Resumo Farmacologia dos Anticoagulantes, Antiplaquetários e Fibrinolíticos

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Resumo: Farmacologia dos Anticoagulantes, Antiplaquetários e Fibrinolíticos
Hemostasia
É um processo composto por mecanismos complexos que ajustam a fluidez do sangue. O sangue deve ser fluido o suficiente para irrigar todos os órgãos, mas não tão fluido para que em casos de lesões ele seja contido, evitando assim hemorragia. No processo da hemostasia deve haver um balanço entre fatores que evitam a hemorragia (agregação plaquetária) e fatores que tentam evitar a formação de trombo (fibrólise e excesso de fibrinogenólise). Para manter esse balanço, existem as células endoteliais, que guardam moléculas que auxiliam na agregação plaquetária. As plaquetas formam redes que auxiliam na redução das hemorragias e também, fatores e cofatores circulantes que circulam inativos, mas quando são necessários, se ativam.
Ativação Plaquetária
A plaqueta em sua forma inativa, tem conformação arredondada e no momento que é ativada passa a possuir uma forma dendrítica. Em sua superfície possui diversos receptores, que com a ligação de algumas substâncias (ADP, colágeno, serotonina, trombina), fazem com que a plaqueta se ative.
· Colágeno: fica exposto durante alguma lesão 
· Tromboxano A2: via das prostaglandinas em inflamações 
· Trombina: junto da cascata da coagulação 
· P-selectina: molécula na parede dos vasos que faz com que células realizam diapedese 
· Glicoproteína IIb IIIa: a princípio fica "escondida" e só será exposta se a plaqueta for ativada por um dos outros fatores, se ligando ao fibrinogênio e outras plaquetas favorecendo a agregação plaquetária em si 
Endotélio rompido → colágeno exposto → plaqueta foi ativada → liberação de tromboxano A2 e ADP → ativação das plaquetas locais e recrutamento para o local da lesão vascular → exposição de glicoproteína IIb/IIIa → ligação ao fibrinogênio → agregados de plaqueta/fibrina.
Cascata da Coagulação
O fator X é ativado e passa a ser fator Xa (ativado), dessa forma ele se a protrombina em trombina (fator IIa) e o fibrinogênio em fibrina. O anticoagulante que age nessa cascata é a heparina, agindo no fator X e II.
A formação do tampão hemostático primário é realizada a partir da ativação de uma plaqueta, que ativa as demais e, simultaneamente, com os fatores da coagulação, formam o tampão a partir da agregação plaquetária.
A antitrombina, que é uma enzima que consegue se ligar na trombina (fator IIa) e no fator X, e inativá-los. Alguns anticoagulantes aumentam a atividade da antitrombina.
Sistema Fibrinolítico
O organismo precisa ser capaz de se livrar do trombo. O sistema fibrinolítico vai ter como chave o TPA (produzido pelas células endoteliais), que ativa o plasminogênio em plasmina, para assim fazer a degradação da fibrina (trombo). Uma das formas de ativar a plasmina é produzir em laboratório o TPA artificial, o alteplase. Lembrando que a plasmina além de clivar fibrina ela também cliva fatores da coagulação (fibrinogenólise), portanto se esse sistema for ativado de forma exagerada, posso ter uma hemorragia. 
A trombose é uma formação patológica de um tampão hemostático dentro dos vasos, na ausência de sangramentos. Isso ocorre principalmente em situações patológicas onde há excesso de agregação plaquetária e menos fibrólise, por motivos hormonais, hábitos de vida, etc.
Fármacos Anticoagulantes
	Heparina
A heparina é produzida principalmente por mastócitos (produção endógena) e por ser uma substância muito ácida, como antídoto, usamos substâncias bastante básicas, o sulfato de protamina. Não pode ser usada por via oral (por ser muito ácida e orgânica, você digere e não absorve), dessa forma, o uso é intramuscular ou endovenoso. Na farmacologia, o tamanho da molécula influencia na sua capacidade de atravessar barreiras, como a heparina possui tamanhos diferentes, consequentemente, terá características diferentes e por possuir grupamentos negativos, possui efeito anticoagulante.
Toda heparina age aumentando a atividade da antitrombina (age no fator Xa e 2 - trombina). Quando a heparina é grande ela consegue abraçar o complexo antitrombina e trombina, aumentando a inativação da trombina e do fator Xa. Já nas demais, como são pequenas, elas só são capazes de aumentar o efeito da antitrombina no fator Xa.
Dentre os efeitos adversos das heparinas, temos:
· Hemorragia: monitorar o TTPa e o INR 
· Pancreatite hemorrágica aguda, pelo fato da maioria das heparinas serem de origem animal.
· Trombocitopenia: contagem plaquetária inferior a 150.000/ml ou 50% do valor antes do tratamento. Isso ocorre porque o paciente começa a produzir anticorpos IgG → interromper imediatamente (não adianta apenas usar o antídoto)
Dentre as interações farmacológicas, temos: Antiplaquetários e anticoagulantes orais potencializam a ação da heparina. Já os fármacos básicos (anti histamínicos, quinidina, quinina, fenotiazinas, tetraciclinas, gentamicina e neomicina) vão anular o efeito da heparina. Dentre os fatores de segurança, temos: não atravessar placenta, não ser teratogênico, não levar ao parto prematuro, não é associado a morte fetal
OBS: Heparina portanto é uma opção segura para gestantes. É importante interromper o uso 24hr antes do parto (risco de sangramento).
