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quarta-feira, 28 de novembro de 2012 11:22:56
Perfil de cores: OFFSET - CALIBRADO
Composição 175 lpi a 45 graus
Catalogação na publicação: Ana Paula M. Magnus – CRB 10/2052
F233 Farmacologia ilustrada [recurso eletrônico] / Michelle A. 
 Clark ... [et al.] ; tradução e revisão técnica: Augusto 
 Langeloh. – 5.ed. – Dados eletrônicos. – Porto Alegre : 
 Artmed, 2013.
 Editado tabém como livro impresso em 2013.
 ISBN 978-85-65852-69-2
 1. Farmacologia ilustrada. I. Clark, Michelle A. 
CDU 615-028.22
Nota
A medicina é uma ciência em constante evolução. À medida que novas pesquisas e a experiência clínica ampliam 
o nosso conhe cimento, são necessárias modificações no tratamento e na farmacoterapia. Os organizadores desta 
obra consultaram as fontes conside radas confiáveis, em um esforço para oferecer informações completas e, geral-
mente, de acordo com os padrões aceitos à época da publicação. Entretanto, tendo em vista a possibilidade de falha 
humana ou de alterações nas ciências médicas, os leitores devem confirmar estas informações com outras fontes. 
Por exemplo, e em particular, os leitores são aconselhados a conferir a bula de qualquer medicamento que preten-
dam administrar, para se certificar de que a informação contida neste livro está correta e de que não houve alteração 
na dose recomendada nem nas contraindicações para o seu uso. Esta recomendação é particularmente importante 
em relação a medicamentos novos ou raramente usados.
6 Clark, Finkel, Rey & Whalen
III. ABSORÇÃO DE FÁRMACOS
Absorção é a transferência de um fármaco do seu local de administração para 
a corrente sanguínea por meio de um dos vários mecanismos. A velocidade 
e a eficiência da absorção dependem de dois fatores: do ambiente onde o 
fármaco é absorvido e das características, tanto química e como via de admi-
nistração (o que influencia sua biodisponibilidade). Para a via IV, a absorção 
é completa, ou seja, toda a dose do fármaco alcança a circulação sistêmica 
(100%). A administração do fármaco por outras vias pode resultar em absor-
ção parcial e, consequentemente, em menor biodisponibilidade.
A. Mecanismos de absorção de fármacos a partir do TGI
Dependendo das propriedades químicas, os fármacos podem ser absor-
vidos do TGI por difusão passiva, difusão facilitada, transporte ativo ou 
por endocitose.
 1. Difusão passiva. A força motriz da absorção passiva de um fárma-
co é o gradiente de concentração através da membrana que separa 
os compartimentos do organismo; isto é, o fármaco se move da re-
gião com concentração elevada para a que tem baixa concentra-
ção. A difusão passiva não envolve transportador, não é saturável 
e apresenta baixa especificidade estrutural. A grande maioria dos 
fármacos tem acesso ao organismo por esse mecanismo. Fárma-
cos hidrossolúveis atravessam as membranas celulares através de 
canais ou poros aquosos, e os lipossolúveis movem-se facilmente 
através da maioria das membranas biológicas devido à sua solubili-
dade na bicamada lipídica (Figura 1.6A).
 2. Difusão facilitada. Outros fármacos podem entrar na célula por 
meio de proteínas transportadoras transmembrana especializadas 
que facilitam a passagem de grandes moléculas. Essas proteínas 
transportadoras sofrem alterações conformacionais, permitindo a 
passagem de fármacos ou moléculas endógenas para o interior da 
célula, movendo-os de áreas de alta concentração para área de bai-
xa concentração. Esse processo é denominado difusão facilitada. 
Ele não requer energia, pode ser saturado e inibido por compostos 
que competem pelo transportador (Figura 1.6B).
 3. Transporte ativo. Essa forma de entrada de fármacos também en-
volve transportadores proteicos específicos que atravessam a mem-
brana. Poucos fármacos cujas estruturas se assemelham às de meta-
bólitos de ocorrência natural são transportados através da membrana 
celular usando esses transportadores proteicos específicos. O trans-
porte ativo dependente de energia é movido pela hidrólise de trifosfa-
to de adenosina (Figura 1.6C). Ele é capaz de mover fármacos contra 
um gradiente de concentração – ou seja, de uma região com baixa 
concentração de fármaco para uma com concentração mais elevada. 
O processo tem cinética de saturação para o transportador que mui-
to se assemelha à apresentada pela reação enzima-substrato, que 
mostra velocidade máxima em níveis elevados de substrato quando 
todos os locais ativos estão ligados com substrato.1 Os sistemas de 
transporte ativo são seletivos e podem ser inibidos competitivamente 
por outras substâncias cotransportadas.
 4. Endocitose e exocitose. Esses tipos de movimentação de fárma-
cos transportam fármacos excepcionalmente grandes através da 
1Ver Bioquímica Ilustrada, 4a edição, Artmed Editora, para uma discussão 
sobre cinética enzimática.
INFO
LINK
F
F
F
F
FF
F
D
F
F
A
B
Transporte ativoC
EndocitoseD
Citosol
Espaço
extracelular
Membrana celular
Difusão passiva
de fármaco hidros-
solúvel através de
um canal ou poro
aquoso
Difusão passiva
de um fármaco
lipossolúvel
dissolvido na
membrana
Difusão passiva
Difusão facilitada
F
F
F ATP ADP
F FF
F F
Transportador
de fármaco
Fármaco grande
Transportador
de fármaco
Fármaco
Fármaco Fármaco
F F
F F
F
F
F
F
Figura 1.6
Representação esquemática de fárma-
cos atravessando a membrana celular. 
ATP = trifosfato de adenosina; ADP = 
difosfato de adenosina.
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Farmacologia Ilustrada 7
membrana celular. Na endocitose, as moléculas do fármaco são 
engolfadas pela membrana e transportadas para o interior da cé-
lula pela compressão da vesícula cheia de fármaco (Figura 1.6D). 
A exocitose é o inverso da endocitose e é usada pelas células para 
secretar várias substâncias por um processo similar ao da formação 
de vesículas. A vitamina B12 é transportada através da parede in-
testinal por endocitose enquanto certos neurotransmissores (p. ex., 
norepinefrina) são armazenados em vesículas intracelulares ligadas 
à membrana no terminal nervoso e liberados por exocitose.
B. Fatores que influenciam a absorção
 1. Efeito do pH na absorção de fármacos. A maioria dos fármacos é 
ácido fraco ou base fraca. Fármacos ácidos (HA) liberam um próton 
(H+) causando a formação de um ânion (A–)2:
HA H+ + A–
As bases fracas (BH+) também podem liberar um H+. Contudo, a 
forma protonada dos fármacos básicos, em geral, é carregada, e a 
perda do próton produz a base (B) não ionizada:
BH+ B + H+
Um fármaco atravessa a membrana mais facilmente se ele estiver não 
ionizado (Figura 1.7). Assim, para os ácidos fracos, a forma HA não io-
nizada consegue permear através das membranas, mas o A– não con-
segue. Para a base fraca, a forma não ionizada, B, consegue penetrar 
através das membranas celulares, contudo o BH+ protonado não con-
segue. Por isso, a concentração efetiva da forma permeável de cada 
fármaco no seu local de absorção é determinada pelas concentrações 
relativas entre as formas ionizada e não ionizada. A relação entre as 
duas formas é, por sua vez, determinada pelo pH no local de absorção 
e pela força do ácido ou base fracos, que é representada pela cons-
tante de ionização, o pKa (Figura 1.8). (Nota: o pKa é uma medida da 
força da interação de um composto com um próton. Quanto menor o 
pKa de um fármaco, mais ácido ele é; quanto maior o pKa, mais bá-
sico é o fármaco.) O equilíbrio de distribuição é alcançado quando a 
2Ver Bioquímica Ilustrada, 4a edição, Artmed Editora, para uma discussão 
sobre equilíbrio ácido-base.
INFO
LINK
pKa
32 4 5 6 7 8 9 10 11
Quando o pH é menor do que o
pKa, as formas protonadas
HA e BH� predominam
Quando o pH é maior do que o
pKa, as formas desprotonadas
A� e B predominam
pH � pKa pH � pKa
Quando pH � pKa,
[HA] � [A�] e
[BH�] � [B]
pH
Figura 1.8A distribuição de um fármaco entre sua forma ionizada e não ionizada depende do pH do ambiente e do pKa do 
fármaco. Para exemplificar, o fármaco nesta figura foi imaginado com um pKa de 6,5.
A
HA
�
Membrana
lipídica
Compartimento
corporal
Compartimento
corporal
H�
A
HA
�
H�
BH
B
Membrana
lipídica
Compartimento
corporal
Compartimento
corporal
H�
�
BH
B
H�
�
Ácido fraco
Base fraca
A
B
Figura 1.7
A. Difusão da forma não ionizada de um 
ácido fraco através da membrana lipídi-
ca. B. Difusão da forma não ionizada de 
uma base fraca através da membrana 
lipídica.
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8 Clark, Finkel, Rey & Whalen
forma permeável de um fármaco alcança uma concentração igual em 
todos os espaços aquosos do organismo. (Nota: fármacos altamente 
lipossolúveis atravessam de modo rápido a membrana celular e, em 
geral, entram nos tecidos com uma velocidade determinada pelo fluxo 
sanguíneo.)
 2. Fluxo de sangue no local de absorção. Como o fluxo de sangue 
para o intestino é muito maior do que o fluxo para o estômago, a ab-
sorção no intestino é maior do que a que ocorre no estômago. (Nota: 
o choque reduz drasticamente o fluxo sanguíneo aos tecidos cutâ-
neos, minimizando a absorção de administrações subcutâneas.)
 3. Área ou superfície disponível para absorção. Com uma superfície 
rica em bordas de escova contendo microvilosidades, o intestino tem 
uma superfície cerca de 1.000 vezes maior do que a do estômago, 
tornando a absorção de fármacos pelo intestino mais eficiente.
 4. Tempo de contato com a superfície de absorção. Se um fármaco 
se desloca muito rápido ao longo do TGI, como pode ocorrer em 
uma diarreia intensa, ele não é bem absorvido. Contudo, qualquer 
retardo no transporte do fármaco do estômago para o intestino re-
duz a sua velocidade de absorção. (Nota: o tônus parassimpático 
acelera o esvaziamento gástrico, e o tônus simpático [p. ex., cau-
sado pelo exercício ou por emoções estressantes] e os anticolinér-
gicos [p. ex., diciclomina] o retarda. Assim, a presença de alimento 
no estômago dilui o fármaco e retarda o esvaziamento gástrico. Por-
tanto, quando um fármaco é ingerido com o alimento, em geral, será 
absorvido mais lentamente.)
 5. Expressão da glicoproteína-P. A glicoproteína P é uma proteína 
transportadora transmembrana para vários fármacos, sendo res-
ponsável pelo transporte de várias moléculas, incluindo fármacos, 
através da membrana celular (Figura 1.9). É expressa por todo o 
organismo e suas funções incluem:
 • No fígado: transportar fármacos para a bile visando à sua eliminação
 • Nos rins: bombear fármacos para a urina visando à excreção
 • Na placenta: transportar fármacos de volta para o sangue mater-
no, reduzindo, assim, a exposição do feto aos fármacos
 • No intestino: transportar fármacos para o lúmen intestinal e redu-
zir a absorção
 • Nos capilares do cérebro: bombear os fármacos de volta ao san-
gue, limitando seu acesso ao cérebro
Assim, nas áreas de expressão elevada, a glicoproteína-P diminui 
a absorção de fármacos. Além de transportar vários fármacos para 
fora das células, ela também está associada com a resistência a 
vários fármacos (ver p. 485).
C. Biodisponibilidade
Biodisponibilidade é a fração do fármaco administrado que alcança a 
circulação sistêmica. Por exemplo, se 100 mg de um fármaco forem ad-
ministrados por via oral e 70 mg desse fármaco forem absorvidos inal-
terados, a biodisponibilidade será 0,7 ou 70%. Determinar a biodisponi-
bilidade é importante para calcular a dosagem de fármaco para vias de 
administração não IV. A via de administração do fármaco, bem como as 
suas propriedades físicas e químicas afetam sua biodisponibilidade.
 1. Determinação de biodisponibilidade. A biodisponibilidade é de-
terminada pela comparação dos níveis plasmáticos do fármaco de-
Fármaco (intracelular)
Fármaco (extracelular)
ATP
ADP �
Pi
Figura 1.9
As seis alças transmembrana da gli-
coproteína-P formam um canal central 
para o bombeamento de fármacos de-
pendente de ATP para fora da célula.
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Farmacologia Ilustrada 9
pois de uma via particular de administração (p. ex., administração 
oral) com os níveis plasmáticos do fármaco obtidos por injeção IV, 
na qual todo o fármaco entra na circulação rapidamente. Quando o 
fármaco é administrado por via oral, somente parte da dose aparece 
no plasma. Lançando a concentração plasmática do fármaco contra 
o tempo, pode-se mensurar a área sob a curva (ASC). Essa curva 
reflete a extensão da absorção do fármaco. (Nota: por definição, isso 
é 100% do fármaco injetado por via IV.) A biodisponibilidade de um 
fármaco administrado por via oral é a relação da área calculada para 
a administração oral comparada com a área calculada para a injeção 
IV quando as dosagens são equivalentes (Figura 1.10).
 2. Fatores que influenciam a biodisponibilidade. Em contraste com 
a administração IV, que confere 100% de biodisponibilidade, a admi-
nistração oral de um fármaco envolve frequentemente metabolismo 
de primeira passagem. Esta biotransformação, além das caracte-
rísticas físicas e químicas do fármaco, determina a quantidade de 
fármaco que alcança a circulação e a que velocidade.
a. Biotransformação hepática de primeira passagem. Quando 
um fármaco é absorvido a partir do TGI, primeiro ele entra na cir-
culação portal antes de entrar na circulação sistêmica (ver Figura 
1.11). Se o fármaco é rapidamente biotransformado no fígado ou 
na parede intestinal durante esta passagem inicial, a quantidade de 
fármaco inalterado que tem acesso à circulação sistêmica diminui. 
(Nota: a biotransformação na primeira passagem pelo intestino ou 
fígado limita a eficácia de vários fármacos quando usados por via 
oral. Por exemplo, mais de 90% da nitroglicerina é depurada em 
uma única passagem através do fígado, o que é a principal razão 
por que este fármaco é administrado por via sublingual.) Fármacos 
que sofrem biotransformação de primeira passagem elevada de-
vem ser administrados em quantidade suficiente para assegurar 
que fármaco ativo suficiente alcance a concentração desejada.
b. Solubilidade do fármaco. Fármacos muito hidrofílicos são pou-
co absorvidos devido à sua inabilidade em atravessar as mem-
branas celulares ricas em lipídeos. Fármacos extremamente hi-
drofóbicos são também pouco absorvidos, pois são totalmente 
insolúveis nos líquidos aquosos do organismo e, portanto, não 
têm acesso à superfície das células. Para que um fármaco seja 
bem absorvido, ele deve ser basicamente hidrofóbico, mas ter al-
guma solubilidade em soluções aquosas. Essa é uma das razões 
pelas quais vários fármacos são ácidos fracos ou bases fracas.
c. Instabilidade química. Alguns fármacos, como a benzilpenici-
lina, são instáveis no pH gástrico. Outros, como a insulina, são 
destruídos no TGI pelas enzimas.
d. Natureza da formulação do fármaco. A absorção do fármaco 
pode ser alterada por fatores não relacionados com a sua estru-
tura química. Por exemplo, o tamanho da partícula, o tipo de sal, 
o polimorfismo cristalino, o revestimento entérico e a presença 
de excipientes (como os agentes aglutinantes e dispersantes) 
podem influenciar a facilidade da dissolução e, por isso, alterar 
a velocidade de absorção.
D. Bioequivalência
Duas preparações de fármacos relacionados são bioequivalentes se eles 
apresentam biodisponibilidades comparáveis e tempos similares para al-
cançar o pico de concentração plasmática.
Tempo
C
o
n
ce
n
tr
aç
ão
 p
la
sm
át
ic
a 
d
o
 f
ár
m
ac
o
Biodisponibilidade � ASC oral
ASC injetada
� 100
Fármaco
injetado
Fármaco
administrado
por via oral
Fármaco
administrado
ASC
(injetada)
ASC (oral)
Figura 1.10
Determinação da biodisponibilidade de 
um fármaco.
Liver
Oral
Restante do
organismo
Os fármacos administrados
por IV entram diretamente
na circulação sistêmica e
têm acesso direto às demais
partes do organismo.Circulação
portal
IV
Os fármacos administrados por
via oral são primeiro expostos
ao fígado e podem ser extensa-
mente biotransformados antes
de alcançar as demais regiões
do organismo.
Figura 1.11
A biotransformação de primeira passa-
gem pode ocorrer com fármacos admi-
nistrados por via oral. IV = intravenosa.
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10 Clark, Finkel, Rey & Whalen
E. Equivalência terapêutica
Dois medicamentos são terapeuticamente iguais se eles são farmaceu-
ticamente equivalentes com perfis clínicos e de segurança similares. 
(Nota: a eficácia clínica com frequência depende da concentração sérica 
máxima e do tempo necessário [após a administração] para alcançar o 
pico de concentração. Portanto, dois fármacos que são bioequivalentes 
podem não ser equivalentes terapeuticamente.)
IV. DISTRIBUIÇÃO DE FÁRMACOS
Distribuição de fármacos é o processo pelo qual um fármaco reversivelmente 
abandona o leito vascular e entra no interstício (líquido extracelular) e, então, 
nas células dos tecidos. Para o fármaco administrado por via IV, quando não 
existe a absorção, a fase inicial (isto é, desde imediatamente após a adminis-
tração até a rápida queda na concentração) representa a fase de distribuição, 
na qual o fármaco rapidamente desaparece da circulação e entra nos tecidos 
(Figura 1.12). Isto é seguido da fase de eliminação (ver p. 13), quando o fár-
maco no plasma está em equilíbrio com o fármaco nos tecidos. A passagem 
do fármaco do plasma ao interstício depende principalmente do débito car-
díaco e do fluxo sanguíneo regional, da permeabilidade capilar, do volume do 
tecido, do grau de ligação do fármaco às proteínas plasmáticas e tissulares e 
da hidrofobicidade relativa do fármaco.
A. Fluxo sanguíneo
A velocidade do fluxo sanguíneo nos tecidos capilares varia bastante como 
resultado de uma distribuição desigual do débito cardíaco aos vários ór-
gãos. O fluxo sanguíneo para o cérebro, para o fígado e para os rins é 
maior do que para os músculos esqueléticos. O tecido adiposo, a pele e 
as vísceras têm fluxo sanguíneo ainda menor. A variação no fluxo de san-
gue explica parcialmente a curta duração da hipnose produzida por um 
bolus de injeção IV de propofol (ver p. 144). O elevado fluxo sanguíneo, 
junto com a elevada lipossolubilidade do propofol, permite-lhe mover-se 
de modo rápido para o SNC e produzir anestesia. A subsequente e lenta 
distribuição aos músculos esqueléticos e ao tecido adiposo diminui a con-
centração plasmática de modo suficiente, de forma que a concentração 
elevada no SNC se reduz e assim se recupera a consciência.
B. Permeabilidade capilar
A permeabilidade capilar é determinada pela estrutura capilar e pela na-
tureza química do fármaco. A estrutura capilar varia bastante em termos 
de fração da membrana basal, que é exposta pelas junções com frestas 
entre as células endoteliais. No fígado e no baço, grande parte da mem-
brana basal é exposta a capilares descontínuos e grandes, através dos 
quais podem passar grandes proteínas plasmáticas (Figura 1.13A). Isso 
contrasta com o cérebro, onde a estrutura capilar é contínua e não exis-
tem fendas (Figura 1.13B). Para entrar no cérebro, o fármaco precisa pas-
sar através das células endoteliais dos capilares do SNC ou ser transpor-
tado ativamente. Por exemplo, o transportador específico de aminoácidos 
neutros transporta levodopa para o interior do cérebro. Em contraste, fár-
macos lipossolúveis entram facilmente no SNC, pois podem se dissolver 
na membrana das células endoteliais. Fármacos ionizados ou polares em 
geral fracassam em entrar no cérebro, pois são incapazes de atravessar 
as células endoteliais do SNC, que não apresentam junção com fendas. 
Essas células firmemente justapostas formam junções estreitadas que 
constituem a barreira hematencefática.
1
0,75
0,5
0,25
0 1 3 42
Tempo
C
o
n
ce
n
tr
aç
ão
 s
ér
ic
a
Injeção rápida do fármaco
1,5
1,25
Fase de
distribuição
Fase de
eliminação
Figura 1.12
Concentrações do fármaco no soro após 
uma injeção única do fármaco. Admite-
se que o fármaco se distribui e subse-
quentemente é eliminado.
Clark-5ed_01.indd 10Clark-5ed_01.indd 10 31/10/12 15:1631/10/12 15:16
Farmacologia Ilustrada 11
C. Ligação de fármacos a proteínas plasmáticas e tecidos
 1. Ligação a proteínas plasmáticas. A ligação reversível às proteínas 
plasmáticas sequestra os fármacos de forma não difusível e retarda 
sua transferência para fora do compartimento vascular. A ligação é 
relativamente não seletiva com a estrutura química e acontece em 
locais da proteína onde em geral se ligam a compostos endógenos 
como a bilirrubina. A albumina plasmática é a principal proteína liga-
dora e pode atuar como uma reserva de fármaco; isto é, à medida 
que a concentração do fármaco livre diminui, devido à eliminação 
por biotransformação ou excreção, o fármaco ligado se dissocia da 
proteína. Isso mantém a concentração de fármaco livre como uma 
fração constante do fármaco total no plasma.
 2. Ligação a proteínas dos tecidos. Numerosos fármacos acumulam 
nos tecidos levando a concentrações mais elevadas do fármaco no 
tecido do que nos líquidos extracelulares e sangue. Os fármacos po-
dem acumular como resultado da ligação a lipídeos, proteínas ou 
ácidos nucleicos. Os fármacos também podem ser transportados ati-
vamente aos tecidos. Estes reservatórios tissulares podem servir de 
fonte principal de fármaco e prolongar sua ação ou, por outro lado, 
podem causar toxicidade local ao fármaco. (Por exemplo, a acro-
leína, o metabólito da ciclofosfamida, é tóxica para os rins, pois se 
acumula nas células renais.)
 3. Hidrofobicidade. A natureza química do fármaco influencia forte-
mente a capacidade do fármaco de atravessar membranas celula-
res. Os fármacos hidrofóbicos se movem mais facilmente através 
das membranas biológicas. Esses fármacos podem se dissolver nas 
membranas lipídicas e, por isso, permeiam toda a superfície celular. 
O principal fator que influencia a distriguição hidrofóbica de um fár-
maco é o fluxo de sangue para aquela área. Em contraste, os fárma-
cos hidrofílicos não penetram facilmente as membranas celulares e 
devem passar através de junções com fendas.
D. Volume de distribuição
O volume de distribuição aparente, Vd, é o volume de líquido necessário para 
conter todo o fármaco do organismo na mesma concentração mensurada no 
plasma. Ele é calculado dividindo a dose que alcança a circulação sistêmica 
pela concentração no plasma no tempo zero (C0).
Embora o Vd não tenha base física ou fisiológica, pode ser útil para comparar 
a distribuição de um fármaco com os volumes dos compartimentos de água 
no organismo (Figura 1.14).
 1. Distribuição no compartimento aquoso do organismo. Logo que 
o fármaco entra no organismo, a partir de qualquer via de adminis-
tração, ele tem o potencial de distribuir-se em qualquer um dos três 
compartimentos funcionalmente distintos de água, ou ser seques-
trado em um local celular.
a. Compartimento plasmático. Se um fármaco apresenta massa 
molecular muito elevada ou se liga extensamente às proteínas 
plasmáticas, ele é muito grande para se mover para fora através 
das fendas endoteliais dos capilares e, assim, é efetivamente 
aprisionado dentro do compartimento plasmático (vascular). 
Estrutura de um capilar
cerebral
Fármaco
ionizado
Fármacos
lipossolúveis
Passagem mediada
por transportador
Processo podal do astrócito
Célula
endotelial
cerebral
Membrana basal
Permeabilidade de um
capilar cerebral
B
Estrutura das células
endoteliais no fígado
A
C
Grandes fendas permitem ampla
passagem do fármaco entre o sangue
e o interstício hepático.
Nas junções estreitadas,
duas células vizinhas
se unem fisicamente
formando uma parede
contínua que impede
a entrada de vários
fármacos no cérebro.
Fármaco
Junção com
fenda
Membrana
basal
Junção
estreitada
Figura 1.13
Corte transversal de capilares hepáti-
cos e cerebrais.
Clark-5ed_01.indd 11Clark-5ed_01.indd11 31/10/12 15:1631/10/12 15:16
12 Clark, Finkel, Rey & Whalen
Como consequência, o fármaco se distribui em um volume (o 
plasma) que é cerca de 6% da massa corporal ou, em uma pes-
soa com 70 kg, cerca de 4 L de líquido. A heparina (ver p. 251) 
mostra esse tipo de distribuição.
b. Líquido extracelular. Se um fármaco apresenta baixa massa 
molecular, mas é hidrofílico, ele pode se mover através das fen-
das endoteliais dos capilares para o líquido intersticial. Contudo, 
fármacos hidrofílicos não se movem através das membranas 
celulares lipídicas para entrar na fase aquosa do interior da cé-
lula. Por isso, esses fármacos se distribuem em um volume que 
é a soma da água plasmática e da água intersticial, as quais, 
juntas, constituem o líquido extracelular. Isso corresponde a cer-
ca de 20% da massa corporal ou cerca de 14 L em uma pessoa 
com 70 kg. Os antibióticos aminoglicosídeos (ver p. 399) mos-
tram esse tipo de distribuição.
c. Água corporal total. Se um fármaco apresenta baixa massa mo-
lecular e é hidrofóbico, ele não só pode se movimentar para o 
interstício através das fendas, como também deslocar-se para o 
líquido intracelular através das membranas celulares. Neste caso, 
o fármaco se distribui em um volume de cerca de 60% da massa 
corporal ou cerca de 42 L em uma pessoa com 70 kg. O etanol 
apresenta esse volume de distribuição aparente (ver a seguir).
