Antitrombóticos e Homeostasia

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Antitrombóticos 
A alteração no equilíbrio da coagulação leva à trombose. Os trombos, compostos por agregados de plaquetas, fibrina e hemácias presos, podem se formar em artérias ou veias. Os fármacos antitrombóticos usados no tratamento da trombose 
incluem agentes antiplaquetários; anticoagulantes, que atenuam a formação de fibrina; e agentes fibrinolíticos, que degradam a fibrina. Todos os fármacos antitrombóticos aumentam o risco de sangramento. 
VISÃO GERAL SOBRE HOMEOSTASIA 
A hemostasia é a cessação da perda de sangue a partir de um vaso lesado. 
No primeiro momento, as plaquetas aderem às macromoléculas nas regiões 
subendoteliais do vaso sanguíneo lesado, onde são ativadas. As plaquetas 
aderentes liberam substâncias que ativam plaquetas próximas, recrutando-as 
para o local da lesão. As plaquetas ativadas se agregam para formar o tampão 
hemostático primário. 
A lesão da parede do vaso também expõe o fator tecidual (PT), que inicia o 
sistema de coagulação. As plaquetas ativadas aumentam a ativação do sistema 
de coagulação ao fornecer uma superfície sobre a qual os fatores de coagulação 
se agrupam e ao liberar fatores de coagulação armazenados. Esse processo leva 
a um surto na geração de trombina (fator IIa). A trombina converte o fibrinogênio 
solúvel em fibrina, que ativa as plaquetas e exerce um efeito de retroalimentação, 
promovendo a geração adicional de trombina. Os filamentos de fibrina reúnem os 
agregados plaquetários, formando um coágulo estável. 
A camada de células endoteliais vasculares que reveste os vasos sanguíneos 
tem um fenótipo anticoagulante, de modo que as plaquetas circulantes e os fatores 
da coagulação normalmente não aderem de maneira apreciável a essas células. 
Na presença de lesão vascular, a camada de células endoteliais sofre rápida série 
de alterações, resultando em um fenótipo mais pró-coagulante. 
Homeostasia primaria 
A hemostasia primária é o passo inicial do processo, compreendendo as 
ações endoteliais e a formação do plug plaquetário. Normalmente, o endotélio 
vascular libera substâncias que inibem a vasoconstrição e a ação plaquetária, 
como o óxido nítrico e as prostaciclinas. Quando lesado, no entanto, é o endotélio 
que inicia o controle do sangramento: o trauma à parede vascular leva à 
vasoconstrição, restringindo a quantidade de sangue que chega ao local ferido, 
e torna o endotélio trombogênico, por meio da liberação de inúmeras 
substâncias que iniciam o processo hemostático. 
A lesão leva à exposição de proteínas reativas da matriz subendotelial, como 
o colágeno e o fator de von Willebrand, resultando em aderência e ativação das 
plaquetas, bem como na secreção e síntese de vasos constritores e de moléculas 
para recrutamento e ativação das plaquetas. Assim, o tromboxano A2 (TXA2) é 
sintetizado a partir do ácido araquidônico no interior das plaquetas e atua como 
ativador plaquetário e potente vasoconstritor. Os produtos secretados dos 
grânulos das plaquetas incluem difosfato de adenosina (ADP), um poderoso 
indutor da agregação plaquetária, e serotonina (5-HT), que estimula a agregação 
e a vasoconstrição. 
A lesão vascular levará à liberação e à exposição subendotelial de diversas 
substâncias, como o fator tecidual (tromboplastina), o colágeno e o fator de 
von Willebrand, que desencadeiam a chamada adesão plaquetária: o colágeno 
liga-se aos receptores plaquetários GP Ia/IIa e GP-VI, enquanto o fator de von 
Willebrand liga-se à GP Ib/IX/V, fazendo com que as plaquetas formem uma 
camada sobre o endotélio lesado, o início do trombo plaquetário. 
Algumas medicações clássicas agem justamente reduzindo a ação ou secreção 
dos agonistas plaquetários, inibindo, assim, o processo de ativação plaquetária. O 
famoso AAS (ácido acetilsalicílico), por exemplo, inibe de forma irreversível a 
COX-1, enzima que participa da síntese do tromboxano A2. Já o clopidogrel e o 
ticagrelor agem sobre o receptor do ADP (P2Y12), reduzindo também a ativação 
plaquetária. Apesar de, classicamente, serem chamadas de “antiagregantes”, 
essas medicações, na verdade, são “antiativadores plaquetários”. Os verdadeiros 
“antiagregantes plaquetários” são medicações que inibem o receptor plaquetário GP 
IIb/IIIa, como abciximab, epifiximab e tirofiban. Assim, essas substâncias impedem 
a formação de pontes de fibrinogênio e fator de von Willebrand entre as plaquetas. 
A ativação das plaquetas resulta em uma mudança de conformação no receptor 
de integrina αIIbβIII (IIb/IIIa), possibilitando a ligação do fibrinogênio, que estabelece 
ligações cruzadas entre plaquetas adjacentes, com consequente agregação e 
formação de um tampão plaquetário. As mudanças conformacionais resultantes da 
adesão e da ativação plaquetárias também agem sobre a GP IIb/IIIa, receptor 
interno que é exposto quando as plaquetas são ativadas, fazendo com que sirva de 
ponte: o fibrinogênio e o fator de von Willebrand ligam-se à GP IIb/IIIa das 
Eva Tamires – Med VI 
diferentes plaquetas, levando à ligação de mais e mais plaquetas ao trombo 
plaquetário, na fase conhecida como agregação plaquetária. 
Em resumo: quando ocorre uma lesão endotelial, as plaquetas prontamente 
se ligam ao conteúdo subendotelial exposto, principalmente o colágeno e o fator 
de von Willebrand, que se conectam, respectivamente, aos receptores 
plaquetários GP Ia/IIa e GP Ib, na fase conhecida como adesão plaquetária. Após 
aderidas à lesão endotelial, as plaquetas sofrem mudanças conformacionais que 
levam à liberação de substâncias chamadas de agonistas plaquetários, na fase 
conhecida como ativação plaquetária. Os agonistas plaquetários agem atraindo 
mais plaquetas à lesão e estas, então, começam a formar pontes entre si por meio 
da ação da GP IIb/IIIa, do fator de von Willebrand e do fibrinogênio. Essa fase 
final, a agregação plaquetária, garante a formação do trombo plaquetário ou plug 
hemostático inicial, controlando inicialmente o sangramento. 
As plaquetas são essenciais para a hemostasia normal e para as doenças 
tromboembólicas. Ocorre formação de trombos ricos em plaquetas (trombos 
brancos) no ambiente das artérias de alto fluxo e grande força de cisalhamento. 
 
LEMBRETE: Os pacientes com defeitos na formação do tampão plaquetário 
primário (defeitos da hemostasia primária, como defeitos da função plaquetária, 
doença de von Willebrand) costumam apresentar sangramento de locais 
superficiais (gengiva, pele, menstruação acentuada) com a ocorrência de 
lesão. 
Homeostasia secundária 
Simultaneamente, a cascata do sistema da coagulação é ativada, levando à 
produção de trombina e formação de um coágulo de fibrina que estabiliza o 
tampão plaquetário. Os pacientes com defeitos no mecanismo da coagulação 
(hemostasia secundária, p. ex., hemofilia A) tendem a sofrer hemorragia em 
tecidos profundos (articulações, músculo, retroperitônio), com frequência sem 
nenhum evento desencadeante aparente, podendo ocorrer recidiva imprevisível 
do sangramento. 
Cascata de coagulação sanguínea 
O sangue coagula em decorrência da transformação do fibrinogênio solúvel 
em fibrina insolúvel pela enzima trombina. Diversas proteínas circulantes 
interagem em uma série de reações proteolíticas limitadas em cascata. Em cada 
etapa, um zimogênio de fator da coagulação sofre proteólise limitada e transforma-
se em protease ativa (p. ex., o fator VII é convertido em fator VIIa). Cada fator na 
forma de protease ativa o fator seguinte da coagulação na sequência, culminando 
na formação de trombina (fator IIa). 
A trombina desempenha uma função central na hemostasia e exerce inúmeras 
funções. No processo da coagulação, a trombina cliva proteoliticamente pequenos 
peptídeos do fibrinogênio, possibilitando a polimerização do fibrinogênio e a 
formação de um coágulo de fibrina. 
A fibrina também ativa muitos fatores da coagulação proximais, levando à 
produção de mais trombina, e também ativa o fator XIII, uma transaminaseque 
estabelece ligações cruzadas no polímero de fibrina e estabiliza o coágulo. A 
trombina é um potente ativador plaquetário e mitógeno. 
A trombina também exerce efeitos anticoagulantes, ativando a via da proteína 
C, que atenua a resposta da coagulação. Por conseguinte, pode-se perceber que 
a resposta à lesão vascular constitui um processo complexo e precisamente 
modulado que assegura, em circunstâncias normais, o reparo da lesão vascular 
sem trombose e isquemia distal, isto é, a resposta é proporcional e reversível. 
Finalmente, ocorrem remodelagem e reparo vasculares, com reversão para o 
fenótipo anticoagulante das células endoteliais em repouso. 
Os fatores de coagulação são zimogênios, isto é, precursores inativos de 
enzimas. Essas pró-enzimas são sequencialmente modificadas para suas formas 
ativas, cada uma servindo de substrato para a ativação do fator subsequente, 
dando origem à famosa cascata de coagulação. 
 
