Antipsicóticos: Mecanismos e Efeitos Colaterais

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ANTIPSICÓTICOS
Questões norteadoras!
1. Quais são as principais características das psicoses? Entendendo os mecanismos
envolvidos na esquizofrenia
alteração do comportamento, incapacidade de pensar coerentemente e compreender a
realidade devido a um excesso na produção da dopamina.
2. Explique o mecanismo de ação dos antipsicóticos típicos e atípicos?
Atípicos: Antagonismo de receptores 5-HT2A serotoninérgicos no mesocórtex;
Antagonismo de receptores 5-HT2A serotoninérgicos no nigroestriado; Antagonismo de
receptores D2 dopaminérgicos na via mesolímbica.
Típicos: ocorre o bloqueio do receptor D2
3. Em relação aos efeitos colaterais, quais as diferenças entre os antipsicóticos
típicos e atípicos?
Eles se diferenciam pela grande quantidade de efeitos colaterais devido bloqueio
inespecífico de receptores.
Nos antipsicóticos ativos, o bloqueio de D2 na via nigroestriatal causa efeitos
extrapiramidais
4. O que são sintomas extrapiramidais? Explique o mecanismo envolvido na
discinesia tardia.
Os sintomas extrapiramidais são sintomas que incluem discinesia, distonia, hipertonia,
acinesia e acatisia. A discinesia tardia são movimentos involuntários, estereotipados,
repetitivos, da face (laterais de queixo, lábios), tronco e membros, é irreversível e piora com
a retirada do antipsicóticos.
5. Qual o principal mecanismo de ação dos fármacos antipsicóticos?
6. Quais as diferenças entre antipsicóticos típicos e atípicos? Explique as bases
biológicas de tais diferenças.
7. Justifique a associação de fármacos anticolinérgicos para pacientes em uso de
antipsicóticos
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PSICOSE: Distúrbio psiquiátrico grave, de origem funcional, na qual o paciente apresenta
alterações do comportamento, incapacidade de pensar coerentemente e compreender
a realidade.
Critérios para o diagnóstico de transtorno psicótico: presença de alucinações (erro de
percepção // fenômenos internos e criados pela mente) e delírios (falsa crença da realidade
// precisam de algum estímulo externo para surgir).
ESQUIZOFRENIA: um conjunto de sintomas nos quais a pessoa têm as respostas afetivas,
a capacidade de reconhecer a realidade e comunicar a outros, prejudicados.
→ Severo transtorno do funcionamento cerebral, esquizofrênico menospreza a razão.
Subtipos de Crow
I. Síndrome positiva: alucinações e delírios
II. Síndrome negativa: embotamento afetivo e pobreza no discurso
Em pacientes esquizofrênicos observa-se o curioso fenômeno de falta de sentimento.
ETIOLOGIA:
1. Genética: Polimorfismos de genes relacionados a vias dopaminérgicas ( ANKK1, DRD2,
DRD3) e glutamatérgica (Neuroregulina-1, disbindina e DISC-1 - envolvidos no controle da
expressão do receptor NMDA) ;
2. Fatores ambientais: complicações na gravidez/parto e abuso de drogas
Via dopaminérgica mesolímbica → projeta-se da área tegmental ventral do mesencéfalo
para o nucleus accumbens;
Via dopaminérgica mesocortical → se projeta da área tegmental ventral do mesencéfalo,
porém envia axônios para áreas do córtex pré-frontal;
ALTERAÇÕES NEUROLÓGICAS:
Sintomas positivos: Alterações na via mesolímbica (à partir da área tegumentar ventral -
VTA), até o núcleo accumbens, amígdala e hipocampo;
Hiperatividade da via mesolímbica dopaminérgica, ↑da liberação de dopamina (DA) e ação
em receptores D2
Sintomas negativos: Alterações na via mesocortical (à partir do VTA até córtex
pré-frontal).
Redução da atividade mesocortical dopaminérgica e da sua ação em receptores D1.
**Outras vias dopaminérgicas como nigro-estriatal e tubero-infundibular funcionam
normalmente na EZ.
Hipótese glutamatérgica: Antagonistas do receptor NMDA (ex.: cetamina) podem gerar
sintomas psicóticos positivos e negativos:
Redução da função dos receptores NMDA na EZ;
Neurônios glutamatérgicos e gabaérgicos atuam no controle da atividade dopaminérgica
mesolímbica e mesocortical.
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FÁRMACOS
Todos os antipsicóticos tratam os sintomas positivos da doença pelo bloqueio dos
receptores dopaminérgicos D2.
São classificados em gerações!
ANTIPSICÓTICOS TÍPICOS (convencionais) - antipsicóticos de primeira geração
MECANISMO DE AÇÃO: Atuam principalmente pelo bloqueio dos receptores D2 e com
menor afinidade em D1 dopaminérgicos. Para eficácia terapêutica, ao menos 80% dos
receptores D2 precisam estar bloqueados.
Antipsicóticos de baixa potência: clorpromazina e tioridazina
Antipsicóticos de alta potência: flufenazina, haloperidol, loxapina, perfenazina, pimozida,
proclorperazina, tiotixeno e trifluoperazina.
Fármacos com maior afinidade pelos receptores D2, tendem a exigir doses menores para
controlar os sintomas psicóticos e aliviar a esquizofrenia.
Antipsicóticos de 1a geração se distinguem dos de segunda geração (atípicos) pela
grande quantidade de efeitos colaterais devido bloqueio inespecífico de receptores.