 2. Volume de distribuição aparente. Um fármaco raramente se associa 
de forma exclusiva a um único compartimento de água corporal. Ao 
contrário, a grande maioria dos fármacos se distribui em vários com-
partimentos, com frequência ligando-se avidamente a componentes 
celulares – como lipídeos (abundantes em adipócitos e membranas 
celulares), proteínas (abundantes no plasma e no interior das célu-
las) e ácidos nucleicos (abundantes no núcleo das células). Por essa 
razão, o volume no qual o fármaco se distribui é denominado volume 
de distribuição aparente ou Vd. O Vd é uma variável farmacocinética útil 
para calcular a dose de carga de um fármaco.
 3. Determinação do Vd. Como a depuração do fármaco geralmente 
é um processo de primeira ordem, pode-se calcular o Vd. Primeira 
ordem considera que uma fração constante do fármaco é eliminada 
na unidade de tempo. Este processo pode ser analisado de modo 
mais fácil lançando-se em um gráfico o log da concentração do fár-
maco no plasma (Cp) contra o tempo (Figura 1.15). A concentração 
do fármaco no plasma pode ser extrapolada para o tempo zero (o 
momento da injeção) no eixo Y, para determinar C0, que é a con-
centração que teria sido alcançada se a fase de distribuição tivesse 
ocorrido instantaneamente. Isso permite o cálculo do Vd como:
Por exemplo, se 10 mg de um fármaco são injetados em um paciente, 
e a concentração plasmática é extrapolada para o tempo zero, a con-
centração é C0 = 1 mg/L (Figura 1.15), então Vd = 10 mg/ 1 mg/L = 10 L.
 4. Efeito de Vd na meia-vida (t1/2) do fármaco. Um Vd elevado tem 
influência importante na meia-vida do fármaco, pois a sua elimina-
ção depende da quantidade de fármaco ofertada ao fígado ou aos 
rins (ou outro órgão onde ocorre a biotransformação) por unidade 
de tempo. A oferta de fármaco aos órgãos de eliminação depende 
não só do fluxo sanguíneo, como também da fração de fármaco no 
Volume
intracelular
Volume
intracelular
Volume
extracelular
Volume
intersticial
Volume
intersticial
Volume
plasmático
Plasma
10 litros 4 litros
42 litros
28 litros 14 litros
Água corporal total
Figura 1.14
Tamanho relativo dos vários volumes de 
distribuição de um indivíduo com 70 kg.
Clark-5ed_01.indd 12Clark-5ed_01.indd 12 31/10/12 15:1631/10/12 15:16
Farmacologia Ilustrada 13
plasma. Se o Vd é elevado, a maior parte do fármaco está no espaço 
extraplasmático e indisponível para os órgãos excretores. Portanto, 
qualquer fator que aumente o Vd pode levar a um aumento na meia-
-vida e prolongar a duração de ação do fármaco. (Nota: um valor 
de Vd excepcionalmente elevado indica considerável sequestro do 
fármaco em algum órgão ou compartimento do organismo.)
V. DEPURAÇÃO DE FÁRMACOS POR MEIO DA 
BIOTRANSFORMAÇÃO
Logo que o fármaco entra no organismo inicia-se o processo de eliminação, 
que envolve três vias principais:1) a biotransformação hepática; 2) a elimina-
ção na bile; e 3) a eliminação na urina. Juntos, estes processos de elimina-
ção fazem cair exponencialmente a concentração do fármaco no plasma. Ou 
seja, a cada unidade de tempo, uma fração constante de fármaco presente é 
eliminada na unidade de tempo (Figura 1.15A). A maioria dos fármacos é eli-
minada de acordo com uma cinética de primeira ordem, embora alguns, como 
o ácido acetilsalicílico em altas doses, seja eliminado de acordo com cinética 
de ordem zero ou não linear. A biotransformação gera produtos com maior 
polaridade que facilita a eliminação. A depuração (clearance – CL) estima a 
quantia de fármaco depurada do organismo por unidade de tempo. A CL total 
é uma estimativa que reflete todos os mecanismos de eliminação do fármaco 
e é calculada por:
CL = 0,693 � Vd/t1/2
onde t½ é a meia-vida de eliminação do fármaco, Vd é o volume de distribuição 
aparente, e 0,693 é a constante log natural. A meia-vida do fármaco é usada 
com frequência para mensurar a CL do fármaco porque, para vários fárma-
cos, Vd é uma constante.
A. Cinética da biotransformação
 1. Cinética de primeira ordem. A transformação metabólica dos fár-
macos é catalisada por enzimas, e a maioria das reações obedece 
à cinética de Michaelis-Menten.3
v = velocidade de biotransformação do fármaco = 
Na maioria das situações clínicas, a concentração do fármaco, [C], 
é muito menor do que a constante de Michaelis, Km, e a equação se 
reduz para:
v = velocidade de biotransformação do fármaco = 
 
 3Ver Bioquímica Ilustrada, 4a edição, Artmed Editora, para uma discussão 
sobre cinética Michaelis-Menten.
INFO
LINK
4
3
2
1
0,5
0,4
0,3
0,2
0,1
t1/2
0 1 3 42
Extrapolação até o
tempo “0” fornece o C0,
o valor hipotético de
concentração do fárma-
co previsto se a distri-
buição fosse alcançada
instantaneamente.
Tempo
C
o
n
ce
n
tr
aç
ão
 n
o
 p
la
sm
a
Injeção rápida
do fármaco
C0 �
4
2
1
1
0
0
1 3 42
Tempo
C
o
n
ce
n
tr
aç
ão
 n
o
 p
la
sm
a 
(C
p
)
Injeção rápida do fármaco
Fase de
distribuição
Fase de
eliminação
A maioria dos fármacos
apresenta diminuição
exponencial na concen-
tração em função do
tempo, durante a fase
de eliminação.
A
B
A meia-vida (tempo necessário para
reduzir à metade a concentração do
fármaco no plasma) é igual a 0,69 Vd/CL.
Figura 1.15
Concentrações do fármaco no plasma 
após uma injeção única de um fár-
maco no tempo = 0. A. Os dados de 
concentração foram lançados em uma 
escala linear. B. Os dados de concen-
tração foram lançados em uma escala 
logarítmica.
Clark-5ed_01.indd 13Clark-5ed_01.indd 13 31/10/12 15:1631/10/12 15:16
14 Clark, Finkel, Rey & Whalen
Isto é, a velocidade de biotransformação do fármaco é diretamente 
proporcional à concentração do fármaco livre, e é observada uma 
cinética de primeira ordem (Figura 1.16). Isso indica que uma fra-
ção constante do fármaco é biotransformada por unidade de tem-
po (isto é, a cada meia-vida, a concentração se reduz em 50%). A 
cinética de primeira ordem algumas vezes é referida clinicamente 
como cinética linear.
