MecanismosA03

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Qual seria o problema relacionado à origem da formulação dos anticorpos monoclonais que durante algum tempo deixou limitada a sua utilização terapêutica em alguns casos? Como foi contornado esse problema com os anticorpos monoclonais utilizados atualmente?
Anticorpos são proteínas usadas pelo sistema imunológico para identificar e neutralizar corpos estranhos como bactérias, vírus ou células tumorais. Também conhecidos como Imunoglobulinas (Ig), os anticorpos são produzidos e expelidos por linfócitos B, em resposta à presença de antígenos. Os antígenos são moléculas alvo dos anticorpos, que apresentam diferentes estruturas químicas podendo estimular a ativação do sistema imune, quando relacionados a organismos estranhos. Cada anticorpo produzido reconhece um epítopo ou porção específica do antígeno. Estas particularidades entre as moléculas determinará a afinidade ou força de interação entre elas. Essa particularidade também garante uma ação mais precisa sobre o alvo, já que, por meio desta interação antígeno-anticorpo, microrganismos podem ser diretamente neutralizados ou ainda serem atacados por outros componentes do sistema imunológico que passam a reconhecê-los.
A propósito, células tumorais produzem diferentes tipos de antígenos imunogênicos, que desencadeiam a ativação do sistema imune do hospedeiro. Dessