Farmacologia Aplicada - CARBAPENEMICOS E MONOBACTAMICOS

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FARMACOLOGIA APLICADA Bruna Pitanga - MED 104
CARBAPENÊMICOS E MONOBACTÂMICOS
São antibióticos um pouco diferente do que a gente viu até agora, porque são antibióticos de
potência muito grande, só tem por via venosa, sendo utilizados somente para tratar pacientes
internados. Ambulatorialmente não será feito carbapenêmicos e monobactâmicos.
#Carbapenêmicos
#Introdução
● Descobertos no Japão em 1972 por Hata e Col. Na Universidade de Kitasato
● Pesquisa destinadas à identificação de substâncias inibidoras de beta-lactamases
● Culturas de Streptomyces continham substâncias com essa propriedade
● 1976, pesquisadores do Laboratório Merck Sharp & Dohme, e da Companhia Espanhola da
Penicilina e Antibióticos, anunciaram a descoberta de um novo antibiótico, denominado
tienamicina, obtido de culturas Streptomyces cattleya
● O isolamento do agente ativo mostrou-se inicialmente difícil, devido à sua instabilidade
química; mas, em 1978, Albert-Schomberg e Col. puderam estabelecer que a estrutura
tienamicina era a carbapenêmica
Os carbapenêmicos são fármacos bem mais recentes do que as penicilinas que foram descobertas em
1928 e entrou em uso clínico em 1941 e as cefalosporinas foram descobertas em 1948, então são
antibióticos da década de 40. Já os carbapenêmicos são antibióticos da década de 70, foram
descoberta no Japão por Hara e colaboradores na Universidade de Kitasato em 1972. Foram entrar
em uso clínico de larga escala só na década de 80.
A pesquisa que deu origem aos carbapenêmicos não era uma pesquisa para descobrir antibiótico, era
uma pesquisa para descobrir inibidores de betalactamases (descobrir substâncias resistentes às
betalactamases). Acabou que culturas de Streptomyces continham substância com essa propriedade
que era grande resistência às betalactamases.
Uma das características que conseguimos deduzir dos betalactâmicos é a grande capacidade deles
serem resistentes às betalactamases, por serem resistentes a maioria das betalactamases eles são
antibióticos com espectro de ação extremamente amplo, conseguem matar, agir contra um grande
número de espécies bacterianas.
Em 1976, um laboratório americano e a Companhia Espanhola de Penicilina e Antibiótico
anunciaram a descoberta de um novo antibiótico que foi denominado Tienamicina. A Tienamicina
era obtida de uma cultura de uma espécie de Streptomyces chamada Streptomyces cattleya.
A Tienamicina, esse primeiro carbapenêmico, é uma substância muito instável quimicamente, então,
o isolamento da tienamicina era tecnicamente muito difícil, por ser muito instável. Em 1978, 2 anos
depois, pode se estabelecer que a tienamicina era classificada como um carbapenêmico.
Hoje não utilizamos a tienamicina, não foi possível utilizá-la clinicamente dada a sua instabilidade.
● Produzida via sintética, em laboratório
● A presença do anel carbapenema dá a essas substâncias a propriedade de agir com elevada
potência contra microrganismos gram-positivo e gram-negativos
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● Grande estabilidade na presença da maioria das beta-lactamases produzidas por
microrganismos bacterianos
● Tienamicina é um antibiótico muito instável quimicamente, tanto em soluções concentradas
como no estado sólido, o que impede a sua utilização clínica
● Pesquisas para estabilização da substância chegaram a um composto sintético - Imipenem
A partir da base da tienamicina começou a busca da síntese em laboratório de uma substância, de
um antibiótico carbapenêmico dado a grande vantagem do carbapenêmico em relação aos outros
betalactâmicos que é a grande capacidade de resistir às betalactamases.
Todos os carbapenêmicos que temos são substâncias sintéticas (completamente sintéticas) diferente
das penicilinas e das cefalosporinas que eram ou substâncias naturais ou substâncias semissintética,
ou seja, retirava-se o núcleo da substância natural e adicionava cadeias laterais formando os
compostos semissintético; já os carbapenêmicos, não, eles são totalmente sintéticos.
A presença desse anel carbapenêmico dá à esse antibiótico a propriedade de ter elevada potência
contra microrganismos de todos os tipos sejam eles gram-positivos ou gram-negativos.
Carbapenêmico é a classe de antibiótico com maior espectro de ação que temos, tem capacidade de
atuar contra o maior número diferente de espécies bacterianas. Antibiótico de maior espectro.
É muito estável na presença da maioria das betalactamases produzidas por bactérias. A tienamicina
é muito instável quimicamente tanto em solução concentrada quanto em seu estado sólido, o que
impediu a sua utilização clínica. Pesquisas para estabilizar a tienamicina chegaram ao primeiro
composto sintético, carbapenêmico sintético que é o Imipenem.
Temos três no mercado: Meropenem, Ertapenem e Imipenem.
Podemos ver a eles tem uma estrutura em comum com os
outros betalactâmicos: a penicilina que tem o anel
betalactâmico,, a cefalosporina que tem o anel
betalactâmico, carbapenêmico possui o anel
betalactâmico ligado a um segundo anel pentacíclico que
é o anel carbapenêmico, esse anel pentacíclico ligado ao
anel betalactâmico é o que dá grande estabilidade e
resistência às betalactamases; um outro tipo de
betalactâmicos que temos é o monobactâmico, reparem
que diferentes dos outros betalactâmicos, só tem o anel
betalactâmico, não tendo um anel adicionado ao anel betalactâmico como as penicilinas, as
cefalosporinas e os carbapenêmicos tem, por isso é monobactâmico, pois possui apenas o anel
betalactâmico.
Nesta outra imagem tem a estrutura básica dos carbapenêmicos,
podemos ver o anel betalactâmico (1) ligado ao anel pentacíclico
(2) que dá estabilidade e resistência à maioria das
betalactamases.
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Aqui temos os três carbapenêmicos que temos: Imipenem, Meropenem e
Ertapenem, clinicamente são parecidos, não tem diferenças práticas em
fazer um dos três, o que acontece normalmente é a unidade hospitalar vai
ter um padronizado. Eles não apresentam muita diferença em relação ao
desfecho clínico, fazer um dos três na prática tanto faz.
O imipenem tem uma propriedade farmacocinéta um pouco diferente, onde
ele sofre metabolização renal, onde uma enzima é capaz de inaCva-lo e
transforma-lo em metabólicos nefratoxicos, sendo sempre combinado a
uma substancia chamada de cilastatina.
#Mecanismo de ação
● Semelhante aos outros betalactâmicos
● São bactericidas
● Ligam-se às PLPs/PBPs
● Levam à lise da parede celular bacteriana pela inibição da formação dos peptidoglicanos
● Resistência à inativação por beta-lactamase, inclusive de espectro de ação ampliado (ESBL)
● Atravessa com facilidade a parede celular de gram-negativo
● Liga-se a todas as PBPs/PLPs
Os mecanismos de ação dos carbapenêmicos é o mesmo dos outros betalactâmicos, semelhante aos
outros betalactâmicos. Lembrando (mecanismo de ação das penicilinas e cefalosporinas) são
bactericidas, levando a morte das bactérias; a primeira coisa que tem que fazer para agir é se ligar às
PBPs/PLPs, que são as proteínas ligadoras de penicilina, esse é o primeiro passo. No gram-positivo e
no gram-negativo os carbapenêmicos são iguais a penicilina e cefalosporinas no seu mecanismo de
ação, onde o seu primeiro passo é se ligar as PLPs, lembrando que no gram-negativo tem aquela
barreira inicial que é a membrana externa, o antibiótico não consegue atravessar a membrana
externa, ele atravessa através dos canais de porinas ou aquaporinas e aí quando está na membrana
plasmática ou membrana interna o antibiótico se liga à PLPs.
Depois que se liga à PLPs inibe a ação enzimática de enzimas denominadas transpeptidases, sendo
que essas enzimas são essenciais para o ancoramento de uma molécula de peptidoglicano sobre a
outra e quando as transpeptidases estão inibidas pela ligação do betalactâmico à proteína ligadora de
penicilina vai levar a lise da parede celular bacteriana pela inibição da formação das pontes de
peptidoglicano, tanto em gram-positivo quanto nosgram-negativo a ação é a mesma.
O carbapenêmico é feito/sintetizado para vencer os mecanismos de resistência, o mecanismo de ação
é o mesmo, mas ele têm algumas diferenças. Sendo altamente resistente à inativação por
betalactamases, inclusive algumas betalactamases de espectro ampliado (ESBLs). Além disso,
atravessam com facilidade a parede celular de gram-negativos, portanto tem facilidade para entrar
pelos canais de porinas e se ligam fortemente à todas as PLPs/PBPs mesmo aquelas que têm
alteração no peso molecular (os carbapenêmicos são feitos para vencer esse mecanismo).
Qual era o grande problema quando atuava com penicilinas e cefalosporinas? Lise pelas
betalactamases, aumento do peso molecular das PLPs/PBPs e dificuldade de atravessar a membrana
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externa de gram-negativo. Então, agora, sintetizo um antibiótico com resistência às betalactamases,
capazes de se ligarem a todas PLPs/PBPs e atravessar com facilidade a parede celular de
gram-negativos, porque é altamente solúvel em água, passando junto com a água pelos canais de
porinas, são moléculas pequenas e altamente solúvel em água.
Foi feito para isso para vencer os três principais mecanismos de resistência. Isso quer dizer que
todas as bactérias são sensíveis aos carbapenêmicos? Não são, algumas são capazes de produzir
betalactamases que destroem os carbapenêmicos que são as chamadas carbapenemazes, por
exemplo é KPC, Klebsiella pneumoniae carbapenemase, produtora de uma betalactamase capaz de
destruir carbapenêmicos e algumas bactérias são capazes de não expressar os canais de porinas e aí o
antibiótico não irá conseguir atravessar de maneira nenhuma.
As bactérias que se tornam resistentes aos carbapenêmicos são bactérias que causam infecções
muito graves (bactérias do mal), sendo muito difícil de ser tratada e causadora de infecções
potencialmente fatais.
#Nefrotoxicidade e Inativação Renal do Imipenem
Só serve para o imipenem, com relação ao seu mecanismo de ação e seu metabolismo
(particularidade):
● Imipenem sofre hidrólise enzimática por uma dipeptidase (DHP-1) renal ao circular no
organismo e sofrer filtração glomerular
● DPH I, produzida no túbulo renal proximal, não tem ação sobre penicilinas e cefalosporinas.
Provoca inativação do imipenem. Além disso, foi observado que a administração isolada do
imipenem provoca nefrotoxicidade, com necrose do túbulo contornado proximal
● Essa ação tóxica está relacionada à formação de metabólitos resultantes da hidrólise
enzimática do imipenem pela DHP-1
● Inibidores da DHP-1⇒ CILASTATINA
● A cilastatina sódica tem estrutura química similar à do imipenem, e age como um inibidor
competitivo eletivo maior e reversível da deidropeptidase I. Sua potência inibitória sobre essa
enzima é 30.000 vezes maior que a afinidade do imipenem pela enzima. A droga não tem ação
antimicrobiana, nem antagoniza ou sinergiza a ação do imipenem contra as bactérias
● A combinação da cilastatina com o imipenem, proporção 1:1, resulta no bloqueio do
metabolismo renal do antibiótico, o qual passa a atingir elevada concentração na urina. Além
disso, a co-administração do imipenem com a cilastatina resulta na eliminação da
nefrotoxicidade do antibiótico
O imipenem, e somente o imipenem, não servido para meropenem e ertapenem, sofre hidrólise
enzimática por uma enzima presente no rim, produzida pelo túbulo contornado proximal, essa
enzima se chama dipeptidase tipo 1 ou dihidropeptidase tipo 1 (DHP-1). Quando o imipenem circula
no organismo sofre filtração glomerular a DHP-1, produzida no túbulo contornado proximal, não
tem ação sobre penicilinas nem sobre cefalosporinas e não tem ação sobre o meropenem e
ertapenem, essa enzima hidrolisa o imipenem inativando-o.
O imipenem quando administrado sozinho no corpo é rapidamente filtrado pelo rim e inativado por
uma enzima presente no túbulo contornado proximal chamada de dipeptidase tipo 1. Além disso,
esses metabólitos do imipenem, então, o imipenem é inativado, quebrado em metabólitos, esses
metabólitos da quebra do imipenem (da hidrólise) pela dipeptidase tipo 1 são nefrotóxicos e causam
necrose do túbulo contornado proximal.
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Então, uma enzima deidropeptidase tipo 1 presente no túbulo contornado proximal após o imipenem
ser filtrado, ela hidrolisa esse imipenem, inativando-o, o imipenem perde a sua ação e além de
perder a ação os metabólitos formados por essa hidrólise do imipenem são nefrotóxicos, causam
necrose do túbulo contornado proximal levando a insuficiência renal aguda.
Portanto, essa ação tóxica está relacionada à formação de metabólitos que são resultantes da
hidrólise enzimática do imipenem.
Administrar o imipenem junto com um inibidor enzimático de deidropeptidase tipo 1, esse inibidor
enzimático se chama cilastatina.
Logo, o imipenem é sempre administrado junto com a cilastatina. A cilastatina é uma molécula com
estrutura química similar, muito parecida do imipenem e age como inibidor competitivo, eletivo e
reversível da deidropeptidase tipo 1, a sua capacidade de se ligar a deidropeptidase tipo 1 inibindo-a
é 30.000 vezes maior que a afinidade do imipenem pela enzima. Portanto, dou um composto junto
com o imipenem que tem uma afinidade pela DHP-1 muito maior que o próprio imipenem. Quem vai
se ligar ao DHP-1? a cilastatina.
A cilastatina não tem ação antimicrobiana e nem antagoniza e nem potencializa e nem sinergiza o
imipenem, ela apenas é administrada junto com o imipenem para inibir a deidropeptidase tipo 1.
Porque se eu der somente o imipenem sozinho, ele vai rapidamente inativado e além de ser inativado
vai ser metabolizado em metabólitos nefrotóxicos que causam necrose do túbulo contornado
proximal.
Portanto, o imipenem é sempre administrado junto com a cilastatina na proporção 1:1, 1 mg de
imipenem para cada 1 mg de cilastatina. (o imipenem só é comercializado junto com cilastatina na
proporção de 1:1).
Quando combino os dois (imipenem + cilastatina) o resultado é o bloqueio do metabolismo renal do
antibiótico, inativação enzimática da deidropeptidase tipo 1 e aí o imipenem vai a atingir uma
elevada concentração na urina. Além disso, a co-administração do imipenem com a cilastatina
resulta na eliminação da nefrotoxicidade do antibiótico, já que o que é nefrotóxico não é o antibiótico
e sim os seus metabólitos.
Pacientes com problemas renais, ao usarem carbapenemicos, precisam de ajustes, pois essas drogas
são eliminadas pela urina. Não é feita uma redução da dose, mas um intervalo maior entre elas.
Normalmente o uso é de 8 em 8hrs, mas quando o paciente é renal crônico usamos 1x ao dia OU 1x a
cada dois dias OU 1x por semana OU até mesmo após diálise, dependendo do grau de insuficiência
renal do paciente.
#Farmacocinética
● Não são absorvidos por via oral⇒ nenhum carbapenêmico tem absorção por via oral
● Eliminação renal ⇒ sofrem eliminação renal; são filtrados e excretados pelo rim; Não sofrem
processo de metabolismo, exceto o imipenem sozinho que sofre metabolismo pelo rim, pela
enzima DHP-1, isso é solucionado ao administrar imipenem junto com cilastatina
Portanto, no geral os carbapenêmicos são drogas venosas, não tem nenhum tipo de ação por via oral
e são eliminados pela filtração glomerular.
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● Meia vida curta 1 hora ⇒ Efeito terapêutico 4 a 6 horas (Efeito pós antibiótico) ⇒ sua meia
vida é curta, cerca de 1h, mantendo o efeito terapêutico por 4 a 6 horas, é o que chamamos de
efeito pós antibiótico;mesmo que o nível sérico do antibiótico caia, uma vez que a bactéria teve
contato com esse antibiótico, uma vez que ele se ligou ao PLP, mesmo que o nível sérico caia
ele continua agindo por 4 a 6 horas, muitos antibióticos tem esse efeito pós antibiótico (uma
vez ligado ao seu sítio de ação, mesmo que o nível sérico caia ele continua agindo);
normalmente o intervalo de administração dos carbapenêmicos é de 8em 8 horas
● O imipenem liga-se pouco às proteínas séricas, entre 13% e 25% ⇒ o imipenem tem pouca
ligação proteica só entre 13 e 25%
● Distribui-se pelos líquidos e tecidos orgânicos, atingindo concentrações terapêuticas nos
pulmões, músculos, pele, vesícula biliar, rins, humor aquoso (local de difícil concentração
antibiótica, os carbapenêmicos concentra bem) , secreção gastroduodenal, líquido peritoneal e
secreção brônquica ⇒ se concentram bem em quase todos os líquidos corporais e tecidos
atingindo concentração terapêutica em quase todos os órgãos
● Atravessa a barreira hematoencefálica em pacientes com meningoencefalites, alcançando
concentração no líquor correspondente a cerca de 20% daquela presente no sangue ⇒ a
concentração liquórica é cerca de 20% a concentração sérica, isso é bom (penicilina G
cristalina atinge só 5% da concentração sérica do líquor e mesmo assim utilizamos para tratar
meningite)
● Atravessa barreira placentária, dando concentração terapêutica no feto e no líquido amniótico.
É pequena a passagem para o leite materno ⇒ único líquido corporal que é menor a
concentração do carbapenêmico é no leite materno.
No geral, ele concentra bem em todos os líquidos e tecidos corporais, isso é muito bom. Com o
carbapenêmico somos capazes de tratar mais de 90% das infecções humanas.
Atinge boa concentração em todo o trato urinário.
Os carbapenêmicos são seguros para a gestante, não é teratogênico. Teratogênico de antibiótico é
praticamente aminoglicosídeos (gentamicina, amicacina), tetraciclina e quinolona, são essas três
classes que normalmente não fazemos em gestantes.
#Espectro de Ação
● São antibióticos com maior espectro de ação: é ativo contra estreptococos, pneumococos,
estafilococos oxacilina-sensível (sensível à meticilina), hemófilos, gonococo, meningococo,
Escherichia coli, Klebsiella, Proteus, Morganella, Salmonella, Shigella e outras
enterobactérias, Pseudomonas aeruginosas (gram-negativo hospitalar) e bactérias anaeróbias,
incluindo o B. fragilis⇒ ainda tem o espectro ampliado, carbapenêmico é capz de pegar muito
bem bactérias anaeróbias, não só os do gênero clostridium, mas anaeróbios do gênero B.
fragilis, que causa infecções intra abdominais muito graves e alguns antibióticos não são
capazes de atuar contra alguns bacteroides, mas os carbapenêmicos são.
● Gram-positivos, Gram-negativos e anaeróbios
● S. pneumoniae resistentes às penicilinas
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● Enterococos
● Estafilococos (alguns são resistentes) ⇒ principalmente se for resistente à meticilina, ele não
vai ser sensível aos carbapenêmicos
● Listeria ⇒ bacilo causador de infecção oportunista, normalmente gastrointestinal em
gestantes, imunossuprimidos, HIV, RN, pessoas em quimioterapia
● Enterobacteriaceae⇒ todas as enterobactérias que são gram-negativo de origem comunitária
● Algumas Pseudomonas e Acinetobacter são resistentes ⇒ a resistência vem crescendo em
gram-negativo de origem hospitalar
● Resistência crescente em Klebsiella (KPC) ⇒ essa resistência se dá por dois mecanismos
principais: carbapenemase e não expressão de canais de porina, esse é o mecanismo de
resistência de difícil tratar, praticamente para o gram-negativo que não expressa o canal de
porina só vamos ter uma classe de antibiótico capaz de agir que são as polimixinas B
(detergente de membrana, dissolve os lipídios de membrana, incluíndo os lipídeos da
membrana externa)
Sabemos que os
carbapenêmicos tem um
espectro bem grande. O seu
espectro vai desde os
estáfilos que são sensíveis à
meticilina até os
gram-negativo de origem
hospitalar, sendo o antibiótico de maior espectro de ação que temos (pegando o estafilo
meticilino-sensível, todos os estreptos incluindo o streptococcus pneumoniae multirresistente, todos
os gram-negativos de origem comunitária, E. coli, Proteus, Shigella, Neisserias, Salmonella, e todos
os gram-negativos de origem hospitalar - pseudomonas, acinetobacter, klebsiella, estela
estrofomonas), ficando de foram apenas alguns estafilos resistentes à meticilina. Por isso, que em
muitas infecções hospitalares vemos associado ao carbapenêmico (imipenem), empiricamente, com
vanco, que a vanco é justamente para o que está faltando. A vanco é justamente para pegar o estafilo
resistente à meticilina.
#Resistência
● Carbapenemazes (KPC) ⇒ principal, como em todos os betalactâmicos são enzimas que
hidrolisam o antibiótico, no caso dos carbapenêmico são as carbapenemases, que é crescente
em klebsiella, pseudomonas e acinetobacter, portanto em gram-negativo de origem hospitalar
● São indutores de beta-lactamases, estas betalactamases destroem penicilinas e cefalosporinas,
muitas vezes não destroem os carbapenêmicos ⇒ Os carbapenêmicos são indutores de
betalactamases, muitas vezes quando fazemos carbapenêmicos a bactéria pode até não
produzir um betalactamase que destrói o carbapenêmico, mas muita vezes vai passar a
produzir betalactamases que irão destruir os antibióticos do degrau anterior, ou seja, as
penicilinas e às cefalosporinas. Portanto, quando faço carbapenêmico posso induzir na bactéria
uma resistência às penicilinas e as cefalosporinas, muitas vezes essa betalactamase que induzi
não vai destruir o próprio carbapenêmico. Esse é um dos motivos para deixarmos os
carbapenêmicos para uso restrito, para guardamos eles para infecções potencialmente graves
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em que não tenho outro antibiótico capaz de usar (a indução é parecida entre carbapenêmicos
e as cefalosporinas de 2ª e 3ª geração que também são indutoras de betalactamases)
● Resistência nas pseudomonas por incapacidade de penetração nas porinas ⇒ outro
mecanismo de resistência comum aos gram-negativos de origem hospitalar, principalmente as
pseudomonas é a incapacidade de penetração nos canais de porinas (a não expressão desses
canais)
● Chlamydia, Mycoplasma, Mycobacterium (incluindo tuberculose, lepra) é observada
resistência intrínseca ao imipenem. Embora ativa in vitro contra Campylobacter, Yersinia
(causadora da peste bubônica), Brucella e Nocardia, essa ação é desprovida de importância
clínica, devido à pequena penetração do antibiótico nas células humanas ⇒ um grande grupo
de bactérias que são chamadas de bactérias atípicas são bactérias que causam infecção e se
localizam no intracelular, normalmente a bactéria não é intracelular, ela causa infecção
tecidual, mas ao redor dos grupos celulares, não causando infecções intracelulares, a maioria
das bactérias. Essas bactérias chamadas atípicas causam infecções intracelulares; quem é o
mecanismo intracelular obrigatório, qual o microrganismo? vírus.
Esses 7 gêneros de bactérias se testarmos em laboratório; o teste em laboratório é feito em uma placa
de petri com os disquinhos dos antibióticos, então, se testarmos essas bactérias em laboratório vai
dar sensível, porque ela vai estar na cultura, só que in vivo vai ser resistente, porque o
carbapenêmico tem pequena concentração intracelular em célula humana, portanto os
carbapenêmicos tem uma excelente concentração nos líquidos corporais e nos tecidos corporais, mas
tem baixa concentração intracelular. Portanto, bactérias intracelulares, apesar de conseguir tratar
com qualquer antibiótico, elas são resistentes aos carbapenêmicos, porque eles têm pouca
capacidade de penetrar no intracelular.
Para essas bactérias atípicas podemos fazer, por exemplo, macrolídeo - azitromicina, claritromicina
que tem boa concentração intracelular, quinolonas - ciprofloxacina, levofloxacino que também tem
boa concentração intracelular, pegam essas bactérias.
obs.: Vanco é uma molécula muito grande e ela não entra em nenhum gram-negativo, só consegue
pegar gram-positivo, por ser uma molécula muito grande não penetra os canais de porina de
nenhum gram-negativo. A vanco já tem naturalmente uma resistência em todos os gram-negativos.
A resistência vem aumentando, principalmente nos gram-negativos de origem hospitalar, issose dá
por contra do uso indiscriminado, quanto maior o uso, quanto mais tempo usa o antibiótico, maior a
resistência. Tanto que a classe de antibiótico que temos mais resistência são as sulfas, porque se usa
desde dos anos 30, sendo o antibiótico que usamos à mais tempo e por isso tenho mais resistência.
#Indicações
● A principal indicação são as infecções graves hospitalares por microrganismos com
resistência selecionada a outros medicamentos ⇒ grande indicação dos carbapenêmicos - são
infecções que têm origem no ambiente hospitalar, como a infecção do trato urinário após
cateterismo vesical, sepse de origem urinária, pneumonia associada à ventilação mecânica, a
pneumonia hospitalar, as infecções de feridas pós-operatórias, essas são as grande indicações
de carbapenêmicos
● Recomendado no tratamento de infecções pós-operatórias graves, nas sepses hospitalares
(origem), nas infecções em pacientes com neoplasias e diabetes mellitus descompensada
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(imunocomprometidos). Em infecções graves de neonatos e lactentes, causadas por bacilos
gram-negativos ⇒ então as grande indicações são as infecções que têm origem no hospital e
infecções de origem comunitária em pacientes imunocomprometidos
● Índices de curas superiores à 90% em pacientes com infecções respiratórias, urinárias,
ginecológicas, osteoarticulares e intra-abdominais, compreendendo peritonites, colecistites,
abscessos hepático, subfrênico, pancreático e perirretais, e sepse (de origem abdominal). Têm
sido observados resultados favoráveis em pacientes com meningoencefalites bacterianas (de
origem hospitalar)
A única infecção comunitária que vem da comunidade em que a minha primeira opção é o
carbapenêmico por causa da melhor concentração desse órgão é a pancreatite aguda, de origem
comunitária e mesmo o paciente imunocompetente, o antibiótico de escolha será carbapenêmico,
porque o pâncreas um órgão peritoneal de difícil concentração antibiótica, a concentração
antibiótica pancreática é difícil, inadequada para a maioria dos fármacos, mas com os
carbapenêmicos é muito boa.
Em relação a comparação dos três carbapenêmicos são terapeuticamente equivalentes, não tendo
diferença em desfecho clínico, terapêutico fazer meropenem, ertapenem ou imipenem com
cilastatina. Na teoria se fala que o Meropenem tem maior atividade contra Pseudomonas
aeruginosa, o Ertapenem tem maior meia vida e pior atividade para Pseudomonas aeruginosas e
Acinetobacter, tendo melhor ação contra anaeróbios. Na prática não faz diferença em fazer um ou
outro, não verifica clinicamente desfechos diferentes com uso dos diferentes carbapenêmicos.
#Reações adversas
● Náuseas e vômitos
● Convulsões ⇒ bem característico de carbapenêmicos, pois os carbapenêmicos diminuem o
limiar convulsivante e um indivíduo que nunca teve convulsão na vida, durante um ciclo de
carbapenêmico pode passar a apresentar convulsões. O surgimento da convulsão é uma
característica importante do carbapenêmico, sendo muito própria do carbapenêmico, ter como
efeito adverso o surgimento de crise convulsiva, mesmo que não haja epilepsia, mesmo que
não haja nenhum tipo de lesão cerebral favorecendo o início das convulsões. A convulsão nada
mais é do que a despolarização anormal dos neurônios. Os carbapenêmicos diminuem esse
limiar convulsivante favorecendo a despolarização e o disparo dos neurônios; usa-se
anticonvulsivante, bloqueador dos canais de sódio, quando bloqueamos o canal de sódio, o
sódio entra na fase 0 e quando bloqueio a entrada do sódio torno difícil a despolarização do
neurônio, fenitoína
● Hipersensibilidade ⇒ com manifestação cutânea, como todo betalactâmico e essa
hipersensibilidade pode ser cruzada, ou seja, o indivíduo que tem alergia a carbapenêmico
certamente também terá alergia à penicilina e à cefalosporinas
● Ajuste renal⇒ vimos que os carbapenêmicos são de eliminação renal, a molécula sai inteira na
urina; isso requer um ajuste renal quando o paciente tem insuficiência renal, normalmente o
que fazemos não é ajustar a dose e sim no intervalo, aumentando o intervalo de tomada, ao
invés do paciente tomar de 8 em 8 horas, o paciente vai tomar de 12 em 12 horas ou 1x ao dia
dependendo da função renal. O carbapenêmico é dialisável, então, o indivíduo que dialisa, não
tem função renal nenhuma, ele irá fazer 1 dose após a diálise e aí a droga vai ficar circulando
até a diálise seguinte. Portanto, o ajuste renal que fazemos é aumentar o intervalo de tomadas
quando o paciente tem perda da função renal e se dialisa faço uma dose após a diálise.
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#Monobactâmicos
#Introdução
● Aztreonam
● Isolado de Chromobacterium violaceum por Skyes e cols. em 1981
● É monocíclico, ou seja, o anel betalactâmico não está ligado a outro grupamento cíclico
Tem apenas um antibiótico, só temos um representante nessa classe dos monobactâmicos, é aquele
que não tem anel ligado ao anel betalactâmico, como os demais, o fármaco que só tem um
representante se chama Aztreonam.
O Aztreonam é isolado de um Chromobacterium violaceum, uma droga mais nova, sendo descoberta
apenas em 1981.
É monocíclico, ou seja, só tem o anel betalactâmico não estando ligado a nenhum outro grupamento
cíclico como nos outros componentes/classes de betalactâmicos.
É uma droga injetável de uso preferencial, podendo ser feito intramuscular, mas o preferencial é o
uso venoso, tendo frascos de 1g e 2g.
#Mecanismo de ação
● Interage com as PLPs/PBPs
● Tem muita afinidade pelas PLPs/PBPs de gram-negativo e poucas pelas de gram-positivo
● São bactericidas, causam lise da parede celular
● Mecanismo similar aos outros betalactâmicos
O mecanismo de ação do aztreonam é o mesmo de todos os betalactâmicos, primeiro passo é
interagir as PLPs/PBPs e depois interagir com as transpeptidases, impedir o ancoramento do
peptidoglicano, lise da parede celular e morte da bactéria.
Agora o monobactâmico tem uma particularidade (aztreonam) que é o fato dele ter pouca afinidades
pelas PLPs/PBPs de gram-positivos, portanto, só atua/só se liga com uma capacidade bactericida as
PLPs/PBPs de gram-negativos. Então, no mecanismo de ação do aztreonam a sua particularidade é
que só é capaz de se ligar as PLPs/PBPs das bactérias gram-negativo (com eficiência), isso é uma
questão de afinidade da droga.
Para os gram-negativos eles são bactericidas, causam lise da parede celular como todos os outros
betalactâmicos; atravessa com certa facilidade a membrana externa dos gram-negativos pelos canais
de porinas, se liga ao PLPs/PBPs e inibe as transpeptidase, impedindo o ancoramento do
peptidoglicano, lise da parede celular e morte da bactéria.
