Fisiopatologia do Sangramento e da Coagulo no Paciente de Cirurgia Cardiaca Ci

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Pathophysiology of Bleeding and
Clotting in the Cardiac Surgery
Patient
From Vascular Endothelium to Circulatory Assist
Device Surface
Os clínicos enfrentam o desafio de navegar pelo equilíbrio precário
entre sangramento e coagulação. Distúrbios hemorrágicos ou falha
em obter hemostasia adequada durante a cirurgia podem levar a
hemorragia grave. No entanto, se ocorrerem complicações
trombóticas (por exemplo, acidente vascular cerebral
tromboembólico), elas podem ser muito mais difíceis de tratar. Para
alcançar um equilíbrio estável entre sangramento e coagulação, o
médico assistente deve ter um entendimento fundamental da
biologia da coagulação.
Neste artigo, revisamos o papel fisiológico do endotélio vascular na
manutenção de um ambiente antitrombogênico no início do estudo e
um estado pró-trombótico após a lesão. Drogas hemostáticas e
anticoagulantes comumente usadas e seu mecanismo de ação são
examinados nesse contexto. Isto é seguido por uma revisão dos
distúrbios herdados e adquiridos mais comuns de sangramento e
coagulação, bem como o mecanismo pelo qual eles levam a defeitos
na biologia da coagulação. A abordagem de um paciente
hemorrágico é então discutida, incluindo a interpretação dos testes
de coagulação mais usados. Finalmente, analisamos a terapia do
dispositivo de assistência mecânica como um caso extremo de
sangramento adquirido e diátese de coagulação.
Cascata de coagulação
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O conceito de coagulação sanguínea remonta à década de 1960,
quando Davie, Ratnoff e Macfarlane publicaram artigos na Nature
and Science descrevendo o princípio fundamental de uma cascata
de proenzimas ativadas por clivagem proteolítica que, por sua vez,
ativam enzimas “a jusante”.1,2 Esquematicamente, o sistema de
coagulação é dividido nas vias extrínsecas e intrínsecas (Figura 1 e
Filme I no Suplemento de Dados somente on-line). A via extrínseca é
desencadeada em resposta ao trauma tecidual e é iniciada com a
exposição do fator tecidual. O papel da via intrínseca é menos claro
in vivo, mas torna-se importante quando o sangue é ativado por
contato com superfícies artificiais, como um circuito de circulação
extracorpórea ou um dispositivo de assistência circulatória mecânica
(MCAD).3
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Essas vias estão interligadas em muitos níveis e convergem para o
complexo protrombinase, que consiste nos fatores Xa e Va ligados
entre si por íons cálcio em uma membrana fosfolipídica. O complexo
protrombinase converte protrombina (fator II) em trombina (fator IIa).
A trombina ativa o fator XIII a XIIIa, que estabiliza o coágulo de fibrina
por meio da fibrina reticulação covalente.
Endotélio como Modulador de Anticoagulação e
Coagulação
Anticoagulação
O endotélio está em contato direto com o sangue e modula tanto a
anticoagulação quanto a coagulação. Em seu estado saudável, exibe
propriedades antiplaquetárias, anticoagulantes e fibrinolíticas (Figura
2 e Filme II no Suplemento de Dados somente on-line).
Propriedades antiplaquetárias do endotélio
Existem 2 vias independentes de ativação plaquetária. A primeira é
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uma via dependente do fator tecidual, na qual o fator tecidual
constitutivamente expresso na parede do vaso é ativado por
isomerases dissulfeto, levando posteriormente à geração de
trombina. A trombina então cliva o receptor de trombina plaquetária
Par4, ativando plaquetas. Esta via não requer ruptura do endotélio. A
segunda via é dependente da exposição de proteínas da matriz
subendotelial após a ruptura endotelial. O colágeno exposto interage
com a glicoproteína VI plaquetária, o fator de von Willebrand (vWF) e
a glicoproteína 1b-V-IX, levando à captura e ativação plaquetária.4,5
Além disso, o difosfato de adenosina (ADP) ativa as plaquetas
através da ligação aos receptores da superfície plaquetária P2Y1 e
P2Y12. Isso permite a agregação plaquetária e a adesão às
estruturas subendoteliais via fibrinogênio, fibrina, FvW e vitronectina.
O ADP também desencadeia a liberação do conteúdo armazenado
em grânulos α e densos. O endotélio expressa enzimas
ectonucleotidase que degradam o ADP por desfosforilação. Além
disso, as células endoteliais sintetizam e liberam óxido nítrico, que
inibe a adesão plaquetária e age sinergicamente com a prostaciclina
para inibir a agregação plaquetária (Figura 2).6
Medicamentos Antiplaquetários
Agentes antiplaquetários comuns podem ser agrupados em 3
categorias: aspirina, inibidores da glicoproteína IIb/IIIa e antagonistas
do P2Y12. A aspirina acetila irreversivelmente o sítio catalítico da
ciclo-oxigenase-1, a enzima necessária para o processamento do
tromboxano A2. Como a aspirina não foi associada ao aumento do
sangramento após a cirurgia e pode melhorar o resultado após a
cirurgia cardíaca, ela deve ser continuada no perioperatório.7
Os inibidores da glicoproteína IIb/IIIa ReoPro (abciximab), Integrilina
(eptifibatida) e Aggrastat (tirofiban) são agentes intravenosos que
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bloqueiam a agregação de plaquetas ativadas. Eles são comumente
usados no cenário de síndromes coronarianas agudas e intervenção
coronária percutânea. Em contraste, Plavix (clopidogrel), Ticlid
(ticlopidina) e, mais recentemente, Effient (prasugrel), bem como a
droga que em breve será lançada Brilinta (ticagrelor), são agentes
orais que impedem a formação de trombo plaquetário inibindo o
receptor ADP P2Y12.8 Prasugrel parece ser mais potente e está
associado a mais sangramento cirúrgico do que clopidogrel,
enquanto ticagrelor está associado a menos sangramento
cirúrgico.9,10 Abciximabe, clopidogrel, ticlopidina e prasugrel se
ligam irreversivelmente às plaquetas, exigindo repovoamento de
novo do pool plaquetário circulante pela medula óssea para
recuperar a função plaquetária eficaz. A dose do medicamento
administrada, o turnover da medula óssea e o tamanho do pool de
plaquetas circulantes (ele próprio relacionado ao tamanho do
paciente e à contagem de plaquetas) podem explicar a variabilidade
interpacientes da recuperação da função plaquetária. A transfusão
de várias unidades plaquetárias pode ser necessária para alcançar a
hemostasia após a circulação extracorpórea.
A ligação reversível ao receptor é observada com os inibidores da
glicoproteína IIb/IIIa eptifibatida e tirofibana (ambos os períodos de
meia-vida são de ≈2 horas, com recuperação da função plaquetária
ocorrendo 4 a 8 horas após a descontinuação) e o antagonista do
receptor P2Y12 ticagrelor (meia-vida de 7 a 8 horas e recuperação
da função plaquetária após 12 horas). A meia-vida de eliminação
desses medicamentos é importante considerar porque os
medicamentos livres se ligarão e inibirão as plaquetas transfundidas
ou nativas. Todos os agentes aprovados são eliminados por via renal,
e o comprometimento renal aproximadamente dobra o tempo até a
recuperação da função plaquetária. Embora o medicamento ainda
não aprovado ticagrelor seja eliminado principalmente pelo fígado,
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ele tem sido associado a um aumento na creatinina e deve ser
evitado em pacientes com disfunção renal.10,11
Propriedades Anticoagulantes do Endotélio
A superfície endotelial é revestida com glicosaminoglicanos
semelhantes à heparina, que atuam como cofatores na estimulação
da antitrombina a inativação da trombina. A antitrombina também
inibe os fatores VIIa, IXa, Xa e XIa. A administração de heparina (por
exemplo, durante a circulação extracorpórea) aproveita esse
mecanismo aumentando a ação inibitória da antitrombina. Em
pacientes que parecem não responder a altas doses de heparina,
deve-se suspeitar de deficiência de antitrombina. A trombomodulina
e o inibidor de protease dependente Z recentemente caracterizado
fazem parte de outros 2 importantes sistemas anticoagulantes do
endotélio descritos com mais detalhes naFigura 2. Além disso, o
inibidor da via do fator tecidual suprime a via extrínseca (veja abaixo)
inibindo diretamente o fator Xa e o complexo catalítico do fator
tecidual/VIIa.12
Propriedadesantifibrinolíticas do endotélio
O ativador do plasminogênio tecidual é constitutivamente sintetizado
e liberado do endotélio. O ativador do plasminogênio tecidual
catalisa a clivagem proteolítica do plasminogênio em plasmina, que
então degrada a fibrina.
Drogas Antifibrinolíticas
Os agentes farmacológicos usados para inibir a conversão de
plasminogênio em plasmina incluem os análogos da lisina Amicar
(ácido ε-aminocapróico) e Cyklokapron (ácido tranexâmico). O
trasilol (aprotinina) atua inibindo a plasmina e foi amplamente
utilizado em cirurgia cardíaca até sua recente retirada do mercado
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dos EUA.13
Coagulação
Células endoteliais lesionadas rapidamente se tornam pró-
trombóticas. As plaquetas ativadas e as células endoteliais
danificadas fornecem uma plataforma de fosfolipídios carregados
negativamente, que se ligam aos fatores de coagulação e convertem
zimógenos inativos em suas serino proteases ativas. Além disso, as
células endoteliais liberam o FvW armazenado, o que promove a
adesão plaquetária ao colágeno subendotelial através da
glicoproteína Ib da superfície plaquetária. Este mecanismo é
aproveitado clinicamente quando a desmopressina (1-deamino-8-d-
arginina vasopressina), um análogo sintético da arginina
vasopressina, é administrada a um paciente cardíaco hemorrágico.
Causa uma rápida elevação dos níveis plasmáticos de FvW,
estimulando sua liberação dos corpos da Palada de Weibel em
células endoteliais e aumenta os níveis de fator VIII.14 Após a lesão,
as células endoteliais também deixam de expressar moléculas
antitrombogênicas, como a trombomodulina, mas secretam fator
tecidual (tromboplastina). Isso ativa a via extrínseca de coagulação e
o inibidor do ativador de plasminogênio tipo I, o que indiretamente
retarda a degradação da fibrina.
Transtornos de Sangramento e Coagulação
Herdados e Adquiridos
Transtornos Sangramentos Herdados
Doença de Von Willebrand
A doença de Von Willebrand (vWD) é o distúrbio hemorrágico
hereditário mais comum e afeta até 1% da população. Resulta de
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mutações que dificultam diretamente a síntese e a função do FvW. A
Dvv também pode ser um distúrbio adquirido e tem sido associada à
formação de anticorpos, proteólise, aumento da depuração fatorial e,
mais notavelmente, diminuição da síntese ou degradação, resultante
do aumento do estresse de cisalhamento em pacientes com
estenose valvar aórtica (veja abaixo).15
Além da adesão e agregação plaquetária, o FvW também atua como
uma proteína transportadora do fator VIII, que de outra forma teria
uma meia-vida muito mais curta. O FvW é sintetizado por
megacariócitos e células endoteliais e circula como uma série de
multímeros de alto peso molecular. Pacientes com Dvv geralmente
sofrem de tempo de sangramento prolongado, embora a gravidade e
a localização do sangramento variem com o tipo específico de DvD.
