PROBLEMA 3 - Anticoagulantes; Coagulopatias adquiridas

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PROBLEMA 3 - “DOUTOR, EU TOMO MAREVAN” 
José Maurício, estudante de Medicina, estava de plantão no HUAPA. Estava intrigado com dois casos muito 
semelhantes que haviam chegado, mas estavam sendo manejados de forma bem diferente. Ambos os pacientes 
faziam uso de Marevan®, de forma regular, para prevenção de eventos isquêmicos devido à fibrilação atrial. Maria 
Alice, 35 anos, havia procurado o P.S. por mancha arroxeada na pernaesquerda associadas a trauma. O hematoma 
tinha cerca de 4cm de diâmetro. O exame de TAP da paciente mostrava um RNI = 3,00 e o médico assistente 
apenas a orientou a aplicar compressas geladas no local, mantendo a dose da varfarina inalterada e recomendando 
que retornasse em suas consultas de rotina para checagem do RNI. João de Deus, 47 anos, estava se queixando 
de melena há 2 dias, também se queixava de dispneia após tomar banho e se alimentar. Tinha antecedente de 
úlcera gástrica há 3 anos, quando foi tratado com omeprazol. Os exames mostravam RNI: 3,10 e Hb: 6,5 g/dL 
(VCM: 75). O médico assistente indicou internação de emergência, administrou vitamina K por via endovenosa e 
solicitou complexo protrombínico e transfusão de concentrado de hemácias ao banco de sangue com urgência. 
Instrução: Quais são os mecanismos que controlam a formação do trombo? Quais são as causas de coagulopatias 
adquiridas? Como agem os anticoagulantes? 
OBJETIVOS DE APRENDIZAGEM: 
1. DISCUTIR HEMOSTASIA SECUNDÁRIA (MECANISMOS REGULADORES) E TERCIÁRIA 
(SISTEMA FIBRINOLÍTICO). 
MECANISMOS REGULADORES DA COAGULAÇÃO SANGUÍNEA: 
- As reações bioquímicas da coagulação do sangue devem ser estritamente reguladas de modo a evitar ativação 
excessiva do sistema, formação inadequada de fibrina e oclusão vascular 
- A atividade das proteases operantes na ativação da coagulação é regulada por numerosas proteínas inibitórias, 
que atuam como anticoagulantes naturais 
- O complexo fator VIIa/FT atua sobre 2 substratos principais: os fatores IX e X da coagulação, ativando-os. Essas 
reações são reguladas pelo inibidor da via do fator tecidual (TFPI), uma proteína produzida pelas células 
endoteliais, que apresenta 3 domínios do tipo “Kunitz”. O 1º domínio se liga ao complexo fator VIIa/FT, inibindo-o, e 
o 2º domínio se liga e inibe o fator Xa. Assim, a ativação direta do fator X é regulada negativamente de modo rápido 
na presença do TFPI, que limita, desta forma, a produção de fator Xa e fator IXa. A ligação do fator Xa é necessária 
para que o TFPI exerça seu papel inibitório sobre o complexo fator VIIa/FT 
 
- Outra importante via de anticoagulação do sangue é o sistema da PC ativada (PCa). A PC, quando ligada ao seu 
receptor no endotélio (EPCR, “endothelial PC receptor”), é ativada após a ligação da trombina ao receptor endotelial 
trombomodulina (TM). A PCa inibe a coagulação, clivando e inativando os fatores Va e VIIIa, processo que é 
potencializado pela PS, que atua como um cofator não enzimático nas reações de inativação. A identificação do 
sistema da PCa implicou importante mudança conceitual no que se refere ao papel da trombina no sistema 
1- c
2- d
3- c
4- F F F V 5- B
 
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hemostático: não obstante ela tenha função procoagulante, quando gerada em excesso, sua função, na fisiologia do 
sistema, em que é produzida apenas em pequenas quantidades, é a de um potente anticoagulante, tendo em vista 
que sua ligação à TM endotelial representa o evento-chave para ativação da via inibitória da PC. 
 