 
Iniciação da coagulação: o complexo fator tecidual-VIIa 
O principal iniciador da coagulação sanguínea in vivo é a via do fator tecidual 
(FT)-fator VIIa. O FT é uma proteína transmembrana de expressão ubíqua fora da 
rede vascular, porém não normalmente expressa em sua forma ativa dentro dos 
vasos. 
 A exposição do FT sobre o endotélio lesionado ou ao sangue que extravasou no 
tecido determina a sua ligação ao fator VIIa. Por sua vez, esse complexo ativa os 
fatores X e IX. O fator Xa, juntamente com o fator Va, forma o complexo da 
protrombinase na superfície das células ativadas, catalisando a conversão da 
protrombina (fator II) em trombina (IIa). 
Por sua vez, a trombina ativa os fatores da coagulação proximais, 
principalmente V, VIII e XI, resultando em amplificação da geração de 
trombina. A ativação do fator Xa, catalisada pelo complexo FT-fator VIIa, é 
regulada pelo inibidor da via do fator tecidual (TFPI). Por conseguinte, após 
ativação inicial do fator X em fator Xa pelo complexo FT-VIIa, a propagação 
posterior do coágulo ocorre pela amplificação da trombina por 
retroalimentação por meio dos fatores VIII e IX da via intrínseca (fornecendo 
uma explicação pela qual os pacientes com deficiência de fator VIII ou IX – 
hemofilia A ou B, respectivamente – apresentam distúrbio hemorrágico grave). 
É também importante observar que o mecanismo da coagulação in vivo não 
ocorre em solução, porém está localizado em superfícies celulares ativadas, que 
expressam fosfolipídeos aniônicos, como a fosfatidilserina, sendo o processo 
mediado por uma ponte de Ca2+ entre os fosfolipídeos aniônicos e os 
resíduos de ácido γ-carboxiglutâmico dos fatores de coagulação. Esse 
mecanismo fornece a base para o uso de agentes quelantes do cálcio, como ácido 
etilenodiaminotetracético (EDTA) ou citrato, para impedir a coagulação do sangue 
em tubo de ensaio. 
Tradicionalmente, dividimos a cascata de coagulação de uma forma didática 
em três partes: a via extrínseca, via intrínseca e via comum: 
 Via extrínseca: 
» é iniciada pela lesão tecidual, que expõe o fator tecidual (tromboplastina), 
ativador do FVII; 
» o complexo tromboplastina-FVIIa-cálcio é chamado de tenase extrínseca, 
capaz de iniciar a via comum. 
 Via intrínseca: 
» também ativa a via comum, mas é iniciada quando o sangue entra em 
contato com superfícies de carga negativa, como a membrana de uma 
plaqueta ativada ou os chamados ativantes de contato, substâncias 
como o colágeno, a calicreína e o quininogênio de alto peso molecular; 
» ativam-se sequencialmente o FXII, FXI, FIX e FVIII, culminando na 
formação da tenase intrínseca, formada pela união do FVIIIa, FIXa, 
fosfolipídios plaquetários e cálcio. 
 
O FXa ligar-se-á ao FV e ao cálcio, formando o complexo protrombinase, 
responsável pela conversão da protrombina em trombina. Será a trombina que 
precipitará o evento mais marcante da hemostasia secundária: a conversão de 
fibrinogênio em fibrina. Por fim, a trombina também ativa o FXIII, que age sobre 
as redes de fibrina formando mais ligações entre elas, fortalecendo e estabilizando 
o trombo. 
 
 
A antitrombina (AT) é um anticoagulante endógeno, membro da família de 
inibidores de serina protease (serpina). A AT inativa as serinas protease IIa, IXa, 
Xa, XIa e XIIa. Os anticoagulantes endógenos, a proteína C e a proteína S 
atenuam a cascata da coagulação sanguínea por meio da proteólise dos dois 
cofatores Va e VIIIa. 
Do ponto de vista evolutivo, é interessante assinalar o fato de que os fatores V 
e VIII apresentam uma estrutura global idêntica de domínios e uma considerável 
homologia, em concordância com um gene ancestral comum; de forma 
semelhante as serinas protease descendem de um ancestral comum 
semelhante à tripsina. Por conseguinte, o complexo iniciador FT-VIIa, as serinas 
protease e os cofatores apresentam, cada um deles, seu próprio mecanismo de 
atenuação específico da linhagem. A ocorrência de defeitos nos anticoagulantes 
naturais leva a um risco aumentado de trombose venosa. O defeito mais comum do 
sistema anticoagulante natural consiste em uma mutação do fator V (fator V de 
Leiden), que resulta em resistência à inativação pelo mecanismo da proteína C, 
proteína S. 
 
Fibrinólise – homeostase terciária 
A fibrinólise refere-se ao processo de digestão da fibrina pela protease 
específica de fibrina, a plasmina. O sistema fibrinolítico assemelha-se ao sistema da 
coagulação, uma vez que a forma precursora da serina protease, a plasmina, circula 
em uma forma inativa, como plasminogênio. Em resposta à lesão, as células 
endoteliais sintetizam e liberam o ativador do plasminogênio tecidual (Tpa), que 
converte o plasminogênio em plasmina. A plasmina remodela o trombo e limita a 
sua extensão pela digestão proteolítica da fibrina. 
Tanto o plasminogênio como a fibrina apresentam domínios proteicos 
especializados (kringles), que se ligam às lisinas expostas sobre o coágulo de 
fibrina, proporcionando a especificidade ao processo fibrinolítico para o coágulo. 
É preciso assinalar que essa especificidade de coágulos só é observada com 
níveis fisiológicos de t-PA (ativador de plasminogênio tecidual). 
Nos níveis farmacológicos de t-PA usado na terapia trombolítica, a 
especificidade de coágulos é perdida, e cria-se um estado lítico sistêmico, com 
aumento concomitante do risco de sangramento. À semelhança da cascata da 
coagulação, existem reguladores negativos da fibrinólise: as células endoteliais 
sintetizam e liberam o inibidor do ativador do plasminogênio (PAI), que inibe o tPA; 
além disso, a α2 antiplasmina circula no sangue em altas concentrações e, em 
condições fisiológicas, inativa com rapidez qualquer plasmina que não esteja 
ligada a coágulos. Entretanto, esse sistema regulador é sobrepujado por doses 
terapêuticas de ativadores do plasminogênio. 
Se os sistemas da coagulação e fibrinólise forem patologicamente ativados, 
o sistema hemostático pode escapar do controle, levando a uma coagulação 
intravascular generalizada e hemorragia. Esse processo, denominado coagulação 
intravascular disseminada (CID). 
A regulação do sistema fibrinolítico é útil do ponto de vista terapêutico. O 
aumento da fibrinólise constitui uma terapia efetiva para a doença trombótica. O 
ativador do plasminogênio tecidual, a urocinase e a estreptocinase ativam o 
sistema fibrinolítico. Por outro lado, a diminuição da fibrinólise protege os coágulos 
contra a lise e reduz o sangramento que ocorre em consequência de insuficiência 
hemostática. O ácido aminocaproico é um inibidor clinicamente útil da fibrinólise. 
A heparina e os anticoagulantes orais não afetam o mecanismo fibrinolítico. 
É através da conversão de plasminogênio em plasmina que realizamos a 
trombólise, procedimento tão utilizado no tratamento de infartos do miocárdio, 
tromboembolismos pulmonares e acidentes vasculares encefálicos. O que 
chamamos habitualmente de trombolíticos são, em primeira instância,fibrinolíticos, já que induzem a formação de plasmina, que, por sua vez, degrada 
a fibrina e, assim, dissolve o trombo. Exemplos clássicos dessas medicações são 
a estreptoquinase, alteplase e tenecteplase. 
 
Como os trombos de fibrina completam a sua formação se a própria 
fibrina precipita os mecanismos fibrinolíticos?? 
Isso ocorre porque diversos inibidores controlam a fibrinólise, a maioria 
deles liberada pela lesão vascular e pelas plaquetas: quando o endotélio é 
danificado, há exposição de fatores pró-trombóticos, como o fator tecidual, e 
fatores antifibrinolíticos, como a TAFI (thrombin activatable fibrinolysis inhibitor - 
inibidor da fibrinólise ativado pela trombina) e o PAI (plasminogen activator 
inhibitor - inibidor do ativador do plasminogênio). Estes últimos agentes impedem 
a ação da plasmina, evitando a fibrinólise. 
Isso permite que o trombo se forme, até que, esgotados esses mecanismos 
antifibrinolíticos, a fibrinólise instale-se francamente, iniciando a dissolução 
da fibrina. 
ANTICOAGULANTES NATURAIS 
O organismo secreta diversas proteínas plasmáticas que regulam o 
sistema de coagulação, impedindo sua ativação descontrolada. 
A mais importante dessas é a antitrombina (AT), antigamente chamada de 
antitrombina III, capaz de inibir a maioria dos fatores de coagulação, como a 
trombina (FIIa) e os fatores XIIa, XIa, Xa e IXa. 
Um ponto que as provas gostam de abordar é que a perda urinária de AT é a 
responsável pelo risco trombótico aumentado em pacientes com síndrome 
nefrótica. 
Outros importantes anticoagulantes naturais circulantes no plasma são a 
proteína C e a proteína S. Enquanto a proteína S é apenas um cofator da 
proteína C, esta última age clivando os fatores Va e VIIIa, como vemos na imagem 
a seguir. Para tal, a proteína C é ativada pelo complexo trombina-trombomodulina 
(a trombomodulina é uma proteína endotelial). 
AVALIAÇÃO LABORATORIAL DA HOMEOSTASIA 
É prática corrente realizar uma estimativa “básica” do processo de coagulação 
por meio do chamado “coagulograma”, composto geralmente por três exames: 
contagem de plaquetas, tempo de protrombina (TAP) e tempo de 
tromboplastina parcial ativada (TTPA). 
 Avaliação da hemostasia primaria: 
O exame mais difundido na avaliação laboratorial de toda hemostasia é a 
contagem de plaquetas, com valores normais entre 150.000 e 450.000/mm³. 
Eminentemente quantitativa, essa prova identifica, principalmente, contagens 
plaquetárias reduzidas, ou seja, trombocitopenia. No entanto, diante de um 
paciente com plaquetas baixas, é preciso estar atento à possibilidade da 
pseudotrombocitopenia. 
Sempre que tivermos suspeita clínica de um distúrbio de hemostasia primária, 
mas com plaquetometria dentro da normalidade, temos que considerar a 
possibilidade de um defeito plaquetário qualitativo. 
O tempo de sangramento (TS) ou tempo de sangria é o clássico exame 
capaz de avaliar de forma global a hemostasia primária, tanto quantitativa 
quanto qualitativamente. É feito por meio da medição do tempo até a parada de um 
sangramento induzido por uma pequena incisão na pele do antebraço (método de 
Ivy) ou lóbulo da orelha (método de Duke). 
Defeitos da hemostasia primária dificultarão a formação do plug 
plaquetário, impedindo o controle inicial do sangramento e, assim, alongando o 
TS. 
O tempo de sangramento é pouco reprodutível, já que é altamente 
dependente do examinador, além de ser pouco específico. Por isso, técnicas 
automatizadas de avaliação da função plaquetária têm substituído o TS nos 
últimos anos. É o caso do PFA-100 (platelet function analyzer) e a curva de 
agregação plaquetária. 
Por outro lado, o fator de von Willebrand, outro agente da hemostasia 
primária, pode ser avaliado pela dosagem específica do antígeno e sua 
atividade. Esta última é avaliada pela agregação plaquetária induzida por 
ristocetina (cofator de ristocetina): nesse exame, adicionamos ao soro do paciente 
uma substância (a ristocetina) capaz de aumentar a ligação entre o fator de von 
Willebrand e as plaquetas, avaliando em seguida quanta agregação plaquetária 
foi induzida. Se o fator de von Willebrand estiver pouco funcionante, teremos 
pouca agregação plaquetária, observando-se, assim, sua atividade diminuída. 
EM RESUMO: LAB para homeostasia primaria → contagem de plaquetas, 
tempo de sangramento, PFA-100 e o fator de Von Willebrand. 
 Avaliação da hemostasia secundaria: 
A cascata de coagulação é avaliada principalmente por dois exames: o tempo 
de protrombina (TP ou TAP) e o tempo parcial de protrombina ativada (TTPA 
ou KPTT). 
O TP é um exame feito medindo-se o tempo de coagulação após adição de 
fator tecidual (tromboplastina), fosfolipídios e cálcio a uma amostra do plasma 
do paciente. Com isso, avaliamos a função de fatores de coagulação da via 
extrínseca (fator VII) e via comum (protrombina, fibrinogênio e fatores V e X). 
Quando esses fatores estão deficientes ou inibidos pela presença de 
autoanticorpos, comumente chamados inibidores, teremos prolongamento do TP. 
 
 
Na maioria dos laboratórios, os valores normais do TP estão entre 11 e 13 
segundos. Contudo, como existem muitos kits comerciais com reagentes 
diferentes, nos anos 80 criou-se o INR (international normalized ratio) ou RNI 
(relação normatizada internacional), uma forma de padronizar a medida do TAP: 
cada reagente de tromboplastina possui um índice de sensibilidade regulamentado 
pela Organização Mundial de Saúde (OMS), que é usado para calcular o INR a partir 
do resultado do TP do paciente. 
Assim sempre que formos avaliar o TP, devemos, na verdade, considerar a 
medida do INR, valor mais fidedigno. Isso é especialmente verdadeiro para o 
principal uso clínico desses exames: o controle dos pacientes em uso de 
cumarínicos. 
As medicações, representadas principalmente pela warfarina, são 
provavelmente os anticoagulantes mais usados no mundo. Agem inibindo a vitamina 
K, fazendo com que essa substância não esteja disponível para participar da síntese 
de alguns dos fatores de coagulação: fatores II (protrombina), VII, IX e X, além 
das proteínas C e S. 
Já que grande parte desses fatores dependentes de vitamina K participa das 
vias avaliadas pelo TP (II, VII, X), esse exame é o mais indicado para acompanhar 
pacientes em uso de warfarina. No entanto, não quer dizer que os cumarínicos 
não interfiram em outros exames da coagulação: apesar de menos afetado, o TTPA 
pode ser afetado pelo uso dessas medicações, entretanto isso costuma ocorrer 
apenas em doses muito elevadas, supraterapêuticas. 
Enquanto o TAP/INR avalia as vias extrínseca e comum, o TTPA estima as 
atividades das vias intrínseca (fatores XII, XI, IX e VIII) e comum (protrombina, 
fibrinogênio, fatores X e V). Ele é feito pela contagem de tempo até a formação do 
coágulo, após a adição de um ativante de contato de carga negativa (sílica, ácido 
elágico ou caulim), fosfolípides e cálcio. 
Os valores habituais do TTPA giram em torno de 25 a 35 segundos. Quando 
os fatores das vias intrínseca ou comum estão deficientes ou inibidos por 
autoanticorpos, o TTPA estará prolongado. 
 
 
 
 A presença de anticorpos antifosfolípides, como o anticoagulante lúpico, 
interfere laboratorialmente no TTPA, levando a seu falso prolongamento. Isso, no 
entanto, não se reflete em risco hemorrágico; é uma alteração puramente 
laboratorial: o paciente tem TTPA alargado, mas sem defeito da hemostasia. 
Isso é especialmente verdadeiro na síndrome do anticorpo antifosfolípide 
(SAAF), a condição mais associada à presença desses agentes e classicamente 
uma doença marcada por trombose, não sangramento. 
A principal utilidade clínica do TTPA é no manejo do uso da heparina não 
fracionada. As heparinas agem indiretamente, ligando-se à antitrombina e, 
assim, aumentando a capacidade dessa substância ligar-se e inativar alguns 
fatores de coagulação: a trombina (FIIa) e o fator Xa,além dos fatores XIIa, IXa e 
IXa em menor intensidade. 
A heparina não fracionada faz com que a antitrombina aja tanto contra o 
fator Xa quanto contra a trombina, prolongando o TTPA, enquanto as heparinas 
de baixo peso molecular agem mais intensamente contra o fator Xa, fazendo 
com que o TTPA não seja afetado. 
Além de pensar na via acometida, quando estivermos diante de um TAP ou 
TTPA alargado, é preciso pensar em algumas hipóteses. A primeira delas é a de 
um erro pré-analítico: coleta inadequada, uso de tubo não citratado, amostra 
colhida por acesso heparinizado. Nossa primeira conduta diante de um 
coagulograma alterado, portanto, deve ser a recoleta do exame para confirmação. 
Concomitantemente devemos resgatar a história clínica do paciente, 
considerando especialmente o uso de drogas, como warfarina, heparinas ou 
outros anticoagulantes. Por fim, o chamado teste da mistura ou mix 1:1 ajuda-
nos a diferenciar deficiências de fatores de coagulação da presença de 
inibidores. 
Nesse exame, combinamos o plasma do paciente, com TAP ou TTPA 
alargado, com o plasma de pacientes sem coagulopatia (“normais”) em 
mesma proporção. Assim, se houver deficiência de algum fator de coagulação, 
ela será corrigida e, consequentemente, o TAP ou TTPA também se normalizarão. 
No entanto, se o prolongamento do exame de coagulação for decorrente da 
presença de um inibidor, como um autoanticorpo voltado contra algum fator de 
coagulação, a mistura com plasma normal não será capaz de corrigir a alteração. 
Existem ainda outros exames importantes na avaliação da hemostasia, 
como a dosagem específica de cada fator de coagulação, que deve ser 
solicitada apenas no caso de suspeita de deficiência de cada um. A principal 
dessas dosagens é a medida do fibrinogênio sérico, já que esse é o principal 
item da cascata de coagulação, compondo 90% de todas as moléculas 
circulantes de fatores de coagulação. No entanto, esse é um exame apenas 
quantitativo, sendo incapaz de fornecer informações sobre distúrbios funcionais 
do fibrinogênio, as chamadas disfibrinogenemias. 
Já o tempo de trombina (TT) é outro teste em que medimos o tempo até 
formação de um coágulo após adição de trombina à amostra de sangue do 
paciente, ou seja, avalia o tempo em que o fibrinogênio transforma-se em fibrina. 
Assim, o TT avalia principalmente o fibrinogênio, tanto qualitativa quanto 
quantitativamente, além de ser altamente sensível à presença de heparina. 
EM RESUMO → LAB para homeostasia secundaria: 
» TP ou TAP < 10 s 
» INR < 1,5 
 