Hemofilias
A hemofilia A e B são distúrbios hemorrágicos hereditários
recessivos ligados ao X. A hemofilia A é marcada pela deficiência de
fator VIII, enquanto a hemofilia B é caracterizada pela falta de fator
IX. Nas formas leves a moderadas da doença, os pacientes têm de
1% a 5% da atividade fatorial normal e, nas formas graves, os
pacientes têmpor Heparina
A trombocitopenia induzida por heparina tipo II é mediada por
anticorpos contra um antígeno combinado heparina/fator plaquetário
4 capaz de ativar plaquetas. Em contraste com a trombocitopenia
induzida por heparina tipo I, que causa uma trombocitopenia leve
transitória, a trombocitopenia induzida por heparina tipo II também
pode levar à trombose; é então referida como trombocitopenia
trombótica induzida por heparina. O tratamento da trombocitopenia
trombótica induzida por heparina requer a cessação de toda a
exposição à heparina e o início de um anticoagulante alternativo; os
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inibidores diretos da trombina argatroban e bivalirudina são
tipicamente usados.
Considerações Práticas da Terapia Antitrombótica
Muitos pacientes que se apresentam para cirurgia cardíaca
provavelmente receberam terapia anticoagulante para profilaxia ou
tratamento de tromboembolismo venoso, fibrilação atrial, próteses
valvares, síndrome coronariana aguda ou trombocitopenia induzida
por heparina.
Antes de escolher um agente específico para anticoagulação, o
médico deve responder a 4 perguntas cruciais: (1) Como esse
medicamento em particular pode ser revertido? (2) Se não houver
agente de reversão eficaz (como é o caso da maioria desses
medicamentos), a cirurgia deve ser adiada até que o efeito seja
eliminado? (3) Se não houver antídoto e a cirurgia for adiada, qual é
a meia-vida de eliminação da droga? (4) Como o agente em
particular é liberado? O choque cardiogênico, por exemplo, reduz a
depuração renal, prolongando assim o efeito de drogas que são
eliminadas por via renal. Para casos emergentes e no cenário de
sangramento intratável, o aumento da depuração de drogas
específicas com hemofiltração, hemodiálise ou plasmaferese e o
aumento da geração de trombina com concentrados recombinantes
de fator VII ativado ou complexo de protrombina devem ser
considerados para terapia de resgate.23 As características
individuais dos agentes antitrombóticos estão detalhadas na Tabela.
Tabela. Características de Anticoagulantes Importantes
Mecanismo de
Ação Rota
Meia-Vida
de
Eliminação Liquidação
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Enoxaparina Heparina de
baixo peso
molecular anti-
FXa, anti-FIIa
Subcutâneo 4,5–7 h; A
atividade do
FXa persiste
por 12 h
após uma
dose
profilática
Fígado,
10% renal
Fondaparinux Oligossacarídeo
sintético anti-
FXa
Subcutâneo 17–21 h Renal
Bivalirudina Inibidor direto
da trombina
Intravenoso 25 min; 57
min se ClCr
fator VIII ainda é motivo de debate, e a
extensão em que o fator VIII é gerado nos hepatócitos versus
endotélio não está clara.28 O fator VIII está elevado na necrose
hepática e reduzido na coagulação intravascular disseminada
(secundária à proteólise induzida pela trombina pela proteína C
ativada). Uma deficiência isolada de fator VIII exclui deficiência de
vitamina K e doença hepática.
Diagnóstico de Inibidor do Fator de Coagulação
Se o ensaio permanecer anormal após a mistura, então um inibidor
da coagulação está presente. Os inibidores de ação imediata
incluem anticoagulantes lúpicos que reconhecem cofatores
fosfolipídio-proteína. Uma incubação mais longa de até 2 horas pode
ser necessária para que anticorpos inibidores de ligação mais lenta
reconheçam as proteínas do fator de coagulação. Portanto, os
relatórios laboratoriais deste teste incluem um valor obtido
imediatamente e um incubado.