A única diferença para os demais é a pouca ligação às PLPs/PBPs das bactérias gram-positivas.
#Resistência
● Não é ativo contra gram-positivo
● Não tem atividade indutora da produção de betalactamases pelas bactérias gram-negativas
● Resistente a maioria das betalactamases
● Não resiste às KPC
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É naturalmente não ativo contra gram-positivos, não induz a produção de betalactamases nas
gram-negativas que ele age (às cefalosporinas e os carbapenêmicos são indutores de betalactamases,
fazem as bactérias produzirem enzimas principalmente contra as penicilinas e cefalosporinas), é
resistente assim como os carbapenêmicos à maioria das betalactamases, mas não resiste as
carbapenemases. Então, uma bactéria que produz betalactamase capaz de lisar/destruir um
carbapenêmico também será capaz de destruir um monobactâmico, exemplo KPC.
#Farmacocinética
● Não é absorvido por via oral
● Administrado por vias IM e IV (preferencial)
● Difunde-se pelo espaço extracelular, atingido concentração terapêutica nos pulmões, rins,
fígado, próstata, ovário, útero, ossos, coração, intestino, pele, bile, saliva, humor aquoso,
líquidos peritoneal, pericárdico, pleural e sinovial. É pequena a concentração na secreção
brônquica, mas em geral ésuficiente para agir contra os patógenos sensíveis
● Atravessa a barreira placentária, atingindo concentração terapêutica no feto e no líquido
amniótico. Aparece no leite materno em pequena quantidade (1% da concentração sérica)
● Sua ligação às proteínas séricas é de 56%
● Atravessa a barreira hematoencefálica tanto em pacientes com meningites como naqueles com
meninges inflamadas, atingindo concentrações inibitórias para a maioria dos bacilos
gram-negativo, podendo inclusive atingir a Pseudomonas aeruginosas
● A meia-vida sanguínea do aztreonam é de 1,7 a 2 horas, o que permite a sua administração em
intervalos de 8 horas
Em relação a farmacocinética do Aztreonam, é parenteral, não tendo absorção via oral, tem
intramuscular e intravenosa, mas a via preferencial é a IV; tendo boa concentração no espaço
extracelular, tem ótima concentração tecidual nos pulmões, nos rins, no fígado, na próstata, no
ovário, no útero, osso, coração, intestino, pele, bile, saliva, olho - humor aquoso, líquido peritoneal,
pericárdico, pleura e sinovial, concentra basicamente em todos os tecidos do corpo. Sendo a sua
menor concentração na secreção brônquica, mas em geral essa menor concentração brônquica é
capaz de tratar a maioria das infecções que forem causadas por um patógeno sensível ao Aztreonam.
Atravessa a barreira placentária, assim como o carbapenêmico, atinge concentração terapêutica no
feto e no líquido amniótico e pouca quantidade no leite, bem parecido a concentração do
carbapenêmico com o monobactâmico. Tem maior ligação proteica que os carbapenêmicos, cerca de
56%.
Atravessa bem a barreira hematoencefálica tanto em pacientes com meninges sadias como naquele
com meningite, meninge inflamada, e atinge concentração inibitória para a maioria dos
gram-negativos já que aje somente contra gram-negativos, pode inclusive atingir as Pseudomonas
aeruginosa dentro do SNC, boa opção para uma meningoencefalite por Pseudomonas, por exemplo.
A meia-vida sanguínea do Aztreonam é parecida com a do carbapenêmico de 1,7 a 2 horas e sua
tomada é também em intervalos de 8 em 8 horas, 1 a 2g IV.
#Espectro de ação
● Gram-negativo
● E.coli, Klebsiella, Proteus, Morganella, Salmonella, Providencia, Haemophilus influenzae,
gonococo, meningococo
● A atividade contra Pseudomonas aeruginosas exige concentrações mais elevadas, mas cerca de
90% das cepas desse microrganismo são inibidas
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● Não age contra legionelas, clamídias e micoplasmas, e é pequena sua ação contra Enterobacter
● Na atualidade, bacilos gram-negativos de origem hospitalar podem apresentar resistência ao
Aztreonam
O espectro de ação somente
microrganismos gram-negativos,
mesmo assim tem uma resistência nos
gram-negativos de origem hospitalar.
Servindo mais para gram-negativos de
origem comunitária. Ele é ativo
somente contra os gram-negativos
porque ele tem pouca afinidade com PLPs/PBPs dos gram-positivos.
A atividade contra Pseudomonas é boa capaz de pegar até 90% das cepas, precisa apenas de uma
concentração um pouco maior.
Não aje contra aqueles intracelulares como clamídia, micoplasma, legionelas, aqueles atípicos,
bactérias intracelulares, também não tem concentração boa intracelular e é pequena a ação contra o
Enterobacter, espécie específica de bactéria.
Na atualidade, alguns gram-negativos de origem hospitalar podem apresentar resistência, como por
exemplo a própria Pseudomonas.