» TTPA < 30 s 
 
 
 
» TT 
» TP ou TAP < 10 s 
» INR < 1,5 
» TTPA < 30 s 
ANTIPLAQUETARIOS 
A famosa aspirina (ácido acetilsalicílico), por exemplo, inativa de forma 
irreversível a COX-1 e a COX-2, enzimas envolvidas na produção do tromboxano 
A2, um dos conhecidos ativantes plaquetários. Muitos anti-inflamatórios não 
esteroides também inibem a COX-1, mas de forma reversível, explicando seu 
conhecido efeito antiplaquetário. Mais recentemente, surgiram as tienopiridinas, 
inibidores do P2Y12, receptor do ADP, outro ativante plaquetário. Os principais 
exemplos dessa classe são o clopidogrel, ticagrelor e prasugrel. 
Outra classe importante de antiplaquetários são os antagonistas do receptor da 
GP IIb/IIIa, como o abciximab, eptifibatide e tirofiban. Além de participar da 
adesão plaquetária, a GP IIb/IIIa é o principal agente da agregação plaquetária, 
tornando essa classe os verdadeiros antiagregantes. 
TIENOPIRIDINAS: TICLOPIDINA, CLOPIDOGREL E PRASUGREL 
A ticlopidina, o clopidogrel e o prasugrel reduzem a agregação plaquetária ao 
inibirem a via de ADP das plaquetas. Esses fármacos bloqueiam de modo 
irreversível o receptor de ADP nas plaquetas. Diferentemente do ácido 
acetilsalicílico, não exercem nenhum efeito sobre o metabolismo das 
prostaglandinas. O uso da ticlopidina, do clopidogrel ou do prasugrel na prevenção 
da trombose é considerado como prática-padrão em pacientes submetidos à 
colocação de stent coronariano. Como as indicações e efeitos colaterais desses 
fármacos são diferentes, serão considerados em separado. A ticlopidina foi 
aprovada para a prevenção de AVE em pacientes com história de ataque isquêmico 
transitório (AIT) ou AVE trombótico, bem como em associação com ácido 
acetilsalicílico para a prevenção da trombose em stent coronariano. 
 
PARA A VIA EXTRINSECA 
PARA A VIA INTRINSECA 
PARA A VIA COMUM 
Efeitos colaterais: da ticlopidina consistem em náuseas, dispepsia e diarreia 
em até 20% dos pacientes, hemorragia em 5% e, mais gravemente, leucopenia 
em 1%. A leucopenia é detectada por meio de monitoração regular da contagem 
de leucócitos durante os primeiros três meses de tratamento. O desenvolvimento 
de púrpura trombocitopênica trombótica também foi associado à ingestão de 
ticlopidina. A dose de ticlopidina é de 250 mg, duas vezes ao dia. Em virtude do 
perfil significativo de efeitos colaterais, o uso da ticlopidina na prevenção do AVE 
deve ser restrito a pacientes que não toleram ou que não responderam à terapia 
com ácido acetilsalicílico. A ticlopidina em doses inferiores a 500 mg/dia pode ser 
eficaz, com menos efeitos colaterais. 
O clopidogrel foi aprovado para pacientes com angina instável ou com IAM 
sem elevação do segmento ST (IMSEST), em associação com ácido 
acetilsalicílico, com infarto do miocárdio com elevação do segmento ST (IMCEST) 
ou com infarto do miocárdio recente, AVE ou doença arterial periférica 
estabelecida. Para o IMSEST, a dosagem do clopidogrel consiste em uma dose 
de ataque de 300 mg, seguida de 75 mg ao dia, com uma dose diária de ácido 
acetilsalicílico de 75 a 325 mg. Para pacientes com IMSEST, a dose de clopidogrel 
é de 75 mg ao dia, em associação com ácido acetilsalicílico, conforme já citado; 
para o infarto recente do miocárdio, AVE ou doença vascular periférica, a dose é 
de 75 mg/dia. 
O clopidogrel tem menos efeitos colaterais do que a ticlopidina e raramente 
está associado à neutropenia. Foi relatada a incidência de púrpura 
trombocitopênica trombótica. Por apresentar menos efeitos colaterais e 
necessidades posológicas, com frequência se prefere o clopidogrel à ticlopidina. 
Os efeitos antitrombóticos do clopidogrel dependem da dose; dentro de 
5 horas após uma dose de ataque oral de 300 mg, ocorre inibição de 80% da 
atividade plaquetária. A dose de manutenção do clopidogrel é de 75 mg/dia, 
que produz inibição máxima das plaquetas. A duração do efeito 
antiplaquetário é de 7 a 10 dias. 
O clopidogrel é um pro-fármaco que requer ativação por isoforma enzimática 
do citocromo P450, CYP2C19. 
 
Dependendo do padrão de herança de polimorfismo do único nucleotídeo na 
CYP2C19, os indivíduos podem ser metabolizadores fracos do clopidogrel, e 
esses pacientes correm risco aumentado de eventos cardiovasculares, devido ao 
efeito inadequado do fármaco. Os fármacos que comprometem a função da 
CYP2C19, como o omeprazol, devem ser usados com cautela. 
À semelhança do clopidogrel, o prasugrel foi aprovado para pacientes com 
síndrome coronariana aguda. O fármaco é administrado em uma dose de ataque 
de 60 mg e, a seguir, em dose de 10 mg/dia em associação com ácido 
acetilsalicílico, conforme descrito no caso do clopidogrel. 
O prasugrel está contraindicado para pacientes com história de AIT ou AVE, 
devido ao risco aumentado de sangramento. Diferentemente do clopidogrel, o 
estado do genótipo do citocromo P450 não representa um fator importante na 
farmacologia do prasugrel. 
BLOQUEIO DOS RECEPTORES DE GLICOPROTEÍNA IIB/IIIA DAS 
PLAQUETAS 
O receptor de GP IIb/IIIa plaquetário (integrina αIIbβ3) atua como receptor 
principalmente para o fibrinogênio e a vitronectina, mas também para fibronectina 
e o fator de von Willebrand. A ativação desse complexo receptor constitui a “via 
final comum” da agregação plaquetária. Os ligantes para a GP IIb/IIIa contêm um 
motivo de sequência Arg-Gly-Asp(RGD) importante para a ligação do ligante, e, 
portanto, a RGD constitui um alvo terapêutico. Os indivíduos que carecem desse 
receptor são portadores de um distúrbio hemorrágico denominado trombastenia 
de Glanzmann. 
Os antagonistas da GP IIb/IIIa são usados em pacientes com síndromes 
coronarianas agudas. O abciximabe, um anticorpo monoclonal quimérico 
dirigido contra o complexo IIb/IIIa, incluindo o receptor de vitronectina, foi o 
primeiro agente aprovado dessa classe de fármacos. 
 A eptifibatida é um peptídeo cíclico derivado do veneno da cascavel que 
contém uma variação do motivo RGD (KGD). A tirofibana é um inibidor 
peptidomimético com o motivo da sequência RGD. A eptifibatida e a tirofibana 
inibem a ligação do ligante ao receptor IIb/IIIa, ocupando o receptor, porém sem 
bloquear o receptor de vitronectina. Em virtude de suas meias-vidas curtas, 
precisam ser administrados por infusão contínua. As formulações orais de 
antagonistas IIb/IIIa encontram-se em vários estágios de desenvolvimento. 
 
 
EM RESUMO - AGENTES ANTIPLAQUETÁRIOS 
1. Ácido acetilsalicílico (AAS): inibição irreversível da COX-1, diminuindo a 
produção de tromboxano A2, um agonista plaquetário. 
2. AINEs (anti-inflamatórios não esteroidais): inibição reversível da COX-1, 
diminuindo a produção de tromboxano A2, um agonista plaquetário. 
3. Tienopiridinas (clopidogrel, ticagrelor, prasugrel): inibição do P2Y12, 
receptor do ADP, outro agonista plaquetário. 
4. Antagonistas do receptor da GP IIb/IIIa (abciximab, eptifibatide, 
tirofiban): inibem o receptor plaquetário responsável pela agregação entre as 
plaquetas. 
 