Os inibidores são raros, mas podem se desenvolver após exposição
repetida a concentrados de fatores usados para tratar deficiências
pré-existentes, como hemofilia A (fator VIII) ou B (fator IX), ou
podem se desenvolver de novo (inibidores adquiridos). O mais
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comum é um inibidor espontâneo do fator VIII adquirido que está
associado a doença hepática, gravidez, doença autoimune e
malignidade.29 No entanto, pertinente à cirurgia cardíaca é o
desenvolvimento de anticorpos após a exposição à trombina bovina
usada como agente hemostático tópico. Esses anticorpos reagem
cruzadamente com trombina humana e fator V, levando a um tempo
prolongado de trombina e uma diátese hemorrágica significativa
durante cirurgias subsequentes.30 Transfusões de plaquetas podem
tratar especificamente inibidores isolados do fator V porque a
degranulação plaquetária fornece fator Va a um local de lesão, mas
alcançar hemostasia na presença de inibidores requer o uso de um
agente de bypass.31 Concentrados de complexo de protrombina ou
fator VIIa recombinante podem gerar trombina apesar da inibição a
montante.32 O tratamento a longo prazo dos inibidores requer
plasmaferese ou imunossupressão a longo prazo até que o
autoanticorpo não se repita.
Tromboelastografia
A tromboelastografia determina a formação e lise de coágulos
dentro de uma determinada amostra de sangue medindo o módulo
de elasticidade de cisalhamento de amostras de sangue total
durante a formação de coágulos (Figura 4).33 No entanto, não mede
o efeito de aspirina, tienopiridinas (inibidores do receptor plaquetário
P2Y12) ou heparina de baixo peso molecular. A tromboelastografia
fornece uma avaliação global da função hemostática no sangue
total, preservando a interação entre eritrócitos, plaquetas, fatores de
coagulação e fibrinogênio. A tromboelastografia demonstrou ser
notavelmente precisa quando usada para prever hemorragia pós-
operatória, com uma taxa de sucesso de 87%, enquanto o tempo de
coagulação ativado e o perfil de coagulação apresentaram taxas de
precisão de 30% e 51%, respectivamente.34 A adição de um
reagente heparinase permite o diagnóstico de potencial de
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coagulação anormal durante a heparinização.
O MCAD Implantável: Um Caso Extremo de
Sangramento Adquirido e Coagulação
O implante de enxertos ou dispositivos vasculares, como MCADs,
introduz um corpo estranho no paciente que está em contato
constante com o sangue. Como o endotélio está faltando em
superfícies artificiais, ele não pode exercer suas ações
antitrombóticas, aumentando o risco de trombose oclusiva ou
eventos tromboembólicos. Devido à relativa falta de órgãos
disponíveis para transplante cardíaco, as DACs, como o dispositivo
de assistência ventricular esquerda, se tornarão uma terapia muito
mais comumente empregada para pacientes com insuficiência
cardíaca terminal e podem beneficiar de 30.000 a 60.000 pacientes
por ano no futuro.35 No entanto, entre as principais complicações
das DACs implantáveis estão sangramento e trombose.
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Complicações de sangramento com terapia com MCAD
No pós-operatório imediato, o risco de sangramento predomina
sobre a trombose e é agravado por disfunção renal e hepática
concomitante e possíveis dificuldades técnicas de uma redo
esternotomia (Figura 5 e Filmes IV e V no Suplemento de Dados
somente on-line). No pós-operatório posterior, o sangramento
continua a predominar. Supõe-se que, devido ao alto estresse de
cisalhamento gerado pelos dispositivos de assistência ventricular
esquerda, os multímeros do FvW são alongados e, assim, os locais
de clivagem ficam expostos à metaloproteinase ADAMTS13, que
então cliva os multadores hemostáticos de FvW de alto peso
molecular.36 Semelhante à síndrome de Heyde, isso leva à Dvv
adquirida.36
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Complicações Tromboembólicas com Terapia com MCAD
Enquanto o sangramento é muito mais comum com a tecnologia
atual do dispositivo de assistência ventricular esquerda, trombose e
acidentes vasculares cerebrais embólicos são potencialmente mais
catastróficos e difíceis de tratar. Em um estudo multicêntrico
prospectivo recente de 281 pacientes tratados com um dispositivo
de fluxo contínuo de segunda geração, >50% dos pacientes
sofreram complicações hemorrágicas, mas apenas 1% dos pacientes
morreram de sangramento.37 Em contraste, ≈1% dos pacientes
morreram devido à trombose do dispositivo e 5% sofreram acidente
vascular cerebral isquêmico, metade daqueles com desfechos
fatais.37 É importante notar que a própria doença cardíaca terminal
predispõe a sangramento e tromboembolismo, embora os pacientes
tratados com DACs tenham sido significativamente mais propensos
a sofrer desses eventos adversos do que aqueles em tratamento
médico ideal.38 Portanto, a maioria dos pacientes recebe alguma
forma de anticoagulação a longo prazo durante o suporte do
dispositivo de assistência ventricular esquerda, embora
coagulopatias simultâneas requerem dosagem cuidadosa de
anticoagulantes e antiplaquetários.
