FARMACOCINÉTICA E FARMACODINÂMICA

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FARMACOCINÉTICA 
A farmacocinética estuda o que o organismo faz com o fármaco. Quatro propriedades 
farmacocinéticas determinam o início, a intensidade e a duração da ação do fármaco: 
✓ Absorção: Primeiro, a absorção desde o local de administração permite a entrada 
do fármaco (direta ou indiretamente) no plasma. 
✓ Distribuição: Segundo, o fármaco pode, então, reversivelmente, sair da circulação 
sanguínea e distribuir-se nos líquidos intersticial e intracelular. 
✓ Biotransformação: Terceiro, o fármaco pode ser biotransformado no fígado ou 
em outros tecidos. 
✓ Eliminação: Finalmente, o fármaco e seus metabólitos são eliminados do 
organismo na urina, na bile ou nas fezes. 
✓ 
A concentração plasmática é um reflexo do quantitativo do que ocorre em todo 
organismo. Por exemplo, pra avaliar a nível de toxicidade do lítio, é só medir a 
concentração sérica pra saber como está em todo o organismo do indivíduo. 
 
• VIAS DE ADMINISTRAÇÃO DO FÁRMACO 
É determinada primariamente pelas propriedades do fármaco (p. ex., hidro ou lipossolubilidade, ionização) 
e pelos objetivos terapêuticos (p. ex., necessidade de um início rápido de ação, necessidade de tratamento 
por longo tempo, ou restrição de acesso a um local específico). 
 
➢ ENTERAL 
Ou administração pela boca, é o modo mais seguro, comum, conveniente e econômico de administrar os 
fármacos. O fármaco pode ser deglutido, por via oral, ou pode ser colocado sob a língua (sublingual) ou 
entre a bochecha e a gengiva (bucal), facilitando a absorção direta na circulação sanguínea. 
❖ Oral 
Os fármacos orais são facilmente autoadministrados, e a toxicidade e/ou a dosagem excessiva podem ser 
neutralizadas com antídotos como o carvão ativado. Porém, as vias envolvidas na absorção oral são as mais 
complicadas, e o baixo pH do estômago inativa alguns fármacos. Uma ampla variedade de preparações orais 
é disponibilizada, incluindo preparações revestidas (entéricas) e de liberação prolongada. 
✓ Preparações revestidas (entéricas): O revestimento entérico é um envoltório químico que protege o 
fármaco do ácido gástrico, liberando-o, porém, no intestino (menos ácido), onde o envoltório se 
dissolve e permite a liberação do fármaco. Tais revestimentos são úteis para certos fármacos (p. ex., 
omeprazol) que são instáveis em meio ácido. Fármacos que são irritantes ao estômago, como o ácido 
acetilsalicílico, podem ser formulados com revestimento que vai se dissolver no intestino delgado, 
preservando, assim, o estômago. 
✓ Preparações de liberação prolongada: Medicamentos de liberação prolongada (abreviados como LA, 
longa ação, ou LL, liberação lenta) têm revestimentos ou ingredientes especiais que controlam a 
liberação do fármaco, permitindo, assim, uma absorção mais lenta e uma duração de ação mais 
longa. As formulações LA podem ser administradas com menor frequência e podem aumentar a 
aderência do paciente. Além disso, as formas de LA podem manter as concentrações na faixa 
terapêutica por um período longo de tempo. As formulações LA são vantajosas para os fármacos que 
têm meia-vida curta. Por exemplo, a meia-vida da morfina por via oral é de 2 a 4 horas, e ela precisa 
ser administrada seis vezes ao dia para proporcionar alívio contínuo da dor. Entretanto, são 
necessárias apenas duas doses ao usar comprimidos LA. 
 
 
❖ Sublingual e bucal 
A colocação do fármaco sob a língua permite que ele se difunda na rede capilar e, assim, entre diretamente 
na circulação sistêmica. A administração sublingual tem várias vantagens, incluindo facilidade de 
administração, absorção rápida, ultrapassagem do ambiente gastrintestinal (GI) hostil e capacidade de evitar 
a biotransformação de primeira passagem. A via bucal (entre a bochecha e a gengiva) é similar à via 
sublingual. 
 
➢ PARENTERAL 
A via parenteral introduz o fármaco diretamente na circulação sistêmica. Ela é usada para fármacos que 
são pouco absorvidos no trato GI (TGI) (p. ex., heparina) e para os que são instáveis no TGI (p. ex., insulina). 
Essa administração também é usada no tratamento do paciente impossibilitado de tomar a medicação oral 
(paciente inconsciente) ou quando é necessário um início rápido de ação. Além disso, as vias parenterais têm 
maior biodisponibilidade e não estão sujeitas à biotransformação de primeira passagem ou ao meio GI 
agressivo. Elas também asseguram o melhor controle sobre a dose real de fármaco administrada ao 
organismo. Contudo, as vias parenterais são irreversíveis e podem causar dor, medo, lesões teciduais e 
infecções. 
❖ Intravenosa 
A injeção IV é a via parenteral mais comum. Ela é útil para fármacos que não são absorvidos por via oral, 
como o bloqueador neuromuscular rocurônio. A via IV permite um efeito rápido e um grau de controle 
máximo sobre a quantidade de fármaco administrada. Quando injetada em bólus, toda a dose de fármaco 
é administrada na circulação sistêmica quase imediatamente. Se for administrado como infusão IV, o fármaco 
é infundido em um período de tempo maior, resultando em pico de concentração plasmática mais baixo e 
em aumento da duração do nível do fármaco circulante. 
A administração IV é vantajosa para fármacos que podem causar irritação quando administrados por outras 
vias, porque o fármaco se dilui no sangue rapidamente. Porém, diferentemente dos fármacos administrados 
por via oral, os que são injetados não podem ser retirados por meio de estratégias 
como a ligação a carvão ativado. A administração IV pode inadvertidamente 
causar infecção por meio de contaminação no local da injeção. Ela também pode 
precipitar constituintes do sangue, causar hemólise ou outras reações adversas se 
for introduzida muito rapidamente ou se alcançar concentrações elevadas. Por 
isso, os pacientes devem ser cuidadosamente monitorados quanto a reações 
desfavoráveis, e a velocidade de infusão deve ser cuidadosamente controlada. 
 
❖ Intramuscular (IM) 
Fármacos administrados por via IM podem estar em soluções aquosas, que são absorvidas rapidamente, ou 
em preparações especializadas de depósito, que são absorvidas lentamente. As 
preparações de depósito, com frequência, consistem em uma suspensão do 
fármaco em um veículo não aquoso, como o polietilenoglicol. À medida que o 
veículo se difunde para fora do músculo, o fármaco precipita-se no local da 
injeção. O fármaco então se dissolve lentamente, fornecendo uma concentração 
sustentada durante um período de tempo prolongado. Exemplos de fármacos de 
liberação prolongada são o haloperidol e o depósito de medroxiprogesterona. 
 
❖ Subcutânea (SC) 
Esta via de administração, como a IM, oferece absorção por difusão simples e é 
mais lenta do que a via IV. A injeção SC minimiza os riscos de hemólise ou 
trombose associados à injeção IV e pode proporcionar efeitos lentos, constantes 
e prolongados. Esta via não deve ser usada com fármacos que causam irritação tissular, porque pode ocorrer 
dor intensa e necrose. Fármacos administrados comumente por via SC incluem insulina e heparina. 
 
➢ OUTROS 
❖ Inalação oral 
As vias inalatórias oral e nasal (ver adiante) asseguram a rápida oferta do fármaco através da ampla superfície 
da membrana mucosa do trato respiratório e do epitélio pulmonar. Os efeitos dos fármacos são quase tão 
rápidos como os da injeção IV em bólus. Fármacos que são gases (p. ex., alguns anestésicos) e aqueles que 
podem ser dispersados em aerossol são administrados por inalação. Esta via é particularmente eficaz e 
conveniente para pacientes com problemas respiratórios (como asma ou doença pulmonar obstrutiva 
crônica), pois o fármaco é administrado diretamente no local de ação, minimizando, assim, os efeitos 
sistêmicos. Exemplos de fármacos administrados por inalação incluem os broncodilatadores, como o 
salbutamol, e os corticosteroides, como a fluticasona. 
❖ Inalação nasal 
Esta via envolve a administração de fármacos diretamente dentro do nariz. Incluem-se os descongestionantesnasais, como a oximetazolina, e o corticosteroide anti-inflamatório furoato de mometasona. A desmopressina 
é administrada por via intranasal no tratamento do diabetes insípido. 
❖ Intratecal e intraventricular 
A barreira hematoencefálica retarda ou impede a entrada dos fármacos no sistema nervoso central (SNC). 
Quando se desejam efeitos locais e rápidos, é necessário introduzir o fármaco diretamente no líquido 
cerebrospinal. Por exemplo, a anfotericina B intratecal é usada no tratamento da meningite criptocócica. 
❖ Tópica 
A aplicação tópica é usada quando se deseja um efeito local do fármaco. Por exemplo, o clotrimazol em 
pomada é aplicado diretamente na pele para o tratamento de infecções por fungos. 
❖ Transdérmica 
Esta via de administração proporciona efeitos sistêmicos pela aplicação do fármaco na pele, em geral, por 
meio de um adesivo cutâneo. A velocidade de absorção pode variar de modo acentuado, dependendo das 
características físicas da pele no local da aplicação e da lipossolubilidade do fármaco. Essa via é usada com 
mais frequência para a oferta prolongada de fármacos, como o fármaco antianginoso nitroglicerina, o 
antiemético escopolamina e os adesivos de nicotina usados para facilitar a interrupção do hábito de fumar. 
❖ Retal 
Como 50% da drenagem da região retal não passa pela circulação portal, a biotransformação dos fármacos 
pelo fígado é minimizada com o uso desta via. A vantagem adicional da via retal é evitar a destruição do 
fármaco no ambiente GI. Ela também é útil se o fármaco provoca êmese, quando administrado por via oral, 
ou se o paciente já se encontra vomitando ou se está inconsciente. (Nota: a via retal é usada comumente 
para a administração de antieméticos.) Com frequência, a absorção retal é errática e incompleta, e vários 
fármacos irritam a mucosa retal. 
 
• ABSORÇÃO DE FÁRMACOS 
Absorção é a transferência de um fármaco do seu local de administração para a corrente sanguínea. A 
velocidade e a eficiência da absorção dependem do ambiente onde o fármaco é absorvido, das suas 
características químicas e da via de administração (o que influencia sua biodisponibilidade). Excetuando a via 
IV, as demais podem resultar em absorção parcial e menor biodisponibilidade. 
 
➢ MECANISMOS DE ABSORÇÃO DE FÁRMACOS A PARTIR DO TGI 
Dependendo das propriedades químicas, os fármacos podem ser absorvidos do TGI por difusão passiva, 
difusão facilitada, transporte ativo ou endocitose. 
 
❖ Difusão passiva 
A força motora da absorção passiva de um fármaco é o gradiente de concentração através da membrana 
que separa dois compartimentos corporais. Em outros termos, o fármaco se move da região de concentração 
alta para a de concentração baixa. A difusão passiva não envolve transportador, não é saturável e apresenta 
baixa especificidade estrutural. A maioria dos fármacos é absorvida por esse mecanismo. Os fármacos 
hidrossolúveis atravessam as membranas celulares através de canais ou poros aquosos, e os lipossolúveis 
movem-se facilmente através da maioria das membranas biológicas, devido à sua solubilidade na bicamada 
lipídica. 
Lembrar que cargas não atravessam membrana só por si, precisam de um transporte, por exemplo, tomar 
algum remédio com leite dificulta por causa do Ca+2. 
❖ Difusão facilitada 
Outros fármacos podem entrar na célula por meio de proteínas transportadoras transmembrana 
especializadas que facilitam a passagem de moléculas grandes. Essas proteínas transportadoras sofrem 
alterações conformacionais, permitindo a passagem de fármacos ou moléculas endógenas para o interior da 
célula, movendo-os de áreas de alta concentração para áreas de baixa concentração. Esse processo é 
denominado difusão facilitada. Ele não requer energia, pode ser saturado e pode ser inibido por compostos 
que competem pelo transportador. 
❖ Transporte ativo 
Esta forma de entrada de fármacos também envolve transportadores proteicos específicos que atravessam 
a membrana. Poucos fármacos cujas estruturas se assemelham às de metabólitos de ocorrência natural são 
transportados através da membrana celular usando esses transportadores proteicos específicos. O transporte 
ativo dependente de energia é movido pela hidrólise de trifosfato de adenosina. Ele é capaz de mover 
fármacos contra um gradiente de concentração – ou seja, de uma região com baixa concentração de fármaco 
para outra com concentração mais elevada. Esse processo é saturável. Os sistemas de transporte ativo são 
seletivos e podem ser inibidos competitivamente por outras substâncias cotransportadas. 
❖ Endocitose e exocitose 
Estes tipos de absorção são usados para transportar fármacos excepcionalmente grandes através da 
membrana celular. A endocitose envolve o engolfamento de moléculas do fármaco pela membrana e seu 
transporte para o interior da célula pela compressão da vesícula cheia de fármaco. A exocitose é o inverso da 
endocitose. Muitas células usam a exocitose para secretar substâncias para fora por um processo similar ao 
da formação de vesículas. A vitamina B12 é transportada através da parede intestinal por endocitose, ao 
passo que certos neurotransmissores (p. ex., norepinefrina) são armazenados em vesículas intracelulares no 
terminal nervoso e liberados por exocitose. 
 
➢ FATORES QUE INFLUENCIAM A ABSORÇÃO 
❖ Efeito do pH na absorção de fármacos 
A maioria dos fármacos é ácido fraco ou base fraca. Fármacos ácidos (HA) liberam um próton (H+), causando 
a formação de um ânion (A–): HA  H+ + A–. 
As bases fracas (BH+) também podem liberar um H+. Contudo, a forma protonada dos fármacos básicos, em 
geral, é carregada, e a perda do próton produz a base (B) não ionizada: BH+  B + H+. 
Um fármaco atravessa a membrana mais facilmente se estiver não ionizado. Assim, para os ácidos fracos, a 
forma HA não ionizada consegue permear através das membranas, mas o A– não consegue. Para a base fraca, 
a forma não ionizada, B, consegue penetrar através das membranas celulares, mas a BH+ protonada não 
consegue. Por isso, a concentração efetiva da forma permeável de cada fármaco no seu local de absorção é 
determinada pelas concentrações relativas entre as formas ionizada e não ionizada. A relação entre as duas 
formas é, por sua vez, determinada pelo pH no local de absorção e pela força do ácido ou base fracos, 
que é representada pela constante de ionização, o pKa. (Nota: o pKa é uma medida da força da interação de 
um composto com um próton. Quanto menor o pKa de um fármaco, mais ácido ele é. Ao contrário, quanto 
maior o pKa, mais básico ele é.) O equilíbrio de distribuição é alcançado quando a forma permeável de um 
fármaco alcança uma concentração igual em todos os espaços aquosos do organismo. 
❖ Fluxo de sangue no local de absorção 
Os intestinos recebem um fluxo de sangue muito maior do que o estômago, de modo que a absorção no 
intestino é favorecida ante a do estômago. (Nota: o choque reduz drasticamente o fluxo sanguíneo aos 
tecidos cutâneos, minimizando a absorção de administrações SC.) 
❖ Área ou superfície disponível para absorção 
Com uma superfície rica em bordas em escova contendo microvilosidades, o intestino tem uma superfície 
cerca de 1.000 vezes maior que a do estômago; por isso, a absorção de fármacos pelo intestino é mais 
eficiente. 
❖ Tempo de contato com a superfície de absorção 
Se um fármaco se desloca muito rapidamente ao longo do TGI, como pode ocorrer em uma diarreia intensa, 
ele não é bem absorvido. Contudo, qualquer retardo no transporte do fármaco do estômago para o intestino 
reduz a sua velocidade de absorção. (Nota: a presença de alimento no estômago dilui o fármaco e retarda o 
esvaziamento gástrico. Portanto, quando um fármaco é ingerido com o alimento, em geral, é absorvido mais 
lentamente.) 
❖ Expressão da glicoproteína P 
A glicoproteína P é uma proteína transportadora transmembrana responsável pelo transporte de várias 
moléculas, incluindo fármacos, através da membranacelular. Ela é expressa em tecidos por todo o organismo, 
incluindo fígado, rins, placenta, intestinos e capilares cerebrais, e está envolvida no transporte de fármacos 
dos tecidos para o sangue. Ou seja, ela “bombeia” fármacos para fora das células. Assim, nas áreas de 
expressão elevada, a glicoproteína P diminui a absorção de fármacos. Além de transportar vários fármacos 
para fora das células, ela também está associada com a resistência a vários fármacos. 
 
➢ BIODISPONIBILIDADE 
Biodisponibilidade representa a taxa e a extensão com que um fármaco administrado alcança a circulação 
sistêmica. Por exemplo, se 100 mg de um fármaco são administrados por via oral, e 70 mg desse fármaco 
são absorvidos inalteradamente, a sua biodisponibilidade é de 0,7, ou 70%. Conhecer a biodisponibilidade é 
importante para calcular a dosagem de fármaco para vias de administração não IV. 
 
❖ DETERMINAÇÃO DE BIODISPONIBILIDADE 
A biodisponibilidade é determinada pela comparação dos níveis plasmáticos do fármaco depois de uma via 
de administração particular (p. ex., administração oral) com os níveis plasmáticos obtidos por administração 
IV. Na administração IV, 100% do fármaco entra na circulação rapidamente. Quando o fármaco é administrado 
por via oral, somente parte da dose aparece no plasma. Considerando a concentração plasmática do fármaco 
em função do tempo, pode-se mensurar a área sob a curva (ASC). A ASC reflete a extensão da absorção do 
fármaco. A biodisponibilidade de um fármaco administrado por via oral é a relação da ASC após 
administração oral com a ASC por administração IV (admitindo que as dosagens orais e IV são equivalentes). 
 
❖ FATORES QUE INFLUENCIAM A BIODISPONIBILIDADE 
Em contraste com a administração IV, que confere 100% de biodisponibilidade, a administração oral de um 
fármaco envolve frequentemente biotransformação de primeira passagem. A biotransformação, além das 
características físicas e químicas do fármaco, determina a velocidade e a extensão com que ele alcança a 
circulação sistêmica. 
1. Biotransformação hepática de primeira passagem 
Quando um fármaco é absorvido a partir do TGI, primeiro ele entra na circulação portal antes de entrar na 
circulação sistêmica. Se o fármaco é rapidamente biotransformado no fígado ou na parede intestinal durante 
essa passagem inicial, a quantidade de fármaco inalterado que tem acesso à circulação sistêmica diminui. 
Isso é denominado biotransformação de primeira passagem. (Nota: a biotransformação de primeira 
passagem pelo intestino ou fígado limita a eficácia de vários fármacos quando usados por via oral. P. ex., 
mais de 90% da nitroglicerina é destruída durante a biotransformação de primeira passagem. Assim, ela é 
administrada primariamente por via sublingual ou transdérmica.) Fármacos com intensa biotransformação de 
primeira passagem devem ser administrados em dosagem suficiente para assegurar a quantidade necessária 
de fármaco ativo no local de ação desejado. 
2. Solubilidade do fármaco 
Fármacos muito hidrofílicos são pouco absorvidos, devido à sua impossibilidade de atravessar membranas 
celulares ricas em lipídeos. Paradoxalmente, fármacos extremamente lipofílicos são também pouco 
absorvidos, pois são totalmente insolúveis nos líquidos aquosos do organismo e, portanto, não têm acesso à 
superfície das células. Para que um fármaco seja bem absorvido, ele deve ser basicamente lipofílico, mas 
ter alguma solubilidade em soluções aquosas. Essa é uma das razões pelas quais vários fármacos são ácidos 
fracos ou bases fracas. 
3. Instabilidade química 
Alguns fármacos, como a benzilpenicilina, são instáveis no pH gástrico. Outros, como a insulina, são 
destruídos no TGI pelas enzimas digestivas. 
4. Natureza da formulação do fármaco 
A absorção do fármaco pode ser alterada por fatores não relacionados com a sua estrutura química. Por 
exemplo, o tamanho da partícula, o tipo de sal, o polimorfismo cristalino, o revestimento entérico e a presença 
de excipientes (como os agentes aglutinantes e dispersantes) podem influenciar a facilidade da dissolução e, 
por isso, alterar a velocidade de absorção. 
 
➢ BIOEQUIVALÊNCIA 
Duas formulações de fármacos são bioequivalentes se elas apresentam biodisponibilidades comparáveis e 
tempos similares para alcançar o pico de concentração plasmática. 
 
➢ EQUIVALÊNCIA TERAPÊUTICA 
Duas formulações são terapeuticamente equivalentes se elas são equivalentes farmacêuticos, isto é, se 
apresentam a mesma dosagem, contêm a mesma substância ativa e são indicadas pela mesma via de 
administração, com perfis clínicos e de segurança similares. (Nota: a eficácia clínica com frequência depende 
da concentração sérica máxima e do tempo necessário [após a administração] para alcançar o pico de 
concentração. Portanto, dois fármacos que são bioequivalentes podem não ser terapeuticamente 
equivalentes.) 
 
• DISTRIBUIÇÃO DE FÁRMACOS 
Distribuição de fármacos é o processo pelo qual um fármaco reversivelmente abandona o leito vascular e 
entra no interstício (líquido extracelular) e, então, nas células dos tecidos. Para fármacos administrados por 
via IV, onde não existe absorção, a fase inicial (isto é, imediatamente após a administração até a rápida queda 
na concentração) representa a fase de distribuição, na qual o fármaco rapidamente sai da circulação e entra 
nos tecidos. 
A passagem do fármaco do plasma ao interstício depende do débito cardíaco e do fluxo sanguíneo regional, 
da permeabilidade capilar, do volume do tecido, do grau de ligação do fármaco às proteínas plasmáticas e 
tissulares e da lipofilicidade relativa do fármaco. 
 
➢ FLUXO SANGUÍNEO 
A taxa de fluxo de sangue para os capilares dos tecidos varia amplamente. Por exemplo, o fluxo de sangue 
para os órgãos ricos em vasos (cérebro, fígado e rins) é maior do que para os músculos esqueléticos. O tecido 
adiposo, a pele e as vísceras têm fluxo sanguíneo ainda menor. A variação no fluxo de sangue explica 
parcialmente a curta duração da hipnose produzida por um bólus de injeção IV de propofol. O elevado fluxo 
sanguíneo, junto com a elevada lipossolubilidade do propofol, permite-lhe distribuição rápida ao SNC e 
produz anestesia. A subsequente distribuição lenta aos músculos esqueléticos e ao tecido adiposo diminui a 
concentração plasmática, de modo que a concentração elevada no SNC se reduz, e a consciência é 
recuperada. 
 
➢ PERMEABILIDADE CAPILAR 
A permeabilidade capilar é determinada pela estrutura capilar e pela natureza química do fármaco. A 
estrutura capilar varia em termos de fração exposta da membrana basal com junções com frestas entre as 
células endoteliais. No fígado e no baço, uma fração significativa da membrana basal é exposta em razão de 
os capilares serem descontínuos e grandes, através dos quais podem passar grandes proteínas plasmáticas. 
No cérebro, a estrutura capilar é contínua, e não existem frestas. Para entrar no cérebro, o fármaco precisa 
passar através das células endoteliais dos capilares do SNC ou ser transportado ativamente. Por exemplo, um 
transportador específico leva o fármaco levodopa para o interior do cérebro. Em contraste, fármacos 
lipossolúveis entram facilmente no SNC, pois se dissolvem na membrana das células endoteliais. Fármacos 
ionizados ou polares em geral fracassam tentando entrar no SNC, pois não conseguem passar através das 
células endoteliais, as quais não apresentam junção com frestas. Essas células intimamente justapostas 
formam junções estreitadas que constituem a barreira hematoencefálica. 
 
➢ LIGAÇÃO DE FÁRMACOS A PROTEÍNAS PLASMÁTICAS E DOS TECIDOS 
❖ Ligação a proteínas plasmáticas 
A ligação reversível às proteínas plasmáticas fixa os fármacos de forma não difusível e retarda sua 
transferência para fora do compartimento vascular. A albumina é a principal proteína ligadora e pode atuar 
como uma reserva de fármaco (à medida que a concentração do fármaco livre diminui, devidoà eliminação, 
o fármaco ligado se dissocia da proteína). Isso mantém a concentração de fármaco livre como uma fração 
constante do fármaco total no plasma. 
❖ Ligação a proteínas dos tecidos 
Vários fármacos se acumulam nos tecidos, levando a concentrações mais elevadas no tecido do que no 
líquido extracelular e no sangue. Os fármacos podem acumular como resultado da ligação a lipídeos, 
proteínas ou ácidos nucleicos. Os fármacos também podem ser transportados ativamente aos tecidos. Os 
reservatórios nos tecidos podem servir de fonte principal de fármaco e prolongar sua ação ou causar 
toxicidade local ao fármaco (p. ex., a acroleína, metabólito da ciclofosfamida, pode causar cistite hemorrágica 
porque se acumula na bexiga.) 
 
➢ LIPOFILICIDADE 
A natureza química do fármaco influencia fortemente a sua capacidade de atravessar membranas celulares. 
Os fármacos lipofílicos se movem mais facilmente através das membranas biológicas. Esses fármacos se 
dissolvem nas membranas lipídicas e permeiam toda a superfície celular. O principal fator que influencia a 
distribuição do fármaco lipofílico é o fluxo de sangue para aquela área. Em contraste, os fármacos hidrofílicos 
não penetram facilmente nas membranas celulares e devem passar através de junções com fendas. 
 
➢ VOLUME DE DISTRIBUIÇÃO 
O volume de distribuição aparente, Vd, é o volume de líquido necessário para conter todo o fármaco do 
organismo na mesma concentração presente no plasma. O Vd é calculado dividindo-se a dose que alcança a 
circulação sistêmica pela concentração no plasma no tempo zero (C0): Vd = quantidade de fármaco no 
organismo/ C0. 
Embora o Vd não tenha base física ou fisiológica, pode ser útil para comparar a distribuição de um fármaco 
com os volumes dos compartimentos de água no organismo. 
❖ Distribuição no compartimento aquoso do organismo 
Logo que o fármaco entra no organismo, ele tem o potencial de distribuir-se em qualquer um dos três 
compartimentos funcionalmente distintos de água corporal, ou ser sequestrado em um local celular. 
✓ Compartimento plasmático: Se um fármaco tem massa molecular muito alta ou liga-se extensamente 
às proteínas, ele é muito grande para atravessar as fendas dos capilares e, assim, é efetivamente 
aprisionado dentro do compartimento plasmático (vascular). Como resultado, ele tem um Vd baixo 
que se aproxima do volume de plasma, ou cerca de 4 L em um indivíduo com 70 kg. A heparina tem 
esse tipo de distribuição. 
✓ Líquido extracelular: Se um fármaco apresenta baixa massa molecular, mas é hidrofílico, ele pode 
passar através das fendas endoteliais dos capilares para o líquido intersticial. Contudo, fármacos 
hidrofílicos não podem se mover através das membranas celulares lipídicas para entrar no líquido 
intracelular. Por isso, esses fármacos se distribuem em um volume que é a soma do volume de plasma 
com a água intersticial, os quais, juntos, constituem o líquido extracelular (cerca de 20% da massa 
corpórea, ou 14 L em uma pessoa com 70 kg). Os antimicrobianos aminoglicosídeos mostram esse 
tipo de distribuição. 
✓ Água corporal total: Se um fármaco apresenta baixa massa molecular e é lipofílico, ele pode se mover 
para o interstício através das fendas e também passar através das membranas celulares para o líquido 
intracelular. Esses fármacos se distribuem em um volume de cerca de 60% da massa corporal, ou cerca 
de 42 L em uma pessoa com 70 kg. O etanol tem este Vd. 
 
❖ Volume de distribuição aparente 
Um fármaco raramente se associa de forma exclusiva a um único compartimento de água corporal. Ao 
contrário, a maioria dos fármacos se distribui em vários compartimentos, com frequência ligando-se 
avidamente a componentes celulares – como lipídeos (abundantes em adipócitos e membranas celulares), 
proteínas (abundantes no plasma e nas células) e ácidos nucleicos (abundantes no núcleo das células). Por 
essa razão, o volume no qual o fármaco se distribui é denominado volume de distribuição aparente (Vd). O 
Vd é uma variável farmacocinética útil para calcular a dose de carga de um fármaco. 
 
❖ Determinação do Vd 
Como a depuração do fármaco geralmente é um processo de primeira ordem, pode-se calcular o Vd. A 
primeira ordem considera que uma fração constante do fármaco é eliminada por unidade de tempo. Este 
processo pode ser analisado de modo mais fácil lançando-se em um gráfico o log da concentração do 
fármaco no plasma (Cplasma) em relação ao tempo A concentração do fármaco no plasma pode ser extrapolada 
para o tempo zero (o momento da injeção IV) no eixo Y, para determinar C0, que é a concentração que teria 
sido alcançada se a fase de distribuição tivesse ocorrido instantaneamente. Isso permite o cálculo do Vd da 
seguinte maneira: Vd = dose/C0. Por exemplo, se 10 mg de um fármaco são injetados em um paciente, e a 
concentração plasmática extrapolada para o tempo zero (C0) é igual a 1 mg/L, então Vd = 10 mg / 1 mg/L = 
10 L. 
 
❖ Efeito de Vd na meia-vida (t1/2) do fármaco 
O Vd tem influência importante na meia-vida do fármaco, pois a sua eliminação depende da quantidade de 
fármaco ofertada ao fígado ou aos rins (ou outro órgão onde ocorra a biotransformação) por unidade de 
tempo. A oferta de fármaco aos órgãos de eliminação depende não só do fluxo sanguíneo, como também 
da fração de fármaco no plasma. Se o fármaco tem um Vd elevado, a maior parte do fármaco está no 
espaço extraplasmático e indisponível para os órgãos excretores. Portanto, qualquer fator que aumente o Vd 
pode aumentar a meia-vida e prolongar a duração de ação do fármaco. (Nota: um valor de Vd 
excepcionalmente elevado indica considerável sequestro do fármaco em algum tecido ou compartimento do 
organismo.) 
• DEPURAÇÃO DE FÁRMACOS POR MEIO DA BIOTRANSFORMAÇÃO 
Logo que o fármaco entra no organismo começa o processo de eliminação. As três principais vias de 
eliminação são biotransformação hepática, eliminação biliar e eliminação urinária. Juntos, esses 
processos de eliminação diminuem exponencialmente a concentração no plasma. Ou seja, uma fração 
constante do fármaco presente é eliminada por unidade de tempo. 
A biotransformação gera produtos com maior polaridade, que facilita a eliminação. A depuração (clearance 
– CL) estima a quantidade de fármaco depurada do organismo por unidade de tempo. A CL total é uma 
estimativa composta que reflete todos os mecanismos de eliminação do fármaco e é calculada pela seguinte 
equação: CL = 0,693 Vd/t1/2, onde t½ é a meia-vida de eliminação, Vd é o volume de distribuição aparente, e 
0,693 é a constante log natural. A meia-vida do fármaco é usada com frequência para medir a CL do fármaco 
porque, para vários fármacos, Vd é uma constante. 
 
➢ CINÉTICA DA BIOTRANSFORAMAÇÃO 
❖ Cinética de primeira ordem 
A transformação metabólica dos fármacos é catalisada por enzimas, e a maioria das reações obedece à 
cinética de Michaelis-Menten: velocidade de biotransformação do fármaco = Vmáx [C]/ Km + [C]. 
Na maioria das situações clínicas, a concentração do fármaco, [C], é muito menor 
do que a constante de Michaelis, Km, e a equação se reduz para: velocidade de 
biotransformação = Vmáx [C]/Km. 
Isto é, a velocidade de biotransformação do fármaco é diretamente proporcional 
à concentração do fármaco livre, e é observada uma cinética de primeira ordem. 
Isso indica que uma fração constante do fármaco é biotransformada por unidade 
de tempo (isto é, a cada meia-vida, a concentração se reduz em 50%). A cinética 
de primeira ordem também é referida como cinética linear. 
 
❖ Cinética de ordem zero 
Com poucos fármacos, como o ácido acetilsalicílico, o etanol e a fenitoína, as doses 
são muito grandes. Por isso, [C] é muito maior do que Km, e a equação de 
velocidade se torna a seguinte: velocidade de biotransformação do fármaco = 
Vmáx [C]/[C]. 
A enzima é saturada pela concentração elevada de fármaco livre, e a velocidade 
da biotransformação permanece constanteno tempo. Isso é denominado cinética de ordem zero (também 
denominado de cinética não linear). Uma quantidade constante de fármaco é biotransformada por unidade 
de tempo. A velocidade de eliminação é constante e independe da concentração do fármaco. 
 
➢ REAÇÕES DA BIOTRANSFORMAÇÃO DE FÁRMACOS 
Os rins não conseguem eliminar os fármacos lipofílicos de modo eficiente, pois estes facilmente atravessam 
as membranas celulares e são reabsorvidos nos túbulos contorcidos distais. Por isso, os fármacos lipossolúveis 
são primeiramente biotransformados no fígado em substâncias mais polares (hidrofílicas), usando dois 
grupos gerais de reações, denominados fase I e fase II. 
 
 
 
❖ Fase 1 
As reações de fase I convertem fármacos lipofílicos em moléculas mais polares, introduzindo ou 
desmascarando um grupo funcional polar, como –OH ou –NH2. As reações de fase I em geral envolvem 
redução, oxidação ou hidrólise. A biotransformação de fase I pode aumentar ou diminuir a atividade 
farmacológica, ou ainda não ter efeito sobre ela. As reações de fase I envolvidas com maior frequência na 
biotransformação de fármacos são catalisadas pelo sistema citocromo P450. 
✓ Indutores: As enzimas dependentes de CYP450 são um alvo importante de interações 
farmacocinéticas de fármacos. Uma dessas interações é a indução de isoenzimas CYP-específicas. 
Xenobióticos (substâncias químicas que não são produzidas nem deveriam estar presentes 
normalmente no organismo, como poluentes ambientais) podem induzir a atividade dessas enzimas. 
Certos fármacos (p. ex., fenobarbital, rifampicina e carbamazepina) são capazes de aumentar a síntese 
de uma ou mais isoenzimas CYP. Isso resulta no aumento da biotransformação de fármacos e pode 
levar a reduções significativas nas concentrações plasmáticas dos fármacos biotransformados por 
essas isoenzimas CYP, com concomitante redução do efeito farmacológico. Por exemplo, a 
rifampicina, um fármaco antituberculose, diminui de modo significativo a concentração plasmática 
dos inibidores de HIV protease, diminuindo, assim, sua capacidade de suprimir a replicação do HIV. A 
erva-de-são-joão é um fitoterápico amplamente usado e é um indutor potente da CYP3A4. Várias 
interações com fármacos são relatadas devido ao uso simultâneo da erva-de-são-joão. 
As consequências do aumento da biotransformação de fármacos incluem 1) menor concentração do 
fármaco no plasma; 2) menor atividade do fármaco, se o metabólito é inativo; 3) aumento da atividade, 
se o metabólito é ativo; e 4) redução do efeito terapêutico do fármaco. 
✓ Inibidores: A inibição da atividade das isoenzimas CYP é uma fonte importante de interações de 
fármacos que leva a efeitos adversos graves. A forma mais comum de inibição é pela competição pela 
mesma isoenzima. Alguns fármacos, contudo, são capazes de inibir reações das quais nem são 
substratos (p. ex., cetoconazol), provocando interações. Numerosos fármacos são capazes de inibir 
uma ou mais vias de biotransformação CYP-dependente da varfarina. Por exemplo, o omeprazol é um 
inibidor importante de três das isoenzimas CYP responsáveis pela biotransformação da varfarina. Se 
os dois fármacos são tomados juntos, a concentração plasmática de varfarina aumenta, levando ao 
aumento do efeito anticoagulante e do risco de sangramentos. (Nota: os inibidores CYP mais 
importantes são eritromicina, cetoconazol e ritonavir, pois inibem várias isoenzimas CYP.) Substâncias 
naturais também podem inibir a biotransformação de fármacos inibindo a CYP3A4. Por exemplo, o 
suco de toranja (grapefruit) inibe a CYP3A4 e leva a concentrações mais altas e/ou maior potencial de 
efeitos tóxicos de fármacos, tais como nifedipina, claritromicina e sinvastatina, que são 
biotransformados por esse sistema. 
✓ Reações de fase I que não envolvem o sistema P450: Essas reações incluem a oxidação de aminas (p. 
ex., oxidação de catecolaminas ou histamina), a desidrogenação do álcool (p. ex., oxidação do etanol), 
as esterases (p. ex., biotransformação do ácido acetilsalicílico no fígado) e a hidrólise (p. ex., procaína). 
 
❖ Fase II 
Esta fase consiste em reações de conjugação. Se o metabólito resultante da fase I é suficientemente polar, 
ele pode ser excretado pelos rins. Contudo, vários metabólitos de fase I continuam muito lipofílicos para 
serem excretados. Uma reação subsequente de conjugação com um substrato endógeno – como ácido 
glicurônico, ácido sulfúrico, ácido acético ou aminoácido – produz um composto polar em geral mais 
hidrossolúvel e terapeuticamente inativo. Uma exceção notável é o glicuronídeo-6-morfina, que é mais 
potente do que a morfina. A glicuronidação é a reação de conjugação mais comum e mais importante. 
(Nota: os fármacos que possuem um grupo –OH, –NH2 ou –COOH podem entrar diretamente na fase II e ser 
conjugados sem uma reação de fase I prévia.) O fármaco conjugado altamente polar é então excretado pelos 
rins ou pela bile. 
• DEPURAÇÃO DE FÁRMACOS PELOS RINS 
Os fármacos devem ser suficientemente polares para serem eliminados do organismo. A saída do fármaco 
do organismo ocorre por numerosas vias, sendo a eliminação na urina por meio dos rins a mais importante. 
Pacientes com disfunção renal podem ser incapazes de excretar os fármacos, ficando sujeitos ao risco de 
acumulá-los e apresentar efeitos adversos. 
 