 
 
 
 
CUMARÍNICOS – ANTAGONISTAS DA VITAMINA K 
A vitamina K é um cofator essencial na carboxilação de algumas proteínas 
da cascata de coagulação: os fatores II, VII, IX e X, além das proteínas C e S. 
Sem esse processo, essas substâncias não conseguem ligar-se ao cálcio e aos 
fosfolípides para proceder às reações hemostáticas. Ou seja, sem a vitamina K, 
esses fatores têm sua atividade diminuída. 
Os cumarínicos são anticoagulantes que agem justamente por meio da 
inibição de enzimas que reciclam a vitamina K: a vitamina-K1-redutase e a 
vitamina-K1-epóxi-redutase. Com a atividade dessas substâncias inibida, a 
vitamina K não é reciclada em sua forma ativa e, assim, diminui a carboxilação 
dos fatores dependentes desse nutriente. 
 
Os cumarínicos, representados principalmente pelo warfarin, não diminuem 
os níveis séricos dos fatores dependentes de vitamina K, mas impedem que eles 
se tornem funcionais, exercendo, assim, seu efeito anticoagulante. Isso levará 
ao efeito antitrombótico da medicação, além de prolongar, principalmente, o 
TP/INR, principal instrumento laboratorial para monitorarmos o efeito da varfarina. 
Outra consequência importante tem a ver com o tempo de ação dos 
cumarínicos: os fatores que já passaram pela carboxilação não são afetados pela 
varfarina, o que faz com que o efeito anticoagulante só ocorra após essas 
substâncias ativas serem clareadas do plasma. Ou seja, a medicação não é 
imediatamente antitrombótica! 
É por isso que pacientes anticoagulados com varfarina devem receber uma 
“ponte”: usamos outro anticoagulante com efeito imediato, habitualmente a 
heparina, até que o cumarínico atinja seu nível terapêutico. 
Mais ainda, logo no início de seu uso, os cumarínicos são pró-trombóticos! 
Isso porque as proteínas C e S, anticoagulantes naturais dependentes de 
vitamina K, têm meia-vida menor do que os fatores II, VII, IX e X. Isso quer dizer, 
que as formas funcionais das proteínas C e S são depletadas antes dos 
fatores da cascata de coagulação, fazendo com que a varfarina inicialmente 
diminua a proteção anticoagulante natural antes de inibir a hemostasia 
secundária. 
Esse efeito pró-coagulante inicial dos cumarínicos raramente é 
clinicamente significativo, mas pode levar a um clássico efeito adverso, a necrose 
cutânea induzida por varfarina. Esse é um evento muito raro, mas grave, 
normalmente ocorrido em pacientes que recebem altas doses iniciais (“doses de 
ataque”). 
Surgem lesões inicialmente eritematosas, desenvolvendo rapidamente 
áreas purpúricas e necróticas, resultantes de obstrução vascular. A conduta 
diante do quadro deve ser a pronta suspensão da varfarina, reversão de seu 
efeito com administração de vitamina K e reposição dos níveis de proteínas C 
e S com transfusão de plasma. 
Devido ao efeito pró-trombótico inicial e risco de necrose cutânea induzida 
por varfarina, devemos iniciar a medicação em doses habituais de manutenção 
(um ou dois comprimidos de 5mg ao dia) nos primeiros 2 a 3 dias, sem realizar 
dose de ataque. Além disso, nos primeiros cinco dias, recomenda-se o uso 
concomitante de outro anticoagulante, normalmente heparina, até que o TP/INR 
alcance níveis terapêuticos (INR de 2 a 3, na maioria das indicações). 
A varfarina é uma medicação segura e efetiva como anticoagulante oral, 
caso sejam mantidos seus níveis terapêuticos adequados, com INR de 2 a 3. 
Entretanto, sofre muita interferência da dieta, de outras medicações e da própria 
metabolização do paciente, determinada geneticamente. Além de possuir 
variantes hereditárias de diferente atividade, a CYP2C9, principal enzima 
metabolizadora do warfarin, também é afetada por uma série de drogas e 
alimentos, listados na tabela a seguir. A própria absorção do cumarínico pode ser 
diminuída por várias substâncias. 
Em geral, a recomendação é que o paciente pode fazer uso de medicações 
e alimentos que interfiram nos níveis de cumarínicos, mas deve fazê-lo da 
forma mais regular possível: até pode comer fígado ou salada se tiver muita 
vontade, mas tem que acomodar o alimento em sua rotina, permitindo que os níveis 
funcionais da varfarina permaneçam o mais estável possível. Além disso, tomar a 
medicação em jejum diminuirá a chance de interferência de sua absorção por 
outras drogas ou alimentos. 
Essa recomendação, contudo, não impede que eventualmente ocorram níveis 
supraterapêuticos da droga, aumentando em muito o risco hemorrágico. 
Em geral, a varfarina é administrada na forma de sal sódico e apresenta uma 
biodisponibilidade oral de 100%. Mais de 99% da varfarina racêmica liga-se à 
albumina plasmática, o que pode contribuir para o seu pequeno volume de 
distribuição (o espaço albumínico), sua meia-vida longa no plasma (36 horas) e 
ausência de excreção urinária do fármaco inalterado. 
MECANISMO DE AÇÃO 
Os anticoagulantes cumarínicos bloqueiam a γ-carboxilação de vários resíduos 
de glutamato existentes na trombina e nos fatores VII, IX e X, bem como nas 
proteínas anticoagulantes endógenas C e S. O bloqueio resulta na formação de 
moléculas incompletas de fatores da coagulação, biologicamente inativas. A 
varfarina impede o metabolismo redutor do epóxido da vitamina K inativo em sua 
forma de hidroquinona ativa. A alteração mutacional do gene da enzima 
responsável, a vitamina K epóxido redutase (VKORC1) pode dar origem a uma 
resistência genética à varfarina nos seres humanos e em roedores. 
Existe uma demora de 8 a 12 horas para o início da ação da varfarina. O efeito 
anticoagulante resulta de um equilíbrio entre a síntese parcialmente inibida e a 
degradação inalterada dos quatro fatores da coagulação dependentes de vitamina 
K. 
A consequente inibição da coagulação depende de suas meias-vidas de 
degradação na circulação. Essas meias-vidas são de 6, 24, 40 e 60 horas para 
os fatores VII, IX, X e II, respectivamente. Um fato importante é que a proteína C 
tem uma meia-vida curta semelhante ao fator VIIa. 
 
Por conseguinte, o efeito imediato da varfarina consiste em causar depleção 
do fator procoagulante VII e da proteína C anticoagulante, o que pode criar 
paradoxalmente um estado hipercoagulável transitório, devido à atividade residual 
dos procoagulantes de meia-vida mais longa na presença de depleção da proteína 
C. 
Por essemotivo, em pacientes com estados hipercoaguláveis ativos, como 
TVP ou EP, a HNF ou a HBPM são sempre usadas para obter uma anticoagulação 
imediata até que ocorra depleção dos fatores de coagulação procoagulantes 
induzida pela varfarina. A duração dessa terapia de sobreposição é geralmente 
de 5 a 7 dias. 
 
 
INTOXICAÇÃO POR VARFARINA 
Pacientes recebendo varfarina a longo prazo eventualmente apresentam 
flutuações inesperadas em seus níveis de anticoagulação, por interferências na 
absorção ou metabolização da droga, pelo maior ou menor aporte de vitamina K 
ou, ainda, pela posologia inadequada. Qualquer que seja a causa, elevações 
supraterapêuticas do TAP/INR devem ser tratadas com a combinação de três 
medidas: suspensão do warfarin, administração de vitamina K e transfusão 
de plasma fresco congelado ou ocmplexo protrombínico. 
Suspender a medicação é essencial quando queremos diminuir o INR. Em 
pacientes sem sangramento ativo e com níveis de INR pouco acima do normal 
(INR entre 3,0 e 4,5), basta omitir a próxima dose ou reduzir levemente a dose 
de manutenção. Já em pacientes com níveis de INR entre 4,5 e 10, ainda sem 
sangramento, devemos manter o cumarínico suspenso até o TAP retornar a 
níveis terapêuticos, reiniciando-o posteriormente em doses menores. 
No entanto, a varfarina possui meia-vida de 36 horas, o que faz com que 
outras medidas sejam necessárias quando há maiores elevações de INR, que 
necessitam de controle mais rápido. O primeiro exemplo dessas medidas é a 
vitamina K, indicada quando a dosagem do INR estiver acima de 10. Apesar de 
existirem apresentações endovenosas, subcutâneas e intramusculares, em geral 
se indica a reposição oral do nutriente, já que possui absorção mais previsível e 
é praticamente isenta de efeitos colaterais: apenas 1 a 2,5mg de vitamina K é 
suficiente para diminuir o INR. 
Como o uso da vitamina K é inócuo e eficaz, algumas fontes até recomendam 
considerar o uso dessa medicação em pacientes com INR acima de 4,5. 1 a 2,5mg 
de vitamina K oral (fitomenadiona), associada à suspensão do varfarin, é 
suficiente para diminuir níveis muito elevados de INR. Doses maiores são 
associadas a uma posterior dificuldade de restabelecer a anticoagulação: 
podemos demorar até uma semana para conseguir retornar o INR à faixa 
terapêutica após uso de altas doses de vitamina K. 
Enquanto a maioria dos pacientes pode ser manejada apenas com suspensão 
da varfarina e uso de vitamina K oral, aqueles com sangramentos graves ou com 
necessidade rápida de reversão da anticoagulação (procedimentos cirúrgicos 
de urgência) necessitarão de medidas mais rápidas. 
Nesse caso, além de interromper o cumarínico, preferimos a administração 
endovenosa de vitamina K, mais rápida, associada à transfusão de fatores de 
coagulação. 
Em geral, indica-se o uso do complexo protrombínico, que contém os fatores 
de coagulação vitamina K dependentes: II, IX e X e quantidades variáveis de FVII. 
Por serem compostos purificados, as concentrações desses fatores são muito 
maiores que no plasma fresco congelado, já que este último é um produto não 
refinado. Mesmo assim, não significa que o plasma é menos efetivo: na ausência de 
complexo protrombínico, será esse o produto utilizado, com boas respostas. 
A maioria das fontes advoga a transfusão do complexo protrombínico ou do 
plasma fresco congelado apenas em pacientes com sangramentos 
ameaçadores à vida, reservando a portadores de sangramentos leves apenas a 
suspensão da varfarina e aplicação de vitamina K parenteral. 
 