- A AT (antes chamada de AT III) é o inibidor primário da trombina e também exerce efeito inibitório sobre diversas 
outras enzimas da coagulação, incluindo os fatores IXa, Xa, e XIa. Adicionalmente, a AT acelera a dissociação do 
complexo fator VIIa/fator tecidual e impede sua reassociação. Assim, a AT elimina qualquer atividade enzimática 
procoagulante excessiva ou indesejável. A molécula de heparan sulfato, uma proteoglicana presente na membrana 
das células endoteliais, acelera as reações catalisadas pela AT. A atividade inibitória da AT sobre a coagulação é 
também potentemente acelerada pela heparina, um polissacarídio linear, estruturalmente similar ao heparan sulfato 
 
- As diferentes vias regulatórias, citadas anteriormente não operam isoladamente, pois há sinergismo entre o TFPI e 
a AT e entre o TFPI e o sistema da PC, suprimindo a gênese de trombina. Por exemplo, a AT (mas não o TFPI) 
inibe a ativação do fator VII, mediada pelo fator Xa, no complexo fator VII/FT. Por outro lado, o TFPI (mas não a AT) 
inibe o excesso de ativação do fator X pelo complexo fator VII/FT. Adicionalmente, o TFPI, em conjunção com o 
sistema da Pca, inibe potentemente a gênese de trombina pelo complexo fator VII/FT 
- Em condições fisiológicas (ausência de lesão vascular) há predomínio dos mecanismos anticoagulantes sobre os 
procoagulantes, mantendo-se, desta forma, a fluidez do sangue e preservando-se a patência vascular 
SISTEMA FIBRINOLÍTICO: 
- FIbrinólise  degradação da fibrina, mediada pela plasmina 
- O sistema fibrinolítico ou sistema plasminogênio/plasmina é composto por diversas proteínas (proteases séricas e 
inibidores), que regulam a geração de plasmina, uma enzima ativa, produzida a partir de uma proenzima inativa 
(plasminogênio), que tem por função degradar a fibrina e ativar metaloproteinases de matriz extracelular. 
 
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- As enzimas do sistema fibrinolítico são todas serinoproteases, ao passo que os inibidores da fibrinólise são 
membros da superfamília de proteínas designadas serpinas (inibidores de proteases séricas) 
- São conhecidos 2 ativadores fisiológicos do plasminogênio: o ativador do plasminogênio do tipo tecidual (t-PA) e o 
ativador do plasminogênio do tipo uroquinase (u-PA). Os 2 ativadores tem alta especificidade de ligação com seu 
substrato (plasminogênio) e promovem hidrólise de uma única ponte peptídica que resulta na formação de uma 
serinoprotease ativa, a plasmina. 
- Embora a plasmina degrade não somente a fibrina, mas, também, o fibrinogênio, fator V e fator VIII, em condições 
fisiológicas, a fibrinólise ocorre como processo que é altamente específico para a fibrina, portanto de ativação 
localizada e restrita, e não sistêmica, cumprindo, assim, sua função de remover o excesso de fibrina do 
intravascular de modo equilibrado. Esta especificidade dependente de fibrina é resultado de interações moleculares 
específicas entre os ativadores do plasminogênio, o plasminogênio, a fibrina, e os inibidores da fibrinólise. 
- Recentemente, um novo componente do sistema fibrinolítico foi identificado e designado TAFI (“thrombin-
activatable fibrinolysis inhibitor”, inibidor da fibrinólise, ativado pela trombina, também denominado carboxipeptidase 
B plasmática, procarboxipeptidase U ou procarboxipeptidase R). O TAFI é um zimogênio plasmático que ocupa 
importante papel na hemostasia, funcionando como um potente inibidor da fibrinólise. O TAFI é ativado pela 
trombina, tripsina e plasmina, e, na sua forma ativada, é capaz de inibir a fibrinólise por remover resíduos de lisina 
da molécula de fibrina durante o processo de lise do coágulo, suprimindo,assim, as propriedades de cofator da 
fibrina parcialmete degradada na ativação do plasminogênio. Curiosamente, a principal via de ativação do TAFI é 
dependente da ligação do fator IIa (trombina) à trombomodulina (complexo que tem também a função de ativar o 
sistema da proteína C). Dessa forma, a molécula do TAFI representa um ponto de conexão entre os sistema de 
coagulação e fibrinolítico 
 
 
 
 
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2. COMPREENDER O MECANISMO DE AÇÃO, A INDICAÇÃO CLÍNICA E OS EFEITOS 
ADVERSOS DE AGENTES ANTICOAGULANTES. 
 