Antagonismo de receptores 5-HT2: ↓Náusea, dor de cabeça: Clinicamente útil (ex.:
Proclorperazina).
EFEITOS COLATERAIS:
- Bloqueio de receptores D1 na via mesocortical: Piora dos sintomas negativos:
↑embotamento afetivo e isolamento social.
- Bloqueio de receptores D2 na via nigroestriatal: Resulta em uma liberação aumentada
de ACh nos receptores muscarínicos: Efeitos extrapiramidais (EEP): Distonia aguda
(espasmo muscular): tremor, rigidez, espasmos involuntários, protusão da língua
(Parkinsonismo farmacológico - reversível)
- Bloqueio de receptores D2 na via tuberoinfundibular: ↑secreção de prolactina:
Ginecomastia, galactorreia, amenorréia, infertilidade
- Antagonismo de receptores alfa 1 adrenérgicos: hipotensão ortostática, impotência,
dificuldade de ejaculação, sonolência;
- Antagonismo de receptores H1 histaminérgicos:sonolência, ganho de peso (aumento
do apetite)
- Antagonismo de receptores M1/M3 muscarínicos: constipação, visão turva, boca seca,
tontura, confusão mental
EFICÁCIA CLÍNICA:
- ↓da população internada em hospitais psiquiátricos nas décadas de 1950 e 1960;
- 30% são resistentes ao tratamento. (polimorfismos);
- ↑efeitos colaterais: altamente incapacitantes, ↓adequação social, ↓aderência ao
tratamento;
- Discinesia tardia: Dano irreversível
DISCINESIA TARDIA
- Prejuízo dos movimentos voluntários;
- Movimentos involuntários, estereotipados, repetitivos, da face (laterais de queixo, lábios),
tronco e membros
- Mais prevalente em pacientes acima de 50 anos
- IRREVERSÍVEL e piora com a retirada do antipsicótico.
**Pode durar até décadas após a suspensão do medicamento.
**Possível relação com supersensibilização de receptores (D2).
ANTIPSICÓTICOS ATÍPICOS (não convencionais) - antipsicóticos de 2 geração
♦ benzamidas: sulpirida, amisulprida
♦ benzisoxazolas: risperidona, ziprasidona - antagonista nos receptor 5-HT2A
♦ dibenzodiazepinas: clozapina
♦ dibenzotiazepina: quetiapina
♦ difenilbutilpiperazinas: pimozida
♦ imidazolidinone: sertindol
♦ tienobenzodiazepina: olanzapina - antagonista nos receptor 5-HT2A
● São antagonistas moderados dos receptores D2 (mais seletivos para região
mesolímbica);
● Possuem ação antagonista nos receptores 5- HT2A (pós-sinápticos) - Olanzapina e
Risperidona e alguns agonistas de 5-HT1A (pré-sinápticos): ↓liberação de 5-HT (ex.:
Quetiapina) ;
● Possuem ação antagonista em receptores muscarínicos no nigroestriado (ex.:
Olanzapina): melhora dos sintomas extrapiramidais
Fisiologicamente: 5-HT se liga em receptores 5-HT2A em neurônios dopaminérgicos e
↓liberação de DA.
MECANISMO DE AÇÃO:
- Antagonismo de receptores D2 dopaminérgicos na via mesolímbica: Melhora dos
sintomas positivos
- Antagonismo de receptores 5-HT2A serotoninérgicos no nigroestriado: Aumento da
liberação de DA no estriado: ↓efeitos extrapiramidais
- Antagonismo de receptores 5-HT2A serotoninérgicos no mesocórtex: Aumento da
liberação de DA no mesocórtex: melhora sintomas negativos
MECANISMO DE AÇÃO DA CLOZAPINA: Antagonismo moderado de receptores D2;
Antagonismointenso de receptores serotoninérgicos 5-HT2A; Ação também em vários
outros receptores.
EFEITOS COLATERAIS: Clozapina pode causar leucopenia e agranulocitose e tem risco
aumentado de suicídio; Síndromes metabólicas; Hiperfagia com tendência a obesidade e
diabetes.
Efeitos extrapiramidais: Distonias (contrações sustentadas dos músculos levando a
posturas distorcidas), sintomas tipo Parkinson, acatisia (intranquilidade motora) e
discinesia tardia (movimentos involuntários geralmente de língua, lábios, pescoço, tronco e
membros) podem ocorrer com o tratamento agudo e crônico.
**Os antipsicóticos de segunda geração exibem menor incidência de SEP.
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FARMACOCINÉTICA DOS ANTIPSICÓTICOS: Variabilidade individual de absorção; Dose
muitas vezes ajustadas por tentativa e erro; A meia-vida plasmática da maioria dos
fármacos antipsicóticos é de 15-30 hrs; metabolismo inteiramente hepático por uma
combinação de reações de fase I e fase II; Administração V.O ou I.M (com liberação lenta:
T1/2 vida de 2-4 semanas).
USOS CLÍNICOS DOS ANTIPSICÓTICOS:
- Tratamento da esquizofrenia;
- Tranquilizantes em pacientes com doenças neurodegenerativas avançadas (ex:
Alzheimer);
- Dor crônica e ansiedade grave;
- Depressão bipolar;
- Pimozida: tratamento de tiques fônicos na doença de Tourette;
- Prevenção de náusea, vômitos graves e vertigens (Metoclopramida, proclorperazina);
- Diminuição de prurido (coceira) - prometazina (atividade anti-histamínica);
- Induzir lactação: (menos utilizado atualmente - Metoclopramida).