EM RESUMO - CUMARÍNICOS 
1. Medicações orais antagonistas da vitaminas: inibem a vitamina-K1-
redutase e a vitamina-K1-epóxi-redutase, enzimas que reciclam a vitamina K em sua 
forma ativa, necessária para a carboxilação de alguns fatores de coagulação. 
2. Principais representantes: varfarina, acenocoumarol, femprocumona. 
3. Fatores de coagulação dependentes de vitamina K: FII, FVII, FIX, FX, 
proteína C, proteína S. 
4. Precisam de ponte heparina: efeito protrombótico inicial por depleção 
mais precoce dos anticoagulantes naturais( proteína C e proteína S). Risco de 
necrose cutânea induzida por varfarina. 
5. Acompanhamento laboratorial: TP/INR 
6. Interferência de diversas substâncias, alimentos e medicações, tanto 
na absorção quanto na metabolização: risco de flutuação de níveis 
terapêuticos. 
7. Intoxicação cumarínica: níveis supraterapêuticos da droga, com níveis de 
INR acima de 3. Manejo com suspensão da droga, vitamina K oral ou parental 
e/ou reposição de fatores (plasma, crioprecipitado), a depender dos níveis de INR 
e da presença de sangramento. 
 
UMA OBSERVAÇÃO IMPORTANTE: O warfarin (Marevan®, Coumadin®) é 
o grande representante dos anticoagulantes orais cumarínicos. Ele age inibindo a 
gama-carboxilase, enzima necessária para a síntese dos fatores de coagulação 
vitamina Kdependentes – II, VII, IX e X. 
 
 
Então por que o TAP aumenta antes do PTTa no paciente que está em 
uso de warfarin? Realmente o warfarin inibe o fator VII da via extrínseca 
(avaliada pelo TAP ou INR), o fator IX da via intrínseca (avaliada pelo PTTa) e 
dois fatores da via comum, II e X, que é avaliada tanto pelo TAP quanto pelo PTTa. 
Então por que o TAP aumenta antes? A explicação é simples: o fator VII é 
o de menor meia-vida plasmática, sendo o primeiro a ser depletado após o início 
do uso de warfarin. Isso justifica o aumento (ou “alargamento”) mais precoce do 
TAP ou INR. Aliás, o mesmo ocorre na insuficiência hepática, quando também 
observamos a depleção de múltiplos fatores de coagulação e, geralmente, temos 
um aumento mais precoce e pronunciado do TAP. 
INIBIDORES INDIRETOS DE TROMBINA - HEPARNA 
A heparina liga-se às superfícies das células endoteliais, bem como a uma 
variedade de proteínas plasmáticas. A sua atividade biológica depende do 
anticoagulante endógeno, a antitrombina (AT). A AT inibe as proteases dos 
fatores de coagulação, em particular a trombina (IIa) e os fatores IXa e Xa, 
formando com eles complexos equimolares estáveis. Na ausência de 
heparina, essas reações são lentas; na sua presença, são aceleradas em até 
1.000 vezes. 
Apenas cerca de um terço das moléculas nos preparados comerciais de 
heparina apresenta efeito acelerador, visto que o restante carece da sequência 
singular de pentassacarídeo necessária à ligação de alta afinidade à trombina. As 
moléculas ativas de heparina ligam-se com firmeza à AT e produzem uma 
alteração na conformação desse inibidor. Essa alteração na conformação da AT 
expõe o sítio ativo a uma interação mais rápida com as proteases (os fatores de 
coagulação ativados). A heparina funciona como cofator para a reação 
antitrombina-protease, sem ser consumida. Uma vez formado o processo 
antitrombina-antiprotease, a heparina é liberada intacta para ligar-se 
novamente a outra molécula de AT. 
As frações de HAPM com alta afinidade pela AT inibem acentuadamente a 
coagulação sanguínea por meio da inibição de todos os três fatores, 
particularmente a trombina e o fator Xa. A HNF apresenta um peso molecular na 
faixa de 5.000 a 30.000. Por outro lado, as frações de heparina de cadeias mais 
curtas e baixo peso molecular (HBPM) inibem o fator X ativado, porém exercem 
menos efeitos sobre a trombina do que a espécie de HAPM. 
Entretanto, vários estudos demonstraram que HBPM, como a enoxaparina, a 
dalteparina e a tinzaparina, são efetivas em diversas condições tromboembólicas. 
Com efeito, as HBPM – em comparação com a HNF – apresentam eficácia igual, 
maior biodisponibilidade a partir do local de injeção sub- cutânea e necessidade de 
administração menos frequente (sendo suficiente a sua administração uma ou duas 
vezes ao dia). 
Como vimos, seu mecanismo de ação é indireto: a heparina liga-se à 
antitrombina, aumentando em mais de 1.000 vezes a atividade dessa substância, 
que, por sua vez, inibe a atividade da trombina (FIIa) e do fatorXa, além de agir 
em menor instância sobre os fatores IXa, XIa e XIIa. 
No entanto, o tamanho da molécula da heparina interfere nessa inibição: 
moléculas maiores, presentes na chamada heparina não fracionada (HNF), fazem 
a antitrombina inibir tanto a trombina quanto o fator Xa, enquanto as chamadas 
heparinas de baixo peso molecular (HBPM) não são capazes de fazer a ponte 
entre a antitrombina e a trombina, agindo principalmente sobre o fator Xa. 
Para seu efeito anticoagulante pleno, a HNF é mais comumente administrada 
por via endovenosa, com ação praticamente imediata e meia-vida curta, de 1 a 
2 horas, mas que se prolonga progressivamente de forma dose-dependente. 
Metabolizada pelo fígado, a HNF possui uma biodisponibilidade altamente 
variável, por ligar-se a diversas proteínas plasmáticas, fazendo com que seja 
necessário monitorar seu uso, por meio da dosagem seriada do TTPA, com ajuste 
frequente da dose de infusão. Os níveis terapêuticos do TTPA para manejo da 
HNF ficam entre 1,5 e 2,5 evzes a erferência norma.l 
Já as HBPM (enoxaparina, dalteparina) normalmente são aplicadas via 
subcutânea, possuindo meia-vida mais prolongada, de 3 a 5 horas, e 
biodisponibilidade muito mais previsível, já que se liga pouco às proteínas 
plasmáticas e sua meia-vida não sofre interferência da dose. Por isso, 
habitualmente não há necessidade de monitorização laboratorial do uso da 
HBPM. 
No entanto, a metabolização das HBPM é predominantemente renal, 
exigindo que sua utilização por pacientes renais crônicos deva ser acompanhada 
com atenção. Enquanto em pacientes clearance de creatinina menor de 30 
evitamos completamente a HBPM, nos demais portadores de insuficiência renal 
preferimos monitorar suas doses por medida da atividade antifator Xa, já que 
esses anticoagulantes têm pouco efeito sobre o TTPA, em razão de sua menor 
ação sobre a trombina. 
Pacientes com extremos de peso também devem ser monitorados pela 
atividade anti-Xa. 
 
 
 
A reversão do efeito da heparina pode ser feita com uso da protamina, 
substância capaz de ligar-se à molécula do anticoagulante, impedindo sua ação. 
Cada miligrama de sulfato de protamina consegue inativar cerca de 100ui de 
heparina não fracionada. O efeito sobre as heparinas de baixo peso molecular, 
no entanto, é menor, com reversão de apenas 50 a 60% da atividade 
anticoagulante. Ambas as formas de heparina são capazes de desencadear uma 
clássica complicação, muito cobrada nas provas: a trombocitopenia induzida 
por heparina. 
Monitoração do efeito da heparina 
É necessário proceder a uma monitoração rigorosa do tempo de 
tromboplastina parcial ativado (TTPa ou TTP) nos pacientes em uso de HNF. Os 
níveis de HNF também podem ser determinados por titulação da protamina (níveis 
terapêuticos de 0,2 a 0,4 unidade/mL) ou unidades anti-Xa (níveis terapêuticos de 
0,3 a 0,7/mL). 
A dosagem das HBPM em uma base ponderal resulta em farmacocinética e 
níveis plasmáticos previsíveis em pacientes com função renal normal. Por 
conseguinte, os níveis de HBPM geralmente não são determinados, exceto nos 
casos de insuficiência renal, obesidade e gravidez. Os níveis de HBPM podem ser 
determinados em unidades anti-Xa. 
No que concerne à enoxaparina, os níveis máximos terapêuticos devem ser 
de 0,5 a 1 unidade/mL para uma posologia duas vezes ao dia, determinados 
dentro de 4 horas após a sua administração, e de cerca de 1,5 unidade/mL para 
uma dose única ao dia. 
 
Trombocitopenia induzida por heparina 
A trombocitopenia induzida por heparina (TIH) é um estado hipercoagulável 
sistêmico, que ocorre em 1 a 4% dos indivíduos tratados com HNF por um período 
mínimo de 7 dias. Os pacientes cirúrgicos são os que correm maior risco. A 
incidência relatada de TIH é mais baixa na população pediátrica que não se encontra 
em cuidados críticos e é relativamente rara em mulheres grávidas. O risco de TIH 
pode ser maior em indivíduos tratados por HNF de origem bovina, em comparação 
com a heparina suína, sendo mais baixo naqueles tratados exclusivamente com 
HBPM. 
A intercorrência do uso de heparina mais cobrada nas provas é a famosa 
HIT (heparin-induced thrombocytopenia), a trombocitopenia induzida por 
heparina. Esse é um evento raro em que, paradoxalmente, temos uma queda dos 
níveis de plaquetas associada a um aumento da incidência de eventos trombóticos 
venosos e arteriais. 
Isso ocorre pela formação de anticorpos voltados contra a PF4 (platelet factor 4 
– fator plaquetário 4), uma proteína plaquetária, quando está ligada à heparina. 
Esses anticorpos IgG, quando ligados ao complexo PF4-heparina na superfície das 
plaquetas, leva à ativação plaquetária pelo receptor FcγRIIA, precipitando os 
eventos trombóticos dessa síndrome. Além disso, os anticorpos anti-
PF4/heparina levam a um consumo aumentado das plaquetas pelos macrófagos 
esplênicos, precipitando trombocitopenia. 
A morbidade e a mortalidade na TIH estão relacionadas com eventos 
trombóticos. Com mais frequência, ocorre trombose venosa, porém a oclusão das 
artérias periféricas ou centrais não é rara. Na presença de cateter de demora, o risco 
de trombose aumenta no membro. Foi descrita a ocorrência de necrose cutânea, 
sobretudo em indivíduos tratados com varfarina na presença de inibidor direto da 
trombina, presumivelmente devido à depleção aguda da proteína C, anticoagulante 
dependente da vitamina K, observada na presença de níveis elevados de proteínas 
procoagulantes e estado hipercoagulável ativo. 
Os seguintes aspectos devem ser considerados em todos os pacientes que 
recebem tratamento com heparina: as contagens de plaquetas devem ser obtidas 
com frequência; deve-se suspeitar de TIH em caso de desenvolvimento de 
trombocitopenia dentro de um período de tempo compatível com uma resposta 
imune à heparina; e qualquer trombo novo que apareça em um paciente tratado com 
heparina deve levantar a suspeita de TIH. 
 
 
Os pacientes que desenvolvem TIH são tratados mediante interrupção de 
heparina e administração de um inibidor direto da trombina 
As heparinas de baixo peso molecular formam menos complexos com a PF4, 
fazendo com que a incidência de HIT seja menor em usuários de HBPM do 
que em uso de HNF: cerca de 1% dos usuários de HNF desenvolverão HIT, 
enquanto essa intercorrência ocorrerá em apenas 0,1% dos pacientes em uso de 
HBPM. Pacientes submetidos a cirurgias, com uso prolongado de heparina, e 
mulheres possuem um risco maior de desenvolvimento de HIT. 
O quadro clínico da HIT é marcado, principalmente, pelo desenvolvimento 
de plaquetopenia 5 a 10 dias após a exposição à heparina, com redução 
plaquetária moderada, de pelo menos 50%, com nadir em torno de 60.000 
plaquetas/mm3. 
Mesmo com trombocitopenia, sangramentos são incomuns, ao contrário das 
tromboses venosas e arteriais, que ocorrem em até 50% dos casos, 
principalmente sob forma de trombose venosa profunda (TVP) de membros 
inferiores e tromboembolismo pulmonar (TEP). Menos frequentemente, vemos 
alterações como necrose cutânea nos pontos de aplicação de heparina, 
gangrena de membros e AVCs/IAMs. 
TRATAMENTO: 
A primeira medida, sem dúvidas, é a suspensão da heparina. 
A confirmação do diagnóstico pode ser feita com a dosagem dos anticorpos 
antiPF4/heparina, mas, além de pouco disponível esse é um exame demorado. 
Por isso, na maioria dos casos, suspenderemos a heparina diante de uma elevada 
suspeita clínica de HIT, mesmo sem ter ainda a confirmação diagnóstica. 
No entanto, isoladamente, a interrupção da heparina não é suficiente: a HIT 
é um estado pró-trombótico e nós interromperemos a anticoagulação, deixando 
o paciente exposto a risco de tromboembolismo! Por isso, sempre é necessário 
associar outro anticoagulante diferente da heparina. 
Como vimos, a varfarina demora alguns dias para atingir seu nível 
terapêutico, o que faz com que não seja uma opção viável para anticoagulação na 
HIT. Assim, nossaescolha recairá sobre outros anticoagulantes: fondaparinux, 
inibidores diretos de trombina (lepirudina, argatroban), anticoagulantes 
orais diretos (DOAC – uso ainda off-label). Em geral, recomenda-se evitar 
futuras reexposições à heparina, mesmo após a recuperação da plaquetopenia, 
apesar de evidências mais recentes sugerirem que a recorrência da HIT é baixa. 
Não há indicação de transfundir plaquetas em paciente com HIT, a não 
ser que esteja apresentando sangramento ativo. A plaquetopenia apresentada 
nessa síndrome decorre da ação de anticorpos, que também agirão sobre as 
plaquetas transfundidas. Além disso, na HIT, a trombocitopenia costuma ser 
apenas moderada e as queixas hemorrágicas, raras. reversão da ação da 
heparina. 
A ação anticoagulante excessiva da heparina é tratada com a interrupção do 
fármaco. Se houver sangramento, indica-se a administração de um antagonista 
específico como o sulfato de protamina. A protamina é um peptídeo altamente 
básico, de carga positiva, que se combina com a heparina de carga negativa, como 
par iônico, formando um complexo estável desprovido de atividade anticoagulante. 
Para cada 100 unidades de heparina remanescente no paciente, administra-se 
1 mg de sulfato de protamina por via intravenosa; a velocidade da infusão não deve 
ultrapassar 50 mg em qualquer período de 10 minutos. 
EM RESUMO - HEPARINA 
1. Medicação parenteral que age potencializando o efeito da antitrombina. 
2. Heparina não fracionada: age tanto sobre o fator Xa quanto sobre a 
trombina e os fatores IXa, XIa e XIIa. Monitorada pelo TTPA; precisa de 
monitorização por ter biodisponibilidade variável. Revertida com protamina. 
3. Heparina de baixo peso molecular: age predominantemente sobre o fator 
Xa. Monitorada pela dosagem de atividade anti-Xa; não precisa de monitorização 
de rotina por ter biodisponibilidade mais previsível. Revertida apenas parcialmente 
com a protamina. 
4. Trombocitopenia induzida por heparina (HIT): formação de anticorpos 
contra o complexo heparina/fator plaquetário-4, levando à trombocitopenia e à 
trombose por ativação plaquetária. Pode ocorrer com a HNF e com a HBPM, apesar 
de menos frequente nessa última. Diagnóstico eminentemente clínico: 
desenvolvimento de plaquetopenia após 5 a 10 dias de exposição à heparina, com 
queda de pelo menos 50% na contagem plaquetária, mas com nadir em torno de 
60mil. Tratamento com substituição da heparina por outro anticoagulante. 
Já sabemos que o warfarin inibe os fatores de coagulação dependentes de 
vitamina K (II, VII, IX e X), enquanto a heparina age aumentando a atividade da 
antitrombina, que inativa principalmente os fatores IIa e Xa. Note que os fatores II 
e X são alvo de ambas as medicações. Isso porque são dois dos mais importantes 
da cascata de coagulação, compondo a via comum. 
 
 
 
Tamanho é o papel desses fatores que outros anticoagulantes foram 
desenvolvidos justamente para inibi-los. É o caso do fondaparinux, medicação 
que, como vimos, pode ser usada em casos de HIT. Essa substância é um 
pentassacarídeo sintético que “imita” a heparina: o fondaparinux também 
aumenta a atividade da antitrombina, fazendo com que ela iniba, 
principalmente, o fator Xa. De aplicação subcutânea e excreção renal, ele não 
costuma alterar exames de coagulação e não precisa de monitorização. 
Enquanto o fondaparinux age sobre o fator Xa, outros anticoagulantes agem 
sobre o fator IIa, a trombina, sendo chamados de inibidores parenterais diretos 
de trombina, já que normalmente são administrados por via endovenosa. É o 
caso da lepirudina, ardotrabana e bivalirudina, pouco disponíveis e raramente 
utilizados na prática clínica. 
INIBIDORES DIRETOS ORAIS DO FATOR Xa 
A maioria dos DOACs são inibidores diretos do fator Xa: rivaroxabana 
(Xarelto®), apixabana (Eliquis®) e edoxabana (Lixiana®). Note que todos eles 
trazem o XA no próprio nome: rivaroXAbana, apiXAbana, edoXAbana. 
A exceção é a dabigatrana (Pradaxa®), que age inibindo a trombina (fator 
IIa). Uma informação importante é que, enquanto a rivaroxabana e a apixabana 
não precisam de uso de outro anticoagulante inicial, a edoxabana e a 
dabigatrana precisam de uma “ponte de heparina” até que atinjam seu efeito 
anticoagulante, 
Os inibidores orais do fator Xa, incluindo rivaroxabana, apixabana e 
edoxabana, representam uma nova classe de agentes anticoagulantes orais que 
não exigem nenhuma monitoração. Juntamente com os inibidores diretos orais da 
trombina, esses fármacos estão tendo um grande impacto na farmacoterapia 
antitrombótica. 
Farmacologia 
A rivaroxabana, a apixabana e a edoxabana inibem o fator Xa, a via comum 
final da coagulação. São administrados em doses fixas e não necessitam de 
monitoração. Apresentam rápido início de ação e meias-vidas mais curtas que a 
da varfarina. 
A rivaroxabana apresenta alta biodisponibilidade oral quando tomada com 
alimentos. Após uma dose oral, o nível plasmático máximo é alcançado em 2 a 4 
horas; o fármaco liga-se extensamente às proteínas. Trata-se de um substrato do 
sistema do citocromo P450 e um transportador de P-glicoproteína. Os fármacos 
que inibem tanto a CYP3A4 como a P-glicoproteína (p. ex., cetoconazol) resultam 
em aumento do efeito da rivaroxabana. Um terço do fármaco é excretado de modo 
inalterado na urina, ao passo que o restante é metabolizado e excretado na urina 
e nas fezes. A meia-vida é de 5 a 9 horas em pacientes entre 20 e 45 anos de 
idade e aumenta no idoso, bem como naqueles com comprometimento da função 
renal ou hepática. 
A apixabana apresenta uma biodisponibilidade oral de 50% e absorção 
prolongada, resultando em meia-vida de 12 horas com doses repetidas. O fármaco 
é um substrato do sistema do citocromo P450 e da P-glicoproteína e é excretado 
na urina e nas fezes. À semelhança da rivarobana, os fármacos que inibem tanto 
a CYP3A4 quanto a P-glicoproteína e o comprometimen- to da função renal ou 
hepática resultam em aumento do efeito da apixabana. 
A edoxabana é um fármaco oral anti-Xa em desenvolvimento clínico. Ensaios 
clínicos controlados randomizados ver- sus varfarina para o tratamento da 
TVP/EP e para profilaxia da fibrilação atrial foram publicados em 2013 e 
mostraram que o fármaco não é inferior à varfarina para eventos trombóticos e 
diminuição de eventos hemorrágicos. Com base nesses dados, é provável que a 
edoxabana seja logo aprovada pela FDA para ambas as indicações. 
INIBIDORES DIRETOS DA TROMBINA 
Os inibidores diretos da trombina (IDT) exercem seu efeito anticoagulante por 
meio de sua ligação direta ao sítio ativo da trombina, inibindo, assim, seus efeitos 
subsequentes. Isso contrasta com os inibidores indiretos da trombina, como a 
heparina e a HBPM, que atuam por meio da AT. A hirudina e a bivalirudina são 
IDT bivalentes e grandes, que se ligam ao sítio catalítico ou ativo da trombina, 
bem como a um sítio de reconhecimento de substrato. A argatobana e a 
melagatrana são pequenas moléculas que se ligam apenas ao sítio ativo da 
trombina. 
 
INIBIDORES DIRETOS DA TROMBINA PARENTERAIS 
As sanguessugas têm sido usadas para flebotomia desde a época de 
Hipócrates. Recentemente, os cirurgiões passaram a utilizar sanguessugas 
medicinais (Hirudo medicinalis) para evitar a trombose nos vasos finos de dedos 
reimplantados. A hirudina é um inibidor específico e irreversível da trombina, obtido 
da saliva de sanguessuga, que por um tempo esteve disponível na forma 
recombinante, como lepirudina. 
Sua ação não depende da AT e ela pode alcançar e inativar a trombina ligada 
à fibrina nos trombos. A lepirudina exerce pouco efeito nas plaquetas ou sobre o 
tempo de sangramento. À semelhança da heparina, a lepirudina deve ser 
administrada por via parenteral, com monitoramento pelo TTPa. A lepirudina foi 
aprovada pela FDA para uso em pacientes com trombose relacionada à TIH. A 
lepirudina é excretada pelo rim e deve ser usada com muitacautela em pacientes 
com insuficiência renal, visto que não existe nenhum antídoto. Até 40% dos 
pacientes que recebem infusões em longo prazo desenvolvem anticorpos dirigidos 
contra o complexo de trombina-lepirudina. Esses complexos de antígeno-anticorpo, 
que não são depurados pelo rim, podem resultar em aumento do efeito 
anticoagulante. Alguns pacientes novamente expostos ao fármaco desenvolve- ram 
reações anafiláticas potencialmente fatais. A produção de lepirudina foi interrompida 
pelo fabricante em 2012. 
A bivalirudina, outro inibidor bivalente da trombina, é ad- ministrada por via 
intravenosa, com rápido início e término de ação. O fármaco tem meia-vida curta, 
com 20% de depuração renal, sendo a depuração restante metabólica. A 
bivalirudina também inibe a ativação das plaquetas e foi aprovada pela FDA para 
uso na angioplastia coronariana percutânea. 
A argatrobana é uma pequena molécula de inibidor da trombina, que foi 
aprovada pela FDA para uso em pacientes com TIH, com ou sem trombose, bem 
como na angioplastia co- ronariana de pacientes com TIH. A argatrobana também 
apre- senta meia-vida curta, é administrada na forma de infusão intravenosa 
contínua e monitorada pelo TTPA. A sua depuração não é afetada pela presença de 
doença renal, mas depende da função hepática; é necessário reduzir a dose em 
pacientes com doença hepática. Os pacientes tratados com argatrobana 
apresentam elevação da INR, dificultando a transição para a varfarina (i.e., a INR 
reflete contribuições tanto da varfarina como da argatrobana). (A INR é discutida em 
detalhe na seção sobre administração de varfarina.) O fabricante fornece um 
nomograma para auxiliar nessa transição. 
 
 
EM RESUMO - ANTICOAGULANTES 
1. Medicações que inibem a cascata de coagulação, por diversos 
mecanismos. 
2. Cumarínicos (varfarina): antagonistas da vitamina K, reduzindo os níveis 
funcionais dos fatores II, VII, IX e X, além de proteína C e proteína S. 
3. Heparina não fracionada: intensifica o efeito da antitrombina, inibindo a 
trombina e os fatores Xa, IXa, XIa e XIIa. Deve ser monitorada por TTPA. 
4. Heparina de baixo peso molecular: intensifica o efeito da antitrombina, 
inibindo, principalmente, o fator Xa. Não precisa ser monitorada de rotina. 
5. Fondaparinux: também aumenta a atividade da antitrombina, fazendo com 
que ela iniba principalmente o fator Xa. Aplicação subcutânea, não precisa de 
monitorização de rotina. 
6. Inibidores parenterais diretos de trombina: lepirudina, ardotrabana e 
bivalirudina. 
7. DOACs: anticoagulantes orais diretos. Agem por inibição direta do fator Xa 
(rivaroxabana, apixabana e edoxabana) ou por inibição direta da trombina 
(dabigatrana). Não precisam ser monitorados de rotina. Rivaroxabana e 
apixabana não precisam de uso de outro anticoagulante inicial; a edoxabana e a 
dabigatrana precisam de uma “ponte de heparina”. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
REFERENCIAS: 
1. As bases farmacológicas da terapêutica de Goodman & Gilman [recurso 
eletrônico]/ Organizadores, Laurence L. Brunton, Randa Hilal-Dandan e Bjorn 
Knollman; [tradução: Augusto Langeloh ... et al. ; revisão técnica: Almir 
Lourenço da Fonseca]. - 13. ed. - Porto Alegre: AMGH, 2019. 
2. Farmacologia básica e clínica [recurso eletrônico] / Organizador, Bertram G. 
Katzung ; Organizador Associado, Anthony J. Trevor ; [tradução: Ademar 
Valadares Fonseca ... et al. ; revisão técnica: Almir Lourenço da Fonseca]. – 
13. ed. – Porto Alegre : AMGH, 2017