 2. Cinética de ordem zero. Com poucos fármacos, como o ácido acetil-
salicílico, o etanol e a fenitoína, as doses são muito grandes. Por isso, 
[C] é muito maior do que Km, e a equação de velocidade se torna:
v = velocidade de biotransformação do fármaco = = Vmáx
A enzima é saturada pela concentração elevada de fármaco livre, e a 
velocidade da biotransformação permanece constante no tempo. Isso 
é denominado cinética de ordem zero (também referida clinicamente 
como cinética não linear). Uma quantidade constante do fármaco é 
biotransformada por unidade de tempo e a velocidade de eliminação 
é constante e não depende da concentraçãodo fármaco.
B. Reações da biotransformação de fármaco
Os rins não conseguem eliminar os fármacos lipofílicos de modo eficien-
te, pois eles facilmente atravessam as membranas celulares e são reab-
sorvidos nos túbulos contorcidos distais. Por isso, os fármacos lipossolú-
veis primeiro devem ser biotransformados no fígado em substâncias mais 
polares (hidrofílicas) usando dois grupos gerais de reações, denomina-
dos Fase I e Fase II (Figura 1.17).
 1. Fase I. As reações de Fase I convertem moléculas lipofílicas em 
moléculas mais polares, introduzindo ou desmascarando um grupo 
funcional polar, como –OH ou –NH2. A biotransformação de Fase I 
pode aumentar, diminuir ou deixar inalterada a atividade farmacoló-
gica do fármaco.
a. Reações de Fase I utilizando o sistema P450. As reações de 
Fase I envolvidas com mais frequência na biotransformação de 
fármacos são catalisadas pelo sistema citocromo P450 (tam-
bém denominado oxidases microssomais de função mista):
Fármaco + O2 + NADPH + H
+ Fármacomodificado + H2O + NADP
+
Após a Fase I, o fármaco pode ser ativado, perma-
necer inalterado ou, com mais frequência, inativado.
O fármaco conjugado
geralmente é inativo.
Produtos de 
conjugação
Fármaco Fase II
Alguns fármacos entram
diretamente na Fase II
de biotransformação.
Fase I
Oxidação,
redução,
e/ou hidrólise
Figura 1.17
Biotransformação dos fármacos.
50
Poucos fármacos, como ácido acetilsali-
cílico, etanol e fenitoína, têm dosagens
muito elevadas. Por isso, a concentração
do fármaco no plasma é muito maior do
que o Km, e as suas biotransformações
são de ordem zero, isto é, constante e
independente da dose do fármaco.
Para a maioria dos fármacos, a concen-
tração no plasma é muito menor do que
o Km e a eliminação é de primeira ordem,
isto é, proporcional à dose do fármaco.
Dose do fármaco
V
el
o
ci
d
ad
e 
d
e 
b
io
tr
an
sf
o
rm
aç
ão
d
o
 f
ár
m
ac
o
0
0
100
Figura 1.16
Efeitos da dose do fármaco na veloci-
dade da sua biotransformação.
Clark-5ed_01.indd 14Clark-5ed_01.indd 14 31/10/12 15:1631/10/12 15:16
Farmacologia Ilustrada 15
A oxidação ocorre com a ligação do fármaco à forma oxidada do 
citocromo P450, e, então, o oxigênio é introduzido em uma etapa 
redutora, acoplada a NADPH:citocromo P450 oxidorredutase. O 
sistema P450 é importante para a biotransformação de vários 
compostos endógenos (como esteroides, lipídeos, etc.) e para a 
biotransformação de substâncias exógenas (xenobióticos). O ci-
tocromo P450, designado como CIP, é uma superfamília de iso-
zimas contendo heme que se localizam na maioria das células, 
mas são encontradas principalmente no fígado e no TGI.
1) Nomenclatura. O nome da família é indicado por CIP acres-
cido de um algarismo arábico e seguido de letra maiúscula 
para a subfamília, por exemplo, CIP3A (Figura 1.18). Outro 
número é acrescentado para indicar a isozima específica 
como em CIP3A4.
2) Especificidade. Como há vários genes diferentes que codi-
ficam múltiplas enzimas diferentes, há várias isoformas P450 
diferentes. Estas enzimas têm a capacidade de modificar um 
grande número de substratos estruturalmente distintos. Além 
disso, um fármaco individual pode ser substrato para mais de 
uma isozima. Quatro isozimas são responsáveis pela gran-
de maioria das reações catalisadas pelo P450: CIP3A4/5, 
CIP2D6, CIP2C8/9 e CIP1A2 (ver Figura 1.18). Quantidades 
consideráveis de CIP3A4 são encontradas na mucosa intes-
tinal, respondendo pela biotransformação de primeira passa-
gem de fármacos, como a clorpromazina e o clonazepam.
3) Variabilidade genética. As enzimas P450 exibem consi-
derável variabilidade genética entre indivíduos e grupos ra-
ciais. Variações na atividade P450 podem alterar a eficácia 
dos fármacos e o risco de efeitos adversos. O CIP2D6, em 
particular, revelou polimorfismo genético.4 Mutações no CI-
P2D6 resultam em capacidades muito baixas de biotransfor-
mar substratos. Algumas pessoas, por exemplo, não obtêm 
benefício do analgésico opiáceo codeína, porque não têm a 
enzima que o O-desmetila para ativá-lo. A frequência des-
se polimorfismo em parte é determinada racialmente, com a 
prevalência de 5 a 10% em brancos, europeus, comparada 
com menos de 2% em asiáticos do sudoeste. Polimorfismos 
similares foram caracterizados para a subfamília CIP2C. A 
colocação de uma advertência em tarja preta no clopidogrel 
pelo U.S. Food and Drug Administration salienta o significado 
deste polimorfismo. Pacientes que são maus biotransforma-
dores CIP2C19 têm maior incidência de eventos cardiovas-
culares (p. ex., choque ou infarto do miocárdio) quando usam 
clopidogrel. Este fármaco é um pró-fármaco, e a ativação 
pelo CIP2C19 é necessária para convertê-lo no metabólito 
ativo. Embora o CIP3A4 exiba uma variabilidade entre indiví-
duos maior que 10 vezes, nenhum polimorfismo foi identifica-
do para essa isozima P450.
4) Indutores. As enzimas dependentes de CIP450 são um alvo 
importante de interações farmacocinéticas de fármacos. Uma 
dessas interações é a indução de algumas isozimas CIP. Xe-
nobióticos (substâncias químicas que normalmente não são 
4Ver Bioquímica Ilustrada, 4a edição, Artmed Editora, para uma discussão 
sobre polimorfismo genético.