ANTICOAGULANTES PARENTERAIS: HEPARINA, HBPM, FONDAPARINUX 
- Esses agentes se ligam à antitrombina e aceleram a taxa de inibição de várias proteases da coagulação- Ela inibe os fatores ativados da coagulação, principalmente a trombina e o fator Xa, atuando como substrato 
suicida 
- A heparina, a HBPM e o fondaparinux agem como catalizadores. Após se unirem à antitrombina e promover a 
formação de complexos covalentes entre a antitrombina e as proteases-alvo, eles se dissociam do complexo e 
então catalisam outras moléculas antitrombinas 
- A heparina em altas doses pode interferir na agregação plaquetária e, portanto, prolongar o tempo de 
sangramento. Em contrapartida, a HBPM e o fondaparinux tem pouco efeito nas plaquetas 
- A heparina, a HBPM ou o fondaparinux podem ser utilizados para iniciar o tratamento da trombose venosa 
profunda e da embolia pulmonar. Eles também podem ser usados para o tratamento inicial de pacientes com angina 
instável ou infarto agudo do miocárdio 
- A heparina em doses integrais é geralmente administrada por infusão IV contínua. A terapia é monitorada pela 
determinação do TTPa. Um TTPa de 2-3x o valor médio normal do TTPa é considerado terapêutico. O TTPa deve 
ser medido inicialmente, e a velocidade de infusão ajustada a cada 6h 
- Por questões terapêuticas, a heparina também pode ser administrada pela via SC, 2x/dia 
- Sangramento é o principal efeito adverso da heparina, da HBPM e do fondaparinux 
- O efeito anticoagulante da heparina desaparece em poucas horas após a suspensão do fármaco. Em geral, o 
sangramento leve causado pela heparina pode ser controlado sem a administração de um antagonista 
 
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 Se ocorrer uma hemorragia potencialmente fatal, o efeito da heparina pode ser rapidamente revertido pela 
infusão intravenosa de SULFATO DE PROTAMINA, que se liga fortemente à heparina, neutralizando seu 
efeito anticoagulante 
PREPARAÇÕES DE HBPM: 
- A enoxaparina e a dalteparina são as preparações de HBPM comercializadas nos EUA 
- Como as HBPM produzem uma resposta anticoagulante relativamente previsível, o monitoramento não é realizado 
rotineiramente 
FONDAPARINUX: 
- É adm por injeção subcutânea 
- Tem uma tendência muito menor que a da heparina ou da HBPM a desencadear trombocitopenia induzida por 
heparina 
ANTAGONISTA DA VITAMINA K: 
VARFARINA: 
- Os fatores da coagulação II, VII, IX e X e as proteínas C e S são sintetizados no fígado e são biologicamente 
inativos, a não ser que 9 a 13 dos resíduos de Glu aminoterminais sejam carboxilados 
- Essa reação de carboxilação exige a presença de CO2, O2 e vitamina K reduzida e é catalisada pela y-glutamil-
carboxilase 
- Em doses terapêuticas, a varfarina diminui em 30-70% a quantidade total de cada fator de coagulação dependente 
de vitamina K sintetizado pelo fígado 
- Devido a meia vida longa de alguns fatores da coagulação, em particular do fator II, o efeito antitrombótico integral 
da varfarina só é alcançado após 4-5 dias, por isso a varfarina precisa ser sobreposta a um anticoagulante 
parenteral de ação rápida, como a heparina, a HBPM ou o fondaparinux, em pacientes com trombose ou com alto 
risco de trombose 
- Os antagonistas da vitamina K são usados para prevenir a progressão ou a recidiva da trombose venosa profunda 
aguda ou da embolia pulmonar após um ciclo inicial de heparina, HBPM ou fondaparinux. Também são efetivos na 
prevenção de AVE ou embolização sistêmica em pacientes com fibrilização atrial, valvas cardíacas mecânicas ou 
dispositivos de assistência ventricular 
- As interações da varfarina podem ser causadas por substâncias, alimentos ou fatores genéticos que alteram: 
 A captação ou o metabolismo da varfarina ou da vitamina K 
 A síntese, a função ou a depuração dos fatores da coagulação 
 A integridade de qualquer superfície epitelial 
ANTICOAGULANTES ORAIS DIRETOS: 
INIBIDOR DA TROMBINA ORAL: 
DABIGATRANA: 
- Bloqueia de modo competitivo e reversível o local ativo da trombina livre ou ligada ao coágulo. Por sua vez, isso 
bloqueia a conversão mediada pela trombina do fibrinogênio em fibrina, a ativação da coagulação por 
retroalimentação e a ativação plaquetária 
INIBIDORES ORAIS DIRETOS DO FATOR XA: 
RIVAROXABANA, APIXABANA E DEOXABANA: 
 