Spanier et al39 encontraram geração significativa de trombina e
fibrinólise em pacientes com MCADs de superfície texturizada que
causaram um fenômeno de “coagulopatia compensada”. Além disso,
eles demonstraram população progressiva da superfície da MCAD
por macrófagos ativados e monócitos que expressam fator tecidual e
citocinas pró-inflamatórias, bem como níveis persistentemente
elevados de fator tecidual na circulação (Figura 5 e Filme III no
Suplemento de Dados somente on-line).39
Devido a esses riscos, o projeto da MCAD se concentrou na
engenharia de um dispositivo com maior fluxo, como o atual
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HeartMate II (Thoratec, Pleasanton, Calif). No entanto, como
descrito acima, o alto fluxo dentro do dispositivo HeartMate II causa
complicações hemorrágicas, possivelmente como resultado da DVV
adquirida. Além disso, a superfície artificial de titânio das MCADs,
que se acredita sequestrar plaquetas, também pode desempenhar
um papel na trombocitopenia observada pós-implante que requer
transfusão ou contribui para a reoperação. Como se tornou viável
isolar células progenitoras endoteliais do sangue periférico, pode ser
possível projetar “MCADs biogênicas” no futuro, que são revestidas
com as próprias células progenitoras endoteliais derivadas do
sangue dos pacientes.40 Tal revestimento pode impedir a adesão
plaquetária e a formação de trombos em áreas de baixo fluxo e
estase e, possivelmente, melhorar os temidos efeitos colaterais da
infecção e do sangramento.
Conclusão
O endotélio vascular tem uma variedade de mecanismos inatos que
orientam o sistema de coagulação para a prevenção da formação de
coágulos ou trombose. Como tal, desempenha um papel crucial na
manutenção do fluxo sanguíneo normal. Por outro lado, a falta de um
endotélio funcional contribui direta e indiretamente para distúrbios
de sangramento e coagulação. Além disso, dispositivos artificiais
implantáveis, que não possuem revestimento endotelial completo,
são propensos a causar anormalidades na coagulação através da
ativaçãopor contato. No futuro, pode ser possível bioengenharia de
um revestimento confluente das próprias células endoteliais dos
pacientes para cobrir a superfície de contato sanguíneo de tais
dispositivos.
Agradecimentos
Agradecemos a Stanley Coffman, da Medmedia Solutions
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(http://www.medmediasolutions.com/about.shtml) por sua
experiência na geração das animações em vídeo para este artigo.
Fontes de Financiamento
Este trabalho foi apoiado pelo subsídio do National Institutes of
HealthRC1HL099863-01, intitulado “Forro Autólogo de CPE para
Melhorar a Biocompatibilidade de Dispositivos de Assistência
Circulatória”, bem como pelo Prêmio de Pós-doutorado do Meio do
Atlântico da American Heart Association, intitulado “Células
Progenitoras Endoteliais em Superfície do Dispositivo de Assistência
Ventricular”.
Divulgação
O Dr. Milano atuou como consultor da Thoratec Corp, Pleasanton,
Califórnia. Os outros autores não relatam conflitos.
Notas de rodapé
O Suplemento de Dados somente on-line está disponível com
este artigo em
http://circ.ahajournals.org/cgi/content/full/122/2068/DC1.
Correspondência para o Dr. Hardean E. Achneck,
Departamento de Cirurgia, Box 2622, Duke University Medical
Center, Durham, NC 27710
. E-mail hardean.achneck@duke.edu
Referências
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