INFO
LINK
CIP2D6
19%
CIP2C8/9
16%
CIP1A2
11%
CIP2C19
8%
CIP2E1
4%
CIP2B6
3%
CIP2A6
3%CIP3A4/5
36%
Figura 1.18
Contribuição relativa das isoformas de 
citocromos P450 (CIP) na biotransfor-
mação de fármacos.
Clark-5ed_01.indd 15Clark-5ed_01.indd 15 31/10/12 15:1631/10/12 15:16
16 Clark, Finkel, Rey & Whalen
produzidas nem estão presentes no organismo) podem in-
duzir a atividade destas enzimas, induzindo a expressão de 
genes que codificam a enzima ou provocando sua estabiliza-
ção. Certos fármacos (p. ex., fenobarbital, rifampicina e car-
bamazepina) são capazes de aumentar a síntese de uma ou 
mais isozimas CIP. Isso resulta no aumento da velocidade de 
biotransformação de fármacos e pode levar a reduções sig-
nificativas nas concentrações plasmáticas dos fármacos bio-
transformados por essas isoenzimas CIP, como mensurado 
pela ASC (uma medida de exposição a fármacos), concomi-
tante com a redução do efeito farmacológico. Por exemplo, a 
rifampicina, um fármaco antituberculose (ver p. 424), diminui 
de modo significativo a concentração plasmática dos inibido-
res de HIV protease,5 diminuindo, assim, sua capacidade de 
suprimir a maturação do vírus HIV. A Figura 1.19 lista alguns 
dos mais importantes indutores para isozimas CIP represen-
tativas. As consequências do aumento da biotransformação 
de fármacos incluem: 1) menor concentração do fármaco no 
plasma; 2) menor atividade do fármaco, se o metabólito é ina-
tivo; 3) aumento da atividade, se o metabólito é ativo; e 4) 
redução do efeito terapêutico do fármaco.
5) Inibidores. A inibição da atividade das isozimas CIP é 
uma fonte importante de interações de fármacos que leva 
a efeitos adversos graves. A forma mais comum de inibição 
é pela competição pela mesma isozima. Alguns fármacos, 
contudo, são capazes de inibir reações para as quais nem 
são substratos (p. ex., cetoconazol) provocando também in-
terações. Numerosos fármacos são capazes de inibir uma 
ou mais vias de biotransformação CIP-dependente da varfa-
rina. Por exemplo, o omeprazol é um inibidor importante de 
três das isozimas CIP responsáveis pela biotransformação 
da varfarina. Se os dois fármacos são tomados juntos, a 
concentração plasmática de varfarina aumenta, o que au-
menta a inibição da coagulação, o risco de hemorragias e 
outros sangramentos graves. (Nota: os inibidores CIP mais 
importantes são eritromicina, cetoconazol e ritonavir, pois 
eles inibem várias isozimas CIP.) A cimetidina bloqueia a 
biotransformação da teofilina, clozapina e vafarina. Subs-
tâncias naturais também podem inibir a biotransformação 
de fármacos inibindo a CIP3A4. Por exemplo, como o toran-
ja (grapefruit) e seu suco inibem a CIP3A4, fármacos como 
nifedipina, claritromicina e sinvastatina, que são biotransfor-
mados poresse sistema, permanecem em maior concentra-
ção na circulação sistêmica com potencial de aumentar seu 
efeito terapêutico e/ou tóxico.
b. Reações de Fase I que não envolvem o sistema P450. Essas 
reações incluem a oxidação de aminas (p. ex., oxidação de ca-
tecolaminas ou histamina), a desidrogenação do álcool (p. ex., 
oxidação do etanol), as esterases (p. ex., biotransformação da 
pravastatina no fígado) e a hidrólise (p. ex., procaína).
 2. Fase II. Essa fase consiste em reações de conjugação. Se o me-
tabólito resultante da Fase I é suficientemente polar, ele pode ser 
excretado pelos rins. Contudo, vários metabólitos de Fase I são 
5Ver Bioquímica Ilustrada, 4a edição, Artmed Editora, para uma discussão 
sobre inibidores de protease HIV.
INFO
LINK
Isozima CIP2C9/10
Isozima CIP2D6
Isozima CIP3A4/5
SUBSTRATOS COMUNS INDUTORES
SUBSTRATOS COMUNS INDUTORES
SUBSTRATOS COMUNS INDUTORES
Varfarina
Fenitoína
Ibuprofeno
Tolbutamida
Fenobarbital
Rifampicina
Desipramina
Imipramina
Haloperidol
Propanolol
Nenhum*
Carbamazepina
Ciclosporina
Eritromicina
Nifedipino
Verapamil
Carbamazepina
Dexametasona
Fenobarbital
Fenitoína
Rifampicina
Figura 1.19
Algumas isozimas citocromo P450 re-
presentativas. CIP = citocromo P. 
* Diferentemente da maioria das outras 
enzimas CIP450, a CIP2D6 não é mui-
to suscetível à indução enzimática.
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Farmacologia Ilustrada 17
muito lipofílicos para serem retidos pelos túbulos renais. Uma rea-
ção subsequente de conjugação com um substrato endógeno – 
como ácido glicurônico, ácido sulfúrico, ácido acético ou amino-
ácido – produz um composto polar em geral mais hidrossolúvel e 
terapeuticamente inativo. Uma exceção notável é o glicuronídeo-6-
-morfina, que é mais potente do que a morfina. A glicuronidação é 
a reação de conjugação mais comum e mais importante. Os neo-
natos são deficientes nesse sistema de conjugação, tornando-os 
particularmente vulneráveis a fármacos como o cloranfenicol, inati-
vado pelo acréscimo de ácido glicurônico, resultando na síndrome 
do bebê cinzento (ver p. 405). (Nota: os fármacos que possuem um 
grupo –OH, –NH2 ou –COOH podem entrar diretamente na Fase II 
e ser conjugados sem uma reação de Fase I prévia.) Os fármacos 
conjugados altamente polares podem então ser excretados pelos 
rins ou com a bile.
 3. Reversão da ordem das fases. Nem todos os fármacos sofrem 
reações de Fase I e II nessa ordem. Por exemplo, a isoniazida é 
acetilada inicialmente (reação de Fase II) e, então, hidrolisada a áci-
do nicotínico (reação de Fase I).
VI. DEPURAÇÃO DE FÁRMACOS PELOS RINS
A eliminação de fármacos do organismo requer que a substância seja sufi-
cientemente polar para que a excreção seja eficiente. A remoção do fármaco 
ocorre por meio de numerosas vias, sendo a mais importante por meio dos 
rins na urina. Um paciente com insuficiência renal pode sofrer diálise extra-
corpórea, a qual remove pequenas moléculas, como fármacos.
A. Eliminação renal dos fármacos
A eliminação de fármacos pelos rins na urina envolve três processos: 
filtração glomerular, secreção tubular ativa e reabsorção tubular passiva.