	Heparina Padrão (Não-fracionada)
Foi a primeira heparina feita. É de origem animal (orgânica), por esse motivo possui mais problemas farmacocinéticos. Apresenta tamanhos diferentes e possui mais chance de hipersensibilidade (resposta imunológica → produção de anticorpos ), o que ↑ a chance de trombocitopenia. É mais usada em emergências devido a pouco tempo para calcular dosagem e observação, e caso algo ocorra errado, o antídoto age muito bem nela.
	Heparina de Baixo Peso Molecular (Enoxaparina)
A heparina de baixo peso molecular (HBPM), tem seu alvo no fator Xa. Sua disponibilidade é mais fácil de prever porque elas têm o mesmo tamanho, gerando uma segurança farmacocinética maior. Pode ser aplicada de forma subcutânea.
	Heparina Fondaparinux
A fondaparinux é a menor heparina, sendo menos ácida, dessa forma o antídoto tem menos efeito nela. Por ser feita em laboratório (origem sintética), tem menos risco de hipersensibilidade, então ↓ chance de trombocitopenia. Sua cinética é previsível, pois todas têm o mesmo tamanho. Age somente no fator Xa. 
Varfarina 
Possui uma comodidade grande por ter uma absorção rápida e quase completa por via oral. É considerada antagonista da VITAMINA K, que está diretamente ligada à produção de alguns fatores da coagulação (fatores II, VII, IX e X). A varfarina, especificamente, vai agir na vitamina K redutase impedindo que a vit. K se liga nessa enzima.
A varfarina não é um bom medicamento para emergências, pois seus efeitos são a longo prazo. Já a heparina possui efeitos imediatos. 
Liga-se, extremamente (>95%), às proteínas plasmáticas, porém, não só a varfarina se liga nas proteínas plasmáticas, substâncias endógenas e outros medicamentos também se ligam. Isso gera uma competição, tendo muito risco de interação medicamentosa. Não atravessa barreira hematoencefálica, no entanto, atravessa a placenta não segura para gestantes. Grupos diferentes (de acordo com a etnia) tem ação diferente da CYP2C9 e, portanto, metabolizam a varfarina de forma diferente, além disso alguns podem ter até mutações na enzima vitamina K redutase.
Como principal efeito adverso temos a hemorragia, os efeitos mais raro são diarreia, necrose do intestino delgado, urticária, alopecia, necrose cutânea, dentre outros.
Dentre as interações farmacológicas muitos fármacos potencializam a ação da varfarina, entre eles temos:
· Inibidores do metabolismo hepático (aumentam a meia vida da varfarina): cimetidina, imipramina, metronidazol
· Antiplaquetários (efeito sinérgico): aspirina, moxalactam, carbenicilina
· Fármacos que desloca a varfarina da albumina (competição -> varfarina livre): AINES, fenilbutazona
· Redutores da disponibilidade de vitamina K: sulfonamidas
Obs: Em alguns casos ocorre a interação com alimentos, devendo ser evitados folhas verdes escuras.
É importante a monitorização do TTPa e em casode superdosagem deve-se interromper imediatamente e administrar o antídoto via parenteral (fitonadiona)
Fármacos Antiplaquetários
	Aspirina (AAS)
A aspirina age como inibidora da COX, assim, quando há lesão de célula são liberados fosfolipídios, que sofrem ação da fosfolipase A2, formando ácido araquidônico, que pode ser utilizado pela COX para produzir tromboxano A2, prostaciclina e prostaglandina E2. Porém, o tromboxano A2 ativa a plaqueta, então quando ocorre a inibição da COX com o uso do AAS também não há produção e ativação de tromboxano A2 e plaqueta. A aspirina se diferencia dos outros AINES, pois ela causa uma inibição irreversível.
Sua utilização é via oral, em baixas doses, pois assim evita a formação de tromboxano A2 que formam as plaquetas, mas ainda assim produz prostaciclinas, que tem efeito protetor para trombos no endotélio. Como efeitos adversos apresenta irritação no TGI.
	Dipiridamol
O dipiridamol é um inibidor da fosfodiesterase. Para uma plaqueta ser ativada, o AMP cíclico deve ser transformado em AMP. Essa transformação é feita pela fosfodiesterase, assim, se ela for inibida, o AMP cíclico vai ser mantido e a agregação plaquetária inibida.
	Ticlopidina e Clopidogrel 
O ADP se liga em seu receptor para ativar plaquetas. A ticlopidina e o clopidogrel se ligam no mesmo receptor, ocupam ele, e não deixam que o ADP se ligue. Assim, não há ativação de plaquetas.
Fármacos Trombolíticos (Fibrinolíticos)
Os fármacos fibrinolíticos estimulam a transformação dos plasminogênio em plasminas. Existem vários medicamentos que podem fazer essa transformação, entre eles: o Tpa (alteplase → feito através de DNA recombinante), uroquinase (feita em laboratório a partir de células humanas → baixo poder imunogênico), estreptoquinase (enzima de origem bacteriana → risco imunogênico maior). O antídoto que inibe a transformação de plasminogênio em plasmina é o ácido aminocapróico.