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- Inibem o fator Xa livre ou associado ao coágulo, resultando em diminuição da geração de trombina. Por sua vez, 
ocorre supressão da agregação plaquetária e da formação de fibrina 
3. ESTUDAR E COMPREENDER A ETIOLOGIA, MANIFESTAÇÃO CLÍNICA E MANEJO DAS 
COAGULOPATIAS ADQUIRIDAS (DROGAS, HEPATOPATIA, UREMIA) 
 
COAGULOPATIA ASSOCIADA À DOENÇA HEPÁTICA: 
- O fígado é órgão vital para a hemostasia, pois tanto sintetiza fatores da coagulação (com exceção do Fator de Von 
Willebrand) quanto substâncias anticoagulantes como as proteínas C e S. Assim, produz tanto elementos que 
promovem a hemostasia como os que impedem as tromboses, além dos que atuam na fibrinólise 
- Além de sua capacidade de produção, o fígado é responsável pela eliminação de produtos que potencialmente 
interferem com a coagulação, como os produtos de degradação da fibrina, os fatores da coagulação ativados e de 
toxinas provenientes do TGI que podem contribuir para a ativação crônica da coagulação 
- É notório que, associada à alteração na produção, a colestase interfere na absorção de vitamina K pelo trato 
gastrointestinal e sua falta causa a produção anormal dos fatores da coagulação, já que ela é um cofator para 
carboxilação dos resíduos de ácido glutâmico dos fatores II, VII, IX e X, bem como das proteínas C e S. Essa 
carboxilação resulta no chamado domínio Gla, responsável por mediar a ligação dos fatores coagulantes aos 
fosfolípides, reação que é dependente de cálcio e indispensável na formação do coágulo 
- Outros mecanismos que podem estar envolvidos na alteração da coagulação de indivíduos portadores de doença 
hepática são a hipertensão portal, que pode levar à ativação da coagulação e consumo crônico de fatores da 
coagulação e à plaquetopenia 
- Os sangramentos surgem quando ocorre o desequilíbrio entre a produção desses elementos ou por rotura das 
varizes do esôfago nos indivíduos cirróticos e diferem nos processos agudos e crônicos 
- A reposição de vitamina K pode corrigir a deficiência decorrente da coelstase e a administração de 10mg por via 
parenteral a cada 5-7 dias pode promover a correção 
- Quando há sangramentos, não há consenso sobre o tratamento, no entanto deve ser baseado na administração 
de hemocomponentes como plasma fresco, crioprecipitado e concentrado de plaquetas 
COAGULOPATIA DECORRENTE DA DEFICIÊNCIA DE VITAMINA K: 
- A vitamina K é obtida pelo organismo a partir da deita e da flora intestinal e atua na carboxilação dos fatores da 
coagulação, sua deficiência causa a formação de moléculas não funcionantes 
- Pode estar deficiente em dietas pobres em verduras com folhas verdes, nas situações clínicas em que haja a 
alteração da flora intestinal, colestase ou na imaturidade hepática 
- Sua deficiência causa a formação de fatores II, VII, IX e X não funcionantes 
 