 1. Filtração glomerular. Os fármacos chegam aos rins pelas artérias 
renais, que se dividem para formar o plexo capilar glomerular. Os 
fármacos livres (não ligados à albumina) difundem-se através das 
fendas capilares para o espaço de Bowman como parte do filtrado 
glomerular (Figura 1.20). A velocidade de filtração glomerular (125 
mL/min) é cerca de 20% do fluxo plasmático renal (600 mL/min). A 
lipossolubilidade e o pH não influenciam a passagem dos fármacos 
para o filtrado glomerular. Entretanto, variações na velocidade de 
filtração glomerular e ligação do fármaco às proteínas plasmáticas 
podem afetar este processo.
 2. Secreção tubular proximal. Os fármacos que não foram transfe-
ridos para o filtrado glomerular saem dos glomérulos através das 
arteríolas eferentes, que se dividem formando um plexo capilar ao 
redor do lúmen no túbulo proximal. A secreção ocorre primariamen-
te nos túbulos proximais por dois mecanismos de transporte ativo 
(requerem transportador) que exigem energia, um para ânions (p. 
ex., formas desprotonadas de ácidos fracos) e outro para cátions 
(p. ex., formas protonadas de bases fracas). Cada um desses sis-
temas de transporte apresenta baixa especificidade e pode trans-
portar inúmeros compostos. Assim pode ocorrer competição entre 
fármacos pelos transportadores em cada um dos sistemas (p. ex., 
ver probenecida, p. 547). (Nota: prematuros e recém-nascidos têm 
esse mecanismo secretor tubular incompletamente desenvolvido e, 
assim, podem reter certos fármacos.)
Túbulo
proximal
Cápsula de
Bowman
Alça de
Henle
Túbulo
distal
Túbulo
coletor
O fármaco livre entra no
filtrado glomerular1
Secreção
ativa2
Reabsorção passiva
de fármacos não
ionizados e
lipossolúveis,
que foram
concentrados
no interior do lúmen
em concentração
maior do que a do
espaço perivascular.
3
Na urina: fármaco
ionizado insolúvel
em lipídeos
Figura 1.20
Eliminação de fármacos pelos rins.
Clark-5ed_01.indd 17Clark-5ed_01.indd 17 31/10/12 15:1631/10/12 15:16
18 Clark, Finkel, Rey & Whalen
 3. Reabsorção tubular distal. Enquanto o fármaco se desloca em 
direção ao túbulo contorcido distal, sua concentração aumenta e 
excede à do espaço perivascular. O fármaco, se neutro, pode di-
fundir-se para fora do lúmen, retornando à circulação sistêmica. A 
manipulação do pH da urina, para aumentar a forma ionizada do fár-
maco no lúmen, pode ser feita para minimizar a extensão da retrodi-
fusão e, assim, aumentar a depuração de um fármaco indesejável. 
Como regra geral, ácidos fracos podem ser eliminados alcalinizan-
do a urina, enquanto a eliminação de bases fracas pode ser aumen-
tada por acidificação da urina. Esse processo é denominado “prisão 
iônica”. Por exemplo, um paciente apresentando dose excessiva de 
fenobarbital (um ácido fraco) pode receber bicarbonato, que alca-
liniza a urina e mantém o fármaco ionizado, diminuindo, assim, a 
reabsorção. Se a dosagem excessiva é com uma base fraca, como 
a anfetamina, a acidificação da urina com NH4Cl leva à protonação 
do fármaco (i.e, se torna ionizado) e aumenta a sua excreção renal.
 4. Papel da biotransformação de fármacos. A maioria dos fárma-
cos é lipossolúvel e, sem modificação química, se difundiria para 
fora do lúmen tubular renal quando a sua concentração no filtrado 
se torna maior do que a do espaço perivascular. Para minimizar 
essa reabsorção, os fármacos são modificados em metabólitos 
mais polares, principalmente, pelo fígado, usando dois tipos de 
reações: as de Fase I (ver p. 14) – que envolvem o acréscimo de 
grupos hidroxila ou a remoção de grupos bloqueadores das hidro-
xilas, carboxilas, ou grupo amino – e as de Fase II (ver p. 16) – que 
usam conjugação com sulfato, glicina ou ácido glicurônico para 
aumentar a polaridade do fármaco. Os conjugados são ionizados, 
e as moléculas carregadas não conseguem difundir para fora do 
lúmen renal (Figura 1.21).
VII. DEPURAÇÃO POR OUTRAS VIAS
As outras vias de depuração de fármacos incluem o intestino, a bile, os pul-
mões e o leite das lactantes, entre outras. As fezes estão envolvidas primaria-
mente com a eliminação dos fármacos ingeridos por via oral e não absorvidos 
ou fármacos que foram secretados diretamente no intestino ou na bile. No 
trato intestinal, a maioria dos compostos não é reabsorvida e é eliminada 
com as fezes. Os pulmões estão envolvidos primariamente na eliminação dos 
gases anestésicos (p. ex., halotano e isoflurano). A eliminação de fármacos 
no leite materno é clinicamente relevante como fonte potencial de efeitos in-
desejados no lactente. Um bebê em amamentação será exposto em alguma 
extensão aos medicamentos e/ou seus metabólitos ingeridos pela sua mãe. 
A excreção da maioria dos fármacos no suor, saliva, lágrimas, pelos e pele 
ocorre em pequena extensão. Contudo, o depósito de fármacos nos pelos(cabelo) e na pele tem sido usado como ferramenta forense em vários casos 
criminais. A depuração corporal total, somando todos os métodos de depu-
ração, e a meia-vida do fármaco são medidas importantes de depuração de 
fármacos, visando a prevenir a toxicidade.
A. Depuração corporal total
A depuração corporal total (sistêmica), CLtotal ou CLt, é a soma das de-
purações dos vários órgãos biotransformadores e eliminadores. Os rins 
são, com frequência, os principais órgãos de excreção; contudo, o fígado 
também contribui para a perda de fármaco por meio da biotransformação 
e/ou da excreção com a bile. Um paciente com insuficiência renal pode, 
algumas vezes, ser beneficiado pelo fármaco que é excretado por essa 
via, indo para o intestino e saindo com as fezes, em vez da via renal. Al-
Túbulo
proximal
Alça de
Henle
Túbulo
distal
Fármaco
Metabólito ionizado
ou polar
Biotransformação
de Fase I e II
Fármaco
Fármaco
Reabsorção passiva
de fármaco não ioni-
zado, lipossolúvel
Figura 1.21
Efeito da biotransformação de fárma-
cos na reabsorção no túbulo distal.
Clark-5ed_01.indd 18Clark-5ed_01.indd 18 31/10/12 15:1631/10/12 15:16
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