AGONISTAS ADRENÉRGICOS

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AGONISTAS ADRENÉRGICOS
ADRENALINA(EPINEFRINA)
· É produzida na medula adrenal
· Maior preferência pelos receptores Beta do que alfa(mas possui atividade em ambos)
· Nos vasos provoca vasoconstricção mediado pelos receptores alfa-1(Beta-2 menos presentes)
· Gera aumento da PA devido a vasoconstricção(Aumento da RVP) e aumento no inotropismo e cronotropismo no coração devido aos receptores B1
· É um potente broncodilatador pois atua nos receptores Beta-2
· Gera hiperglicemia e diminuição na secreção de insulina(pela sua ação pancreática – receptores alfa-2) 
· Gera hipocalemia pois aumenta a captação de K+ para o interior dos músculos esqueléticos(caimbras)
· OBS: Uso a longo prazo ou de altas doses de adrenalina pode gerar lesões no miocárdio indistinguiveis de IAM.
· A via de administração preferencial é a IV. A via SC também é possível, entretanto, gerar vasoconstricção local e é utilizada dessa forma preferencialmente para extender o tempo de anestesias locais(como na odontologia), com restrição de uso nas extremidades pois pode provocar necrose tecidual devido a diminuição no fluxo sanguíneo da região, deixando de nutrir os tecidos nessas extremidades distais anestesiadas. A via inalatória também é possível mas se restringe, na maior parte dos casos, em efeitos pulmonares.
· Por ser polar sua penetração no SNC é baixa, dessa maneira sintomas como inquietação, cefaleia, entre outros, não são frequentemente observados.
· Efeitos Adversos/Colaterais: Arritmias ventriculares, angina em coronariopatas, contraindicada em pacientes que estejam sob medicação de antagonistas Beta não seletivos devido a falta de oposição dos efeitos nos receptores alfa, podendo levar a hipertensão grave.
· É dito um antagonista fisiológico da histamina, por isso é utilizado no choque anafilático
· Choque anafilático: Consiste em um quadro de hipoperfusão dos tecidos devido a diminuição da pressão capilar devido a uma vasodilatação generalizada mediada pela liberação de grandes quantidades de histamina que é estimulada pelo segundo contato com um alérgeno(hipersenssibilidade tipo I). Essa liberação de histamina leva a vasodilatação generalizada, levando a um edema da glote(devido ao aumento da permeabilidade de líquido para o interstício) fechando a glote, broncoconstricção pela histamina. Todos esses efeitos são antagonizandos pela adrenalina, pois ela tem um efeito vasoconstrictor(reduzindo o edema de glote e aumentando a RVP diminuindo a hipotensão), broncodilata pelos receptores beta-2, e a adrenalina atua tambem nos mastócitos através dos receptores beta-2 diminuindo a liberação de histamina.
· Pode ser utilizada em casos de parada cardíaca para retomar a atividade cardíaca do paciente.
NOREPINEFRINA
· Principal neurotransmissor das fibras simpáticas pós-ganglionares
· Potente agonista alfa, carece de ação B2(Não serve para distúrbios de broncoespamo e choque anifalático), possui ação semelhante no B1 comparado à adrenalina.
· Norepinefrina tem uma ação rápido nos receptores alfa-1 nos vasos causando vasoconstricção e aumento da RVP com consequente aumento na pressão diastólica e sistólica(através do B1). Utilizada no choque séptico, choque cardiogênico com MENOR RISCOS DE ARRITMIAS.
· Como ela faz uma vasoconstricção rápida ela tem uma bradicardia reflexa que diminui o tônus simpático, que diminui a FC para compensar o rápido aumento da RVP. Entretanto, como ela também tem efeito B1 ela aumenta a FC e diminui esse reflexo de bradicardia.
· Choque séptico: Infecção generalizada, aumento da produção de NO(Reação inflamatória) vasodilatação generalizada gerando queda da RVP e consequentemente PA. Com isso, utiliza-se a norepinefrina para vasoconstringir e aumentar RVP.
· Menor risco de arritmias: Aumenta a pressão arterial sistêmica sem variar tanto a FC.
· Deve-se dosar os metabolitos da norepinefrina(ácido vanilmandelico) pois pode ser sinal de doping(efedrina) ou feocromocitoma. Esse nível maior de catecolaminas circulantes promove picos de hipertensão na pessoa e ela pode vir a óbito
Dopamina: Catecolamina dose-dependente. Em menores concentrações de dopamina ela faz vasoconstricção do leito vascular renal e aumenta a natriurese (D1), mantendo assim sua preferência para receptores dopaminérgicos. Entretanto, em doses maiores ela tem efeitos no Beta-1 e vascontricção por Alfa-1. Ela pode ser utilizada em casos de ICGrave para estimular a natriurese(reduzir a volemia da ICCongestiva) e aumentando a eficiência do coração pelos efeitos B1.
Nas situações agudas de choque os receptores que interessa activar são os receptores dopaminérgicos. Nestas situações, os vasos dos órgãos alvos encontram-se em vasoconstrição, importante inicialmente para manter asresistências vasculares periféricas para manter um fluxo postural, mas esta vasoconstrição passa a ser excessiva o que leva a lesões tecidulares por anóxia, do SNC, no rim e no coração ( a maior complicação do choque é a insuficiência renal aguda). E então, se a dopamina, em concentrações baixas, leva a vaso dilatação destes territórios, estão a ver que é uma excelente opção para o tratamento do choque. Mas por exemplo, se tiverem um choque hipovolémico, ou hemorrágico, a primeira coisa a fazer não é dar dopamina, é antes repor a volemia. As duas coisas juntas são fundamentais para o êxito da terapêutica do choque. E a dopamina, ao contrário da NA nesta primeira fase, não altera a frequência cardíaca e portanto as complicações do choque como as arritmias, taquicardias, nós não o temos com a dopamina, e temos essa vantagem de resguardar a perfusão renal. E por isso é que nós também a utilizamos quando há risco de necrose tubular aguda (uma das complicações do choque e que leva a IRA ). Portanto, não se esqueçam nunca, oque é que a dopamina faz ao rim? Aumenta o débito sanguíneo, aumenta a taxa de filtração glomerular, e provoca natriurese, aumenta a excreção fraccional de sódio.
AGONISTAS BETA-ADRENÉRGICOS
· Utilizados sobretudo nos casos de broncoconstricção(Beta-2) em pacientes com asma, DPOC. Outros usos são manejo do trabalho de parto prematuro(Beta-2, relaxar a musculatura uterina evitando contrações do parto), e em casos de BLOQUEIO CARDÍACO, ARRITMIAS E INSUFICIÊNCIA CARDÍACA.
ISOPRENALINA
· Agonista não-seletivo de receptores B-Adrenérgicos(Praticamente não exerce funções nos receptores alfa)
· Efeito inotrópico e cronotrópico positivos(Receptores Beta-1)
· Broncodilatação, usado antigamente contra a asma(Receptores BETA-2). Caiu em desuso pois foi associada a episódios de IAM e morte devido a problemas cardíacos. Também contribue na broncodilatação ao antagonizar a liberação de histamina pelos mastócitos(Receptor BETA-2).
· Redução da RVP pois ao se ligar aos poucos receptores B2 nos vasos, gera vasodilataçao. Com isso, ele geralmente provoca que da PAM (mesmo com o maior trabalho cardíaco).
· Metabolizado mais pela COMT(Fígado) do que pela MAO, com isso possui maior meia-vida que a adrenalina e noradrenalina.
· Usos clínicos: Uso de emergências para estimular a FC(Bradicardia), arritmia ventricular(Torsades de Pointes). ASMA e choque o isoproterenol foi substituído por outros fármacos(agonistas b-2 seletivos) com efeitos adversos menos graves.
· Efeitos Adversos: Palpitações, taquicardia, cefaléia e rubor. Mais graves também podem ocorrer como isquemia cardíaca(sobretudo em pacientes com comprometimento da função cardíaca) e arritmias(sobretudo em coronariopatas).
DOBUTAMINA
· Agonista Beta-1 seletivo
· Uso terapêutico: Choque cardiogÊnico(varia muito a FC – risco para pacientes arrítmicos) e na IC.
· Tratamento para descompensação cardíaca após cirurgia.
· Ela é formada por dois isômeros, cada isômero com afinidade por outro receptor
· Dobutamina Isômero (-): Agonista alfa-1 e beta-1 fraco.
· Isômero (+): Antagonista alfa-1 e beta-1 potente.
AGONISTAS SELETIVOS BETA-2-ADRENÉRGICOS
· Muito importantes para tratamento de asma e DPOC. Seletividade relativa, não é absoluto.
· Promove a broncodilatação, relaxando a musculatura brônquica. Importante efeito tocolítico(interrompero trabalho de parto) para casos de parto prematuro.
· Mulheres asmáticas que faziam o uso desses fármacos ao longo do tempo percebeu que elas tinham um retardo do parto prematuro. Receptores B2 fazem relaxamento da musculatura lisa, e, durante o parto precisa ter o trabalho dessa musculatura para ajudar a expulsar o feto. Logo, prolonga-se o trabalho de parto até preparar a sala cirúrgica, mas tem que tomar cuidado com as doses empregadas, pois como o salbutamol é muito lipossolúvel pode atravessar a parede respiratória e a criança nascer com angústia respiratória.
Seletivos BETA-2 de curta duração
O fato de eles serem de curta duração se deve a menor afinidade aos receptores e lipossolubilidade reduzida quando comparados com os de longa duração.
· Metaproterenol: Início de ação mais lenta, meia-via de 3-4hrs.
· Salbutamol(Aerolin, Albuterol): Tem aproximadamente 3-4hrs de meia-vida, início de ação mais rápido devido a maior seletividade quando comparado ao metaproterenol. Também tem ação tocolítica no âmbito clínico.
· Terbutalina: Utilizado sobretudo devido ao seu efeito tocolítico
· Fenoterol: É muito utilizado em conjunto com um anticolinérgico chamado ipratrópio na bronquite asmática em UPA’s.
AGONISTA BETA-2 SELETVIOS DE LONGA DURAÇÃO
Mais lipofílicos e isso justifica a sua maior meia-vida
· Formoterol: Ação prologanda(>12hrs), alatamente lipofílico e maior afinidade pelos receptores beta-2.
· Salmeterol: Ação prolongada(>12hrs), afinidade cerca de 50% maior pelos receptores beta-2 quando comparado ao salbutarol(curta ação). FORMOTEROL E SALMETEROL SÃO USADOS NA DPOC E ASMA SEVERA PELA SUA GRANDE MEIA-VIDA.
· Ritodrina: Uso tocolítico comum no ambiente hospitalar, utilizado por via IV para melhor absorção.
· Indacaterol: Início de ação mais rápido quando comparado aos outros de ação longa, meia-vida maior que 24horas. UTILIZADO COMO TRATAMENTO DA DPOC
OBS:Qual a vantagem dos de longa duração? Favorecer a manutenção do tratamento, a menor quantidade dos usos diários favorece a adesão da população ao tratamento.
Efeitos adversos: 
· 40% dos receptores beta no coração são beta-2, logo, mesmo sendo seletivos eles exercem efeitos adversos nesse órgão.
· No músculo esquelético os receptores beta-2 fazem a vasodilatação dos músculos esqueléticos e aumentam o tremor nas extremidades.
· Ativação de receptores beta-2 diminui os níveis séricos de K+ pois favorece o influxo para asfibras musculares.(HIPOCALEMIA)
· Eles também causam Hiperglicemia pois causam aumento da glicólise e gliconeogênese, além disso, os receptores beta também estão no pâncreas e aumentam a secreção de insulina, com isso, indivíduos diabéticos que fazem tratamento com insulina podem se tornar refratários as doses que eles comumente usam e, com isso, sendo necessário o aumento da dosagem.
AGONISTA BETA-3 SELETIVOS
A maior expressão de receptores beta-3 é no tecido adiposo, entretanto ele também se encontra presente no músculo detrusor da bexiga, fazendo o relaxamento do músculo detrusor da bexiga e, com isso, aumentando a capacidade de volume que a bexiga pode comportar.
· Mirabegron: Único agonista-beta3-seletivo presente no mercado. Ele é utilizado como terapêutica para a bexiga hiperativa, faz o agonismo dos receptores beta3 da bexiga e aumenta a capacidade de reter urina e evitar a micção. Isso evita os efeitos dos colinérgicos que também são utilizados nesse distúrbio.
AGONISTAS ALFA-ADRENÉRGICOS(NÃO SELETIVOS) E ALFA-1 SELETIVOS
Fenilefrina e nafazolina: São fármacos alfa-1 seletivos, utilizados como descongestionantes nasais. A vasoconstricção dos vasos da região nasal favorece o processo de absorção e diminuição o ácumulo de líquido no interstício, que é a causa da congestão nasal.
Oximetazolina: Ela também é um descongestionante nasal que tem o mesmo mecanismo de ação mencionado acima, entretanto, ela é um agonista alfa-adrenérgico não-seletivo.
Efeitos colaterais: Causa vasoconstricção, causando pontos de necrose na região na mucosa, devido a hipotensão tecidual, afetando o sentido do olfato, podendo causar anosmia e hiposmia.
OBS: A glória gosta de cobrar o papel da fenilefrina como um agente vasopressor que minimiza o efeito hipotensor da indução da anestesia raquidina. Anestesia raquidiana faz a inibição das fibras simpáticas, retirando o tônus vascular causando uma vasodilatação e consequente hipotensão. Dessa maneira, a aplicação intravenosa de fenilefrina faz o aumento da pressão arterial. Entretanto, esse aumento rápido da PA devido a vasoconstricção vai ativar a bradicardia reflexa.
· Midodrina: Pró-fármaco convertido em desglimidodrina, alfa-1 seletivo. Ela é utilizado para corrigir uma hipotnsão ortostática devido à disautonomia. O SNP e SNSP se regulam para manter a homeostase da função CV, disautonomia é a desregulação do balanceamento entre esses dois sistemas(SNSimpático e SNParassimpático). A hipotensão ortostática é a queda da pressão arterial ao se colocar de pé, ao se colocar de pé o sangue desce para o leito venoso, e, devido a ação da gravidade o retorno venoso é prejudicado, o coração ejeta o mesmo volume que chega, se o volume que chega é reduzido/prejudicado a PA também é reduzida. O barorreceptor perde parte do estímulo mecânico da distensão das câmaras cardíacas e ativa o SNS para corrigir a hipotensão ortostática. Em indivíduos que possuem essa disfunção, isso não ocorre, e então utiliza-se a midodrina para corrigir isso.
Efeitos colaterais: Como a hipotensão é ortostática, na posição supina ocorre hipertensão e retenção urina(devido aos receptores alfa-1 no trígono vesical) contraindo o esfíncter interno da bexiga.
AGONISTAS SELETIVOS ALFA-2-ADRENÉRGICOS
Estão relacionados na região pré-sináptica e controle da liberação de NE por feedback negativo. Libera menos NE na fenda sináptica, reduz o tônus simpático, e, com isso reduz a PA, logo eles são utilizados como hipotensores.
Clonidina
· Primeiro dos agonistas-alfa-2, primeiramente foi testado como descongestionante nasal(devido a possuir efeito vasoconstrictor), entretanto, percebeu-se que ele possui melhor efeito hipotensor. Isso ocorre devio aos seus efeitos agonistas nos receptores alfa-2 no SNC. 
· Uso terapêutico: Tratamento de hipertensão arterial(mecanismo acima), enxaqueca, medicação pré-anestésica(diminui sistema simpático de luta e fuga, causa sedação e acalma),
· Efeitos colaterais: Sedação, boca seca, tontura, hipotensão ortostática(Redução do SNS), disfunção sexual(SNS importante para a ejaculação).
Aplicação de administração aguda: Utilizada no diagnóstico diferencial em HAS 1ª ou HAS por suspeita de feocromocitoma. Feocromocitoma é um tumor das células cromafins da medula da adrenal(PRODUTORES DA CATECOLAMINA), quando não se produz a catecolamina-n-metiltransferase ele vira um grande secretor de noradrenalina. Ao administrar clonidina de forma aguda eu espero uma queda na pressão devido a ação do SNC, se mesmo com a administração aguda de clonidina eu não tenho queda da PA suspeita-se de feocromocitoma pois a produção de NE não se encontra no SNC mas sim na adrenal.
· Tizanidina: Alfa-2 seletivo.Não é para tratar hipertensão arterial, mais comumente utilizada para tratar espasmos musculares dolorosos e relaxante muscular esquelético de ação central. Age principalmente na medula espinhal, diminuindo a produção de substâncias que ativariam os receptores NMDA. 
· Apraclonidina e brimonidina: Utilizados para tratar glaucoma. Apraclonidina é agonista alfa-1,2 já a brimonidina é agonista alfa-2 seletivo. Eles vão reduzir a pressão intraocular por meio da redução da produção do humor aquoso, pois inativa-se a adenilatociclase que tem um papel importante na síntese do humor aquoso.
OBS:Apraclonidina dessesensibiliza os receptores alfa-2 em poucas semanas(taquifilaxia), por isso, vêm caindo em desuso frente a brimonidina.
GLAUCOMA
Olho tem 3 camâras: posterior, anterior e póstuma.
Camâra póstuma tem um humor permanente que é o humor vítreo.
Camâra anterior e posterior tem o humor aquoso que é constantemente renovado e drenado.A produção do humor aquoso se dá pelas células que estão nos processos ciliares. A medida que ele vai sendo produzido ele vai se movendo através das câmaras anterior e posterior, até ser drenado pelo ângulo irideocorneal no canal de schlerm. A drenagem é importante para não acumular uma alta quantidade de humor aquoso que empurre o humor vitreo em direção ao bulbo óptico, aumentando a pressão intraocular e acabe lesando o nervo óptico. Ocorre escavação da papila óptica e pressão sob os vasos localizados no bulbo óptico.
Com isso, pode-se existir duas deficiências: Ou uma alta produção de humor aquoso ou uma drenagem deficiente.
Com isso, classifica-se o glaucoma em dois tipos: De ângulo fechado ou aberto.
Ângulo aberto: Não é problema na drenagem, mas sim na produção em excesso.
Ângulo fechado: É problema na drenagem e não na produção de humor aquoso.
Logo, como os fármacos alfa-2-seletivos diminuem a produção, eles são tratamento apenas em glaucomas de ângulo aberto.
SIMPATICOMIMÉTICOS DE AÇÃO MISTA
Agem aumentando a atividade do sistema simpático tanto na estimulação direta dos receptores e de forma indireta aumentando a disponibilidade da NE na fenda sináptica.
EFEDRINA E PSEUDOEFEDRINA
· Efedrina é um potente simpaticomimético de ação mista, age em todos os receptores, sejam eles alfa e beta.
· Intensifica a liberação de NE dos neurônios simpáticos.
· Pseudoefedrina possui uma ação mais fraca quando comparada a efedrina(age mais no alfa-1, utilizada como descongestionante nasal).
· Efedrina é liberada sem ser metabolizada, logo é fácil detectar o doping.
· Efedrina: Inotropismo cronotropismo e dromotropismo positivo, efeito termogênico(beta-3), estimula o gasto energético, causa broncodilatação.
SIMPATICOMIMÉTICOS DE AÇÃO INDIRETA
Agem aumentando o nível de catecolaminas inibindo os principais mecanismos de recaptação(NET) e degradação(MAO, COMT). 
· Anfetaminas: Estimula a liberação de catecolaminas e inibe a captura de catecolaminas.
· Cocaína: Bloqueio da NET e DAT(Transporta de dopamina, aumenta a dopamina nas áreas mesolímbicas de recompensa – dependência). Altamente aditivo, causa taquicardia, excitação, hipertensão, infarto.
· Entacapona: Inibidor da COMT, adjuvante no tratamento da doença de Parkinson.
· Selegilina: Inibidor irreversível da MAO-B(Seletiva para degradar a dopamina), utilizado no tratamento da doença de Parkinson.
DROGAS QUE INTERFEREM NA BIOSSÍNTESE DE NORADRENALINA(Glória – Aula)
Alfa metil-tirosina: Foi utilizada durante muito tempo como ferramenta farmacológica, inibe a tirosina-hidroxilase. Entretanto, caiu em desuso pois ela pode desenvolver um PARKINSONISMO FARMACOLÓGICO. Mas hoje ela é associada a outras anti-hipertensivos em pequenas quantidades na hipertensão refratária e muitas vezes no tratamento farmacológico do feocromocitona antes do tratametn ocirúrgico. Mas a administração precisa ser feita por um profissional muito experiente.
Metil-dopa: Age a nível da dopa descarboxilase, inibindo-a e impedindo a formação de dopamina, formando a alfa-metil-NA que pode ser armazenada na vesícula sináptica no lugar da nora, e quando tem a despolarização da membrana essa alfa-metil-noradrenalina é liberada como um FALSO neurotransmissor, e estimula o receptor alfa-2-pré-sinpático e por consequência diminui a PA.
OBS:Metil-dopa é o fármaco preferido(mais selecionado) para o tratamento das gestantes com hipertensão, pois é usado a mais de 40 anos e não tem nenhum relato de efeito teratogÊnico, como se tem para os IECA.
Reserpina: Capaz de depletar toda a NE na vesícula e impede a entrada da NE a nível vesicular pois inibe o VMAT. O que não se sabia no passado é que quando se usada NE promove-se uma depressão nervosa intensa cujo desfecho era suicídio dos pacientes, principalmente em pacientes idosos. Por muito tempo a reserpina ficou retirada do mercado, além disso, se desenvolvia um parkinson farmacológico nos indivíduos. Após isso, oque se percebeu é que ela promove uma inibição no sistema serotoninérgico, pois o VMAT também é responsável pela captação de 5-HT(Bem estar, humor). Hoje ela voltou ao mercado para o tratamento de hipertensão refratária associada aos diuréticos.
Tiramina e anfetaminas: Age na captação, impede a captação e aumentam os níveis de catecolaminas circulantes.
Diferentes das anfetaminas os corticosteróides agem na captação de tipo 2.
Ioimbina: Ela antagoniza os efeitos da clonidina no receptor alfa-2 e tem um efeito contrário da clonidina. Logo, enquanto a clonidina diminui a secreção de NE a ioimbina aumenta.
Antidepressivos tricíclicos: Inibidores da MAO, a MAO degrada a NE recaptada pela NET, embora outra parte da NE consiga escapar e voltar a reserva. Os antidepressivos tricíclicos aumentam a quantidade de NE e, com isso, aumento o efeito benefico das catecolaminas no humor.
Cocaína inibe a recaptação da noradrenalina
Pâncreas Alfa-2: Inibição da liberação da insulina
B2: Estimulação da liberação da insulina
Beta 3: bexiga e mirabegon.