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- O tratamento consiste na reposição de vitamina K e a administração de 1-3mg por VO pode promover a correção 
da deficiência em 12-24h 
HEMOFILIA A ADQUIRIDA (HAA): 
- Ocorre quando há produção de anticorpos contra o fator VIII da coagulação 
- É mais comum em idosos e é rara em crianças 
- Em geral é condição secundária a outras doenças, tais como colagenoses, doenças malignas e gestação 
- O quadro clínico é variado, com sangramentos imprevisíveis, mais frequentemente equimoses, hematomas 
musculares e de tecidos moles, que podem ser extensos, dos quais 25% são leves e não requerem terapia 
DOENÇA DE VON WILLEBRAND ADQUIRIDA (DVWA): 
- É rara, em geral estando associada a doenças linfo ou mieloproliferativas (48-63%), tumores sólidos, doenças 
imunológicas e cardiovasculares (46%), além de outras condições, como as gamopatias monoclonais (31%) 
- Causada devido à remoção acelerada do FVW da circulaçãopor mecanismos diversos: 
1) Presença de autoanticorpos específicos e não específicos com formação de imunocomplexos circulantes 
2) Absorção do FVW pelos clones de células malignas 
3) Perda dos multímeros de alto peso molecular do FVW sob rápida circulação 
- O diagnóstico é feito com base nos parâmetros laboratoriais característicos da DVW, ou seja, determinação do 
Fator de Von Willebrand antígeno ou capacidade de ligação ao colágeno, determinação do cofator de ristocetina, 
análise multimérica no plasma e plaquetas, teste para anticorpos anti-FVW (dosagem do FVW em mistura). Mais 
recentemente foi descrita técnica de ELISA para detectar anticorpos anti-FVW 
 
- O tratamento dos inibidores dos fatores de coagulação tem como objetivos o controle dos episódios de 
sangramento, bem como a prevenção de sangramentos em procedimentos invasivos; porém sempre que possível o 
 
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controle da doença de base, seja com cirurgia, quimioterapia, radioterapia, imunossupressores, bem como a 
suspensão de droga é o que pode levar à erradicação dos anticorpos 
- O controle de sangramentos depende da quantidade dos anticorpos circulantes, da gravidade do episódio 
hemorrágico e pode ser obtido com a administração de DDAVP, CCP, concentrado de Complexo Protrombínico 
Parcialmente Ativado (CPPA), imunoglobulina endovenosa e rFVIIa 
- Quanto ao tratamento, este deve ser individualizado, se possível tratando a doença de base e a longo prazo 
promovendo a erradicação com drogas imunossupressoras, sendo a mais usada a prednisona, que pode ser 
associada a ciclofosfamida nos casos refratários 
- O ideal é a educação do paciente na prevenção de traumas e quando há sangramentos, os chamados agentes de 
by-pass, o CPPA e o rFVIIa são os mais utilizados 
COAGULOPATIA ASSOCIADA À TRANSFUSÃO MACIÇA: 
- Considera-se como transfusão maciça a troca de volume maior que o da volemia do paciente em 24h ou a infusão 
de sangue com taxa superior a 100ml/min, consequentemente, causando uma coagulopatia dilucional com depleção 
dos fatores da coagulação 
- Ocorre quando há hemorragias graves como em politraumas, cirurgias, condições obstétricas, hemorragias 
gastrintestinais, coagulação intravascular disseminada 
- Os testes laboratoriais considerados básicos são hematócrito, contagem de plaquetas e os que avaliam a 
hemostasia (TP, TTPA e fibrinogênio) 
- Uma unidade de concentrado de glóbulos vermelhos pode reduzir a temperatura em 0,25°C. Assim, a transfusão 
maciça pode trazer como complicações a hipotermia que altera a função plaquetária, além de reduzir a eficiência 
das reações da coagulação e aumentar a fibrinólise 
- O tratamento é dependente dos parâmetros laboratoriais, mas sobretudo do quadro clínico. Podem ser utilizados 
plasma fresco congelado e os concentrados de plaquetas 
- A alteração dos níveis de cálcio, hipocalcemia, também pode ocorrer devido ao anticoagulante usado nas bolsas 
de sangue, o citrato de sódio, que não causa alteração da coagulação, mas é responsável por arritmias cardíacas 
- A prevenção com o aquecimento das unidades o cuidado com a reposição de cálcio e de bicarbonato são 
importantes para que o risco de ocorrência dessa coagulopatia seja minimizado