#Indicações
● Infecções causadas por bacilos gram-negativos, especialmente as determinadas por germes
comunitários
● Infecções urinárias, pulmonares e ginecológicas, em sepse e em infecções osteoarticulares
causadas por patógenos sensíveis. É particularmente indicado nas infecções intra-abdominais
cirúrgicas, incluindo peritonites, abscessos hepático, subfrênico, intra-abdominais de parede,
em pelviperitonites e apendicites. Nessa circunstância, deve ser associado a antimicrobianos
ativos contra Bacteroides fragilis e outros anaeróbios (clindamicina, metronidazol,
cloranfenicol)
● Alternativa para o tratamento de meningoencefalites por microrganismos gram-negativos,
incluindo o meningococo, hemófilo e enterobactérias
● Já foi utilizado com bons resultados em alguns casos de meningite por Pseudomonas
aeruginosas
● O Aztreonam pode ser eficaz em infecções causadas por bactérias gram-negativas hospitalares,
na dependência da sensibilidade do agente.
Por esse fato, o Aztreonam não é feito empírico. A indicação de aztreonam vai ser sempre guiada,
tenho que saber que aquela infecção é causada por um bacilo gram-negativo, especialmente as
infecções de gram-negativo de origem comunitária. Portanto, a indicação do aztreonam é sempre
guiada por cultura antibiograma, não existe aztreonam empírico.
O aztreonam não tem capacidade para anaeróbios, não é ativo contra B. fragilis como era o
carbapenêmico. Portanto, quando faço o monobactâmico para uma infecção intra-abdominal, dentro
do abdome também tem colonização por anaeróbios, quando vou tratar uma peritonite, uma
pelviperitonite, uma infecção de parede abdominal se vou optar por começar com aztreonam, veio na
cultura um microrganismo sensível (gram-negativo) à aztreonam, além do aztreonam para esse
gram-negativo tenho que cobrir anaeróbios nas infecções abdominais, quando faço o aztreonam
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preciso associar um anaerobicida, quando faço imipenem, meropenem não preciso, porque o próprio
carbapenêmico é anaerobicida, os antibióticos direcionados para anaeróbios que temos:
clindamicina, metronidazol e cloranfenicol (anaerobicidas). Sendo que o cloranfenicol é um
antibiótico em desuso, de uso bastante restrito porque ele causa uma complicação muito grave que é
a aplasia de medula, portanto, existem relatos de vários casos de aplasia de medula com curso de
cloranfenicol e por isso não se usa ele, fica muito tóxico para colírio, por exemplo, mas basicamente
optamos por clindamicina ou metronidazol, nossos dois principais anaerobicidas.
O Aztreonam também é uma alternativa para o tratamento de meningoencefalites por
gram-negativo, tem que saber que é um gram-negativo sempre para fazer o aztreonam, incluindo a
Neisseria meningitidis, meningococo, Haemophilus influenzae (hemófilo) e qualquer outra
enterobactéria.
Já foi utilizado com bons resultados em inclusive em casos por meningites por Pseudomonas
aeruginosas. Lembrando que 90% das cepas de Pseudomonas são sensíveis ao aztreonam e ele tem
uma ótima concentração liquórica.
Pode inclusive pegar as gram-negativas de origem hospitalar, desde que o agente seja sensível ao
aztreonam.
#Reações adversas
● Em geral é bem tolerado
● Flebite em cerca de 2% dos pacientes, geralmente após uma semana de uso. Dor e edema
podem ocorrer no local da injeção IM
● Erupção maculopapular tem sido observada em 1% dos enfermos tratados; outras
manifestações de hipersensibilidade, como febre, prurido, eosinofilia e púrpura, são raras
● Não apresenta "hipersensibilidade cruzada" a outros betalactâmicos (exceto ceftazidima)
● Dessa maneira, a droga pode ser utilizada, com os devidos cuidados, em pacientes alérgicos a
penicilinas e cefalosporinas
O aztreonam em relação aos betalactâmicos é bastante tolerado. Então, não apresenta
hipersensibilidade cruzada a outros betalactâmicos, então, quando a pessoa tem alergia a
penicilina/cefalosporinas/carbapenêmico esse indivíduo não terá alergia ao aztreonam. O aztreonam
estruturalmente é muito diferente dos outros betalactâmicos e isso faz com que não haja alergia
cruzada entre o aztreonam e os outros antibióticos do grupo dos betalactâmicos (carbapenêmicos).
A reação alérgica, erupção maculopapular, é menos de 1% dos enfermos, a penicilina por exemplo é
4%, dando 4 vezes mais alergia, mesmo assim, manifestações mais raras como febre, prurido,
eosinofilia e púrpura são bem raras com aztreonam.
O efeito adverso/complicação mais comum do aztreonam é a flebite é feito IV, irritação, inflamaçãodo vaso onde o fármaco está sendo infundido, podendo causar flebite em 2% dos pacientes,
geralmente após a primeira semana de uso. Quando feito IM pode causar dor e edema.
A hipersensibilidade cruzada só ocorre com um betalactâmico que é a ceftazidima, tem duas
exceções é um betalactâmico que faz alergia cruzada com o aztreonam e além disso, é uma
cefalosporinas de 3ª geração, mas com espectro de 4ª.
obs.: pouca reação gastrointestinal com aztreonam
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Portanto, o aztreonam por ser estruturalmente diferente, não tendo hipersensibilidade cruzada, ele
pode ser utilizado com devidos cuidados em pacientes alérgicos à penicilina e cefalosporinas, são
alergias bem comuns.
#Referência
● Goodman e Gilman - Capítulo 53
● Walter Tavares. Antibióticos e Quimioterápicos para o clínico - Capítulo 13
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