➢ ELIMINAÇÃO RENAL DOS FÁRMACOS 
A eliminação de fármacos pelos rins na urina envolve os processos de filtração glomerular, secreção tubular 
ativa e reabsorção tubular passiva. 
❖ Filtração glomerular 
Os fármacos chegam aos rins pelas artérias renais, que se dividem para formar o plexo capilar glomerular. 
O fármaco livre (não ligado à albumina) difunde-se através das fendas capilares para o espaço de Bowman 
como parte do filtrado glomerular. A velocidade de filtração glomerular (VFG) em geral é de 125 mL/min, 
mas pode diminuir significativamente na doença renal. A lipossolubilidade e o pH não influenciam a 
passagem dos fármacos para o filtrado glomerular. Contudo, variações na VFG e a ligação dos fármacos às 
proteínas afetam esse processo. 
❖ Secreção tubular proximal 
Os fármacos que não foram transferidos para o filtrado glomerular saem dos glomérulos através das 
arteríolas eferentes, que se dividem formando um plexo capilar ao redor do lúmen no túbulo proximal. A 
secreção ocorre primariamente nos túbulos proximais por dois mecanismos de transporte ativo que exigem 
energia: um para ânions (p. ex., formas desprotonadas de ácidos fracos) e outro para cátions (p. ex., formas 
protonadas de bases fracas). Cada um desses sistemas de transporte apresenta baixa especificidade e pode 
transportar vários compostos. Assim, pode ocorrer competição entre fármacos pelos transportadores em 
cada um dos sistemas. (Nota: prematuros e recém-nascidos não têm esse mecanismo secretor tubular 
completamente desenvolvido e, assim, podem reter certos fármacos no filtrado glomerular.) 
❖ Reabsorção tubular distal 
Enquanto o fármaco se desloca em direção ao túbulo contorcido distal, sua concentração aumenta e excede 
à do espaço perivascular. O fármaco, se for neutro, pode difundir-se para fora do lúmen, retornando à 
circulação sistêmica. A manipulação do pH da urina, para aumentar a fração ionizada do fármaco no lúmen, 
pode ser feita para minimizar a retrodifusão e, assim, aumentar a depuração de um fármaco indesejável. 
Como regra geral, ácidos fracos podem ser eliminados alcalinizando a urina, ao passo que a eliminação de 
bases fracas pode ser aumentada por acidificação da urina. Esse processo é denominado prisão iônica. Por 
exemplo, um paciente apresentando dose excessiva de fenobarbital (um ácido fraco) pode receber 
bicarbonato, que alcaliniza a urina e mantém o fármaco ionizado, diminuindo, assim, a sua reabsorção. 
❖ Papel da biotransformação de fármacos 
A maioria dos fármacos é lipossolúvel e, sem modificação química, se difundiria para fora do lúmen tubular 
renalquando a sua concentração no filtrado se tornasse maior do que a do espaço perivascular. Para 
minimizar essa reabsorção, os fármacos são modificados basicamente no fígado em substâncias mais polares 
por meio das reações de fase I e fase II. Os conjugados polares ou ionizados são incapazes de difundir para 
fora do lúmen renal. 
 
• DEPURAÇÃO POR OUTRAS VIAS 
A depuração de fármacos pode ocorrer também por intestinos, bile, pulmões, leite, entre outros. Os fármacos 
que não são absorvidos após administração oral ou fármacos que são secretados diretamente para os 
intestinos ou na bile são eliminados com as fezes. Os pulmões estão envolvidos primariamente na eliminação 
dos gases anestésicos (p. ex., isoflurano). A eliminação de fármacos no leite pode expor a criança lactente 
aos medicamentos e/ou seus metabólitos ingeridos pela mãe, e é uma fonte potencial de efeitos indesejados 
na criança. A excreção da maioria dos fármacos no suor, na saliva, nas lágrimas, nos pelos e na pele ocorre 
em pequena extensão. A depuração corporal total e a meia-vida do fármaco são variáveis importantes da 
sua depuração, sendo usadas para otimizar o tratamento medicamentoso e minimizar a toxicidade. 
 
➢ DEPURAÇÃO CORPORAL TOTAL 
A depuração corporal total (sistêmica), CLtotal, é a soma de todas as depurações dos órgãos 
biotransformadores e eliminadores. Os rins, frequentemente, são os principais órgãos de eliminação. O fígado 
também contribui na depuração dos fármacos por meio da biotransformação e/ou excreção na bile. A 
depuração total é calculada usando-se a seguinte equação: CLtotal = CLhepática + CLrenal + CLpulmonar + 
CLoutras em que CLhepática + CLrenal geralmente são as mais importantes. 
 
➢ SITUAÇÕES CLÍNICAS QUE ALTERAM A MEIA-VIDA DO FÁRMACO 
Quando o paciente apresenta uma anormalidade que altera a meia-vida do fármaco, são necessários ajustes 
na dosagem. Pacientes que podem apresentar aumento da meia-vida de fármacos são aqueles que têm 1) 
diminuição do fluxo de sangue renal ou hepático (p. ex., choque cardiogênico, insuficiência cardíaca ou 
hemorragia); 2) diminuição na capacidade de extrair o fármaco do plasma (p. ex., doença renal); e 3) 
diminuição da biotransformação (p. ex., quando outros fármacos concomitantes inibem a biotransformação, 
ou na insuficiência hepática, como na cirrose). Nesses pacientes, pode ser necessário diminuir a dosagem ou 
aumentar o tempo entre as dosificações. Em contraste, a meia-vida de um fármaco pode ser reduzida 
aumentando o fluxo sanguíneo hepático, diminuindo a ligação às proteínas ou aumentando a 
biotransformação. Isso pode exigir dosagens maiores ou dosificações mais frequentes. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
FARMACODINÂMICA 
A farmacodinâmica descreve as ações dos fármacos no organismo e as influências das suas concentrações 
na magnitude das respostas. A maioria dos fármacos exerce seus efeitos, desejados ou indesejados, 
interagindo com receptores (isto é, macromoléculas-alvo especializadas) presentes na superfície ou no 
interior da célula. O complexo fármaco-receptor inicia alterações na 
atividade bioquímica e/ou molecular da célula por meio de um processo 
denominado transdução de sinal. 
 
• TRANSDUÇÃO DE SINAL 
Os fármacos atuam como sinais, e seus receptores atuam como detectores 
de sinais. Os receptores transduzem o reconhecimento de um agonista 
ligado iniciando uma série de reações que resultam em uma resposta 
intracelular específica. (Nota: o termo “agonista” se refere a uma molécula 
pequena de ocorrência natural ou a um fármaco que se fixa a um local em 
uma proteína receptora, ativando-a). Segundos mensageiros ou moléculas 
efetoras são parte da cascata de eventos que traduz a ligação do agonista 
em uma resposta celular. 
 
➢ O COMPLEXO FÁRMACO-RECEPTOR 
As células têm muitos tipos de receptores diferentes, cada qual específico 
para um agonista particular e produzindo uma resposta única. A intensidade 
da resposta é proporcional ao número de complexos fármaco-receptor: esse 
conceito está estreitamente relacionado com a formação de complexos entre 
enzimas e substratos ou antígenos e anticorpos. Essas interações têm vários 
aspectos comuns; provavelmente a mais notável seja a especificidade do receptor por um determinado 
agonista. 
É importante saber que nem todos os fármacos exercem seus efeitos interagindo com receptores. Os 
antiácidos, por exemplo, neutralizam quimicamente o excesso de ácido gástrico, reduzindo os sintomas de 
azia. 
 
➢ ESTADOS RECEPTORES 
Os receptores existem em pelo menos dois estados: inativo (R) e ativo (R*), que estão em equilíbrio reversível 
entre si, em geral favorecendo o estado inativo. A ligação dos agonistas desloca o equilíbrio de R para R*, 
produzindo um efeito biológico. Os antagonistas ocupam o receptor, mas não aumentam a fração R* e 
podem estabilizar o receptor no estado inativo. 
Alguns fármacos (agonistas parciais) causam desvios similares no equilíbrio de R para R*, mas a fração de 
R* é menor do que a causada por um agonista (mas ainda é maior do que a causada por um antagonista). A 
intensidade do efeito biológico é diretamente relacionada com a fração R*. Agonistas, antagonistas e 
agonistas parciais são exemplos de ligantes ou moléculas que se ligam ao centro de ativação no receptor. 
 
➢ PRINCIPAIS FAMÍLIAS DE RECEPTORES 
A farmacologia define receptor como qualquer molécula biológica à qual um fármaco se fixa e produz uma 
resposta mensurável. Assim, enzimas, ácidos nucleicos e proteínas estruturais podem atuar como 
receptores de fármacos ou de agonistas endógenos. Contudo, a fonte mais rica e terapeuticamente relevante 
de receptores farmacológicos são proteínas que transduzem sinais extracelulares em respostas 
intracelulares. 
Esses receptores podem ser divididos em quatro famílias: 
1) canais iônicos disparados por ligantes; 
2) receptores acoplados à proteína G; 
3) receptores ligados a enzimas; e 
4) receptores intracelulares. 
O tipo de receptor com o qual o ligante interage depende da natureza química do ligante. Ligantes 
hidrofílicos interagem com receptores situados na superfície da célula. Em contraste, os ligantes 
hidrofóbicos entram nas células através da bicamada lipídica da membrana celular para interagir com 
receptores situados dentro das células. 
 
❖ Canais iônicos transmembrana disparados por ligantes 
A porção extracelular dos canais iônicos disparados por ligantes em geral contém o local de ligação. Esses 
locais regulam o formato do poro através do qual os íons fluem através da membrana celular. Em geral, o 
canal está fechado até que o receptor seja ativado por um agonista que abre o canal brevemente, por poucos 
milissegundos. Dependendo do íon conduzido através desses canais, os receptores mediam diversas funções, 
incluindo neurotransmissão e contração cardíaca ou muscular. 
Por exemplo, a estimulação do receptor nicotínico pela acetilcolina resulta em influxo de sódio e efluxo de 
potássio, gerando um potencial de ação no neurônio ou contração no músculo esquelético. 
 
❖ Receptores transmembrana acoplados à proteína G 
O domínio extracelular deste receptor contém a área 
de fixação do ligante, e o domínio intracelular 
interage (quando ativado) com a proteína G ou com a 
molécula efetora. 
Há vários tipos de proteínas G (p. ex., Gs, Gi e Gq), mas 
todas são compostas de três subunidades de proteínas. 
A subunidade α liga trifosfato de guanosina (GTP), e as 
subunidades β e γ ancoram a proteína G na membrana 
celular. A ligação de um agonista ao receptor aumenta 
a ligação de GTP na subunidade α, causando a 
dissociação do complexo α-GTP do complexo βγ. Então 
esses dois complexos podem interagir com outros 
efetores celulares, em geral enzima, proteína ou canal 
iônico, responsáveis por ações adicionais dentro da 
célula. Essas respostas geralmente duram de vários 
segundos a minutos. Algumas vezes, os efetoresativados produzem segundos mensageiros que ativam 
outros efetores adicionais na célula, causando um efeito cascata. 
❖ Receptores ligados a enzimas 
Esta família de receptores consiste em uma proteína que pode formar dímeros ou complexos de 
subunidades múltiplos. Quando ativados, esses receptores sofrem alterações conformacionais, resultando 
em aumento da atividade enzimática no citosol, dependendo de sua estrutura e função. Essa resposta dura 
de minutos a horas. Os receptores ligados a enzimas mais comuns (fator de crescimento epidermal, fator de 
crescimento derivado de plaquetas, peptídeo natriurético atrial, insulina e outros) possuem atividade 
tirosinocinase como parte da sua estrutura. O receptor ativado fosforila resíduos de tirosina nele próprio e 
em outras proteínas específicas. A fosforilação pode modificar de modo substancial a estrutura da proteína-
alvo, atuando, assim, como um interruptor molecular. 
 
❖ Receptores intracelulares 
A quarta família de receptores difere consideravelmente das outras três, pois o receptor é inteiramente 
intracelular, e, portanto, o ligante precisa difundir-se para dentro da célula para interagir com ele. Para 
mover-se através da membrana da célula-alvo, o ligante deve ser suficientemente lipossolúvel. 
O alvo primário desses complexos ligante-receptor são fatores de transcrição no núcleo da célula. A fixação 
do ligante com seu receptor geralmente ativa o receptor por meio de sua dissociação de uma variedade de 
proteínas. Então, o complexo ligante-receptor ativado se desloca até o núcleo, onde se dimeriza, em geral, 
antes de ligar-se aos fatores de transcrição que regulam a expressão gênica. O curso temporal da ativação e 
da resposta desses receptores é da ordem de horas ou dias. 
 
➢ ALGUMAS CARACTERÍSTICAS DA TRANSDUÇÃO DE SINAIS 
A transdução de sinais tem dois aspectos importantes: 1) amplificar sinais pequenos e 2) proteger a célula 
contra estimulação excessiva. 
❖ Amplificação de sinais 
A característica dos receptores ligados à proteína G e a enzimas é sua propriedade de amplificar a intensidade 
e a duração do sinal. Por exemplo, um único complexo agonista-receptor pode interagir com várias proteínas 
G, multiplicando, assim, várias vezes o sinal original. Além disso, a proteína G ativada persiste por mais tempo 
do que o complexo ligante-receptor original. 
Devido a essa amplificação, apenas uma fração do total de receptores para um ligante específico precisa ser 
ocupada para evocar a resposta máxima. Diz-se que os sistemas que exibem essa característica possuem 
receptores de reserva. Estes são exibidos pelos receptores de insulina, onde se estima que 99% dos 
receptores são “reserva”. Isso constitui uma imensa reserva funcional que garante a entrada de quantidades 
adequadas de glicose na célula. 
❖ Dessensibilização dos receptores 
A administração repetida ou contínua de um agonista (ou um antagonista) pode causar alterações na 
responsividade do receptor. Para evitar possíveis lesões às células (p. ex., altas concentrações de cálcio 
iniciando morte celular), vários mecanismos se desenvolveram, buscando proteger a célula da estimulação 
excessiva. 
Quando um receptor é exposto a administrações repetidas de um agonista, o receptor se torna 
dessensibilizado, resultando em diminuição do efeito. Esse fenômeno, denominado taquifilaxia, é devido à 
fosforilação ou a evento químico similar que torna o receptor da superfície celular não responsivo ao ligante. 
Além disso, os receptores podem ser dessensibilizados (down-regulated) por internalização ou sequestro 
no interior da célula, ficando indisponíveis para novas interações com os agonistas. Esses receptores podem 
ser reciclados para a superfície celular, restabelecendo a sensibilidade; ou, de modo alternativo, podem ser 
processados e degradados, diminuindo o número total de receptores disponíveis. 
Alguns receptores, particularmente os canais iônicos, exigem um tempo finito após a estimulação antes de 
poderem ser ativados novamente. Durante essa fase de recuperação, diz-se que são “refratários”. 
De modo similar, a exposição repetida do receptor a antagonistas pode resultar em sensibilização (up-
regulation), na qual receptores de reserva são inseridos na membrana, aumentando o número total de 
receptores disponíveis. A sensibilização de receptores torna a célula mais sensível aos agonistas e mais 
resistente ao efeito dos antagonistas. 
 
• RELAÇÕES DOSE-RESPOSTA 
Os fármacos agonistas mimetizam a ação de um ligante endógeno original no seu receptor (p. ex., o 
isoproterenol mimetiza a norepinefrina nos receptores β1 cardíacos). A intensidade do efeito do fármaco 
depende da sua concentração no local receptor, o que, por sua vez, é determinado pela dose administrada 
e pelo perfil farmacocinético do fármaco, como velocidades de absorção, distribuição, biotransformação e 
eliminação. 
 
➢ RELAÇÕES DOSE-RESPOSTA GRADUAIS 
Conforme a concentração do fármaco aumenta, seu efeito farmacológico também aumenta gradualmente 
até que todos os receptores estejam ocupados (efeito máximo). Duas propriedades importantes dos 
fármacos, potência e eficácia, podem ser determinadas nas curvas dose-resposta graduais. 
❖ Potência 
Potência é uma medida da quantidade de fármaco necessária para produzir um efeito de determinada 
intensidade. A concentração de fármaco que produz 50% do efeito máximo (CE50) em geral é usada para 
determinar a potência. Um fármaco é mais potente que outro quando é necessário menor quantidade pra 
fazer o efeito. Por exemplo, candesartana e irbesartana são bloqueadores do receptor de angiotensina usados 
no tratamento da hipertensão. A faixa de doses terapêuticas da candesartana é 4-32 mg; a da irbesartana é 
de 75-300 mg. Por isso a candesartana é mais potente do que a irbesartana. 
❖ Eficácia 
Eficácia é o tamanho da resposta que o fármaco causa quando interage com um receptor. A eficácia depende 
do número de complexos farmacorreceptores formados e da atividade intrínseca do fármaco (sua 
capacidade de ativar o receptor e causar a resposta celular). A eficácia máxima de um fármaco (Emáx) 
considera que todos os receptores estão ocupados pelo fármaco, e não se obterá aumento na resposta com 
maior concentração do fármaco. 
A eficácia é uma característica clinicamente mais útil do que a potência, pois um fármaco com maior eficácia 
é mais benéfico terapeuticamente do que um que seja mais potente. 
 
➢ EFEITO DA CONCENTRAÇÃO DO FÁRMACO NAS LIGAÇÕES COM O RECEPTOR 
A relação quantitativa entre a concentração do fármaco e a ocupação dos receptores aplica a lei de ação das 
massas à cinética de ligação do fármaco com as moléculas receptoras: 
 
Fármaco + Receptor  Complexo farmacorreceptor → Efeito biológico 
 
Admitindo que a ligação de uma molécula não altera a ligação de moléculas subsequentes e aplicando a lei 
de ação das massas, pode-se expressar matematicamente a relação entre a porcentagem (ou a fração) de 
receptores ocupados e a concentração do fármaco: 
 
[DR] / [Rt] = [D] / Kd + [D] 
Em que: 
✓ [D] é a concentração do fármaco livre; 
✓ [DR] é a concentração do fármaco ligado; 
✓ [Rt] é a concentração total de receptores, que é igual à soma dos receptores ocupados e dos 
receptores não ocupados (livres); e 
✓ Kd é a constante de dissociação de equilíbrio para o fármaco do receptor. 
O valor Kd pode ser usado para determinar a afinidade do fármaco pelo seu receptor. A afinidade descreve 
a força da interação (ligação) entre o ligante e seu receptor. Quanto maior o valor de Kd, mais fraca é a 
interação e menor a afinidade, e vice-versa. À medida que a concentração do fármaco livre aumenta, a relação 
entre a concentração do receptor ligado e dos receptores totais se aproxima da unidade. A ligação do 
fármaco com seu receptor inicia eventos que levam à resposta biológica mensurável. 
 
➢ RELAÇÕES DA LIGAÇÃO DO FÁRMACO COM O EFEITO FARMACOLÓGICO[E] / [Emáx] = [D]/ Kd + [D] 
 
se uma população de receptores específicos é vital na mediação de um efeito fisiológico, a afinidade de um 
agonista para ligar-se nesses receptores deve estar relacionada com a potência desse fármaco em causar o 
efeito biológico. Deve ser lembrado que vários fármacos e a maioria dos neurotransmissores podem ligar-se 
a mais de um tipo de receptor, causando, dessa forma, tanto os efeitos desejados como os efeitos 
indesejados. 
 
• ATIVIDADE INTRÍNSECA 
A atividade intrínseca de um fármaco determina sua capacidade de ativar total ou parcialmente os receptores. 
Os fármacos podem ser classificados de acordo com suas atividades intrínsecas e os valores de Emáx 
resultantes. 
 
➢ AGONISTAS TOTAIS 
Se um fármaco se liga a um receptor e produz a resposta biológica máxima que mimetiza a resposta do 
ligante endógeno, ele é um agonista total. Agonistas totais se ligam ao receptor e o estabilizam no seu estado 
ativo, e diz-se que tem atividade intrínseca unitária. Todos os agonistas totais de uma população de 
receptores devem produzir o mesmo Emáx. 
Por exemplo, a fenilefrina é um agonista total nos adrenoceptores α1 porque ela produz o mesmo Emáx 
produzido pelo ligante endógeno, norepinefrina. Após ligar-se ao adrenoceptor α1 no músculo liso vascular, 
a fenilefrina estabiliza o receptor em seu estado ativo. Isso mobiliza o Ca2+ intracelular, causando interações 
dos filamentos de actina e miosina e encurtando as células musculares. O diâmetro das arteríolas diminui, 
causando aumento da resistência ao fluxo de sangue nos vasos e aumento da pressão arterial. 
 
➢ AGONISTAS PARCIAIS 
Os agonistas parciais têm atividade intrínseca maior do que zero, mas menor do que um. Os agonistas parciais 
não conseguem produzir o mesmo Emáx que o agonista total, mesmo ocupando todos os receptores. 
Entretanto, o agonista parcial pode ter uma afinidade que é maior ou menor que a do agonista total, ou 
equivalente a ela. 
Quando o receptor é exposto ao agonista parcial e ao total simultaneamente, o agonista parcial pode atuar 
como antagonista do agonista total. À medida que o número de receptores ocupados pelo agonista parcial 
aumenta, o Emáx diminui até alcançar o Emáx do agonista parcial. Esse potencial dos agonistas parciais de 
atuar como agonista e antagonista pode ser usado terapeuticamente. 
Por exemplo, o aripiprazol, um antipsicótico atípico, é um agonista parcial em seletos receptores de 
dopamina. As vias dopaminérgicas que estiverem superativas tendem a ser inibidas pelo aripiprazol, 
enquanto as vias que estiverem subativas são estimuladas. Isso explica a habilidade do aripiprazol de reduzir 
os sintomas da esquizofrenia, com riscos mínimos de causar efeitos adversos extrapiramidais. 
 
 
➢ AGONISTAS INVERSOS 
Comumente, os receptores livres são inativos e precisam da interação com um agonista para assumir uma 
conformação ativa. Contudo, alguns receptores apresentam conversão espontânea de R para R* na ausência 
de agonista. Agonistas inversos, ao contrário de agonistas totais, estabilizam a forma R (inativa) e convertem 
R* em R. Isso diminui o número de receptores ativados para menos do que observado na ausência do 
fármaco. Assim, os agonistas inversos têm atividade intrínseca menor que zero, revertem a atividade de 
receptores e exercem efeito farmacológico oposto ao dos agonistas. 
 
➢ ANTAGONISTAS 
Os antagonistas ligam-se ao receptor com alta afinidade, mas têm atividade intrínseca nula. Um antagonista 
não tem efeito na ausência de agonistas, mas pode diminuir o efeito do agonista quando estiver presente. 
Pode ocorrer antagonismo pelo bloqueio da ligação do fármaco ao receptor ou da capacidade de ativar o 
receptor. 
❖ Antagonistas competitivos 
Se ambos, antagonista e agonista, se ligam ao mesmo local receptor de modo reversível, eles são 
denominados “competitivos”. O antagonista competitivo impede que o agonista se ligue ao seu receptor e 
mantém esse receptor no estado inativo. 
❖ Antagonistas irreversíveis 
Antagonistas irreversíveis se fixam de modo covalente ao local ativo do receptor, reduzindo, assim, o número 
de receptores disponíveis para o agonista. 
Em contraste com os antagonistas competitivos, o efeito dos antagonistas irreversíveis não consegue ser 
superado pela adição de mais agonista. Assim, antagonistas irreversíveis e antagonistas alostéricos (ver 
adiante) são considerados antagonistas não competitivos. Uma diferença fundamental entre antagonistas 
competitivos e não competitivos é que os competitivos diminuem a potência do agonista (aumentam a CE50), 
e os não competitivos diminuem a eficácia do agonista (diminuem o Emáx). 
❖ Antagonistas alostéricos 
O antagonista alostérico também diminui o Emáx, sem alterar o valor de CE50 do agonista. Esse tipo de 
antagonista se fixa em um local (local alostérico) diferente do local de ligação do agonista e evita que o 
receptor seja ativado pelo agonista. 
❖ Antagonismo funcional 
Um antagonista pode atuar em um receptor completamente separado, iniciando eventos que são 
funcionalmente opostos aos do agonista. 
 
• RELAÇÕES DOSE-RESPOSTA QUANTAIS 
Outra relação dose-resposta importante é entre a dose de fármaco e a proporção da população que responde 
a ela. Essas respostas são conhecidas como respostas quantais, pois, para cada indivíduo, o efeito acontece 
ou não. Curvas dose-resposta quantais são úteis na determinação das doses às quais a maioria da população 
responde. 
 
➢ ÍNDICE TERAPÊUTICO 
O índice terapêutico (IT) de um fármaco é a relação entre a dose que produz toxicidade em metade da 
população (DT50) e a dose que produz o efeito eficaz ou clinicamente desejado em metade da população 
(DE50). O IT é uma medida da segurança do fármaco, pois um valor elevado indica uma ampla margem entre 
a dose que é efetiva e a que é tóxica.