamanho
Como ela estimula o crescimento celular?
Quando temos um RTK ativo, pois receeu um sinal de sobrevivência, ele pode agir em uma
Pi 3 -cinase, que será ativada. Após vários processos cascata que já discutimos anteriormente,
sabemos que chegaremos na ativação de uma proteína Akt. Após a ativação de AKT,
passamos por uma outra cascata de sinalização até chegarmos na ativação de uma proteína
chamada TOR. Essa proteína TOR vai inibir a degradação de proteínas e vai estimular a
síntese proteica. Se ela inibe a degradação proteíca e estimula a síntese proteica, então
estimula o crescimento celular.
Então, como Akt estimula o crescimento celular? A cascata de sinalizações que partem da
ativação da Akt chegam à ativação da proteína TOR, responsável pela inibição da degradação
proteíca e estimulação da síntese proteica, o que estimula o crescimento celular. O fármaco
anticâncer rapamicina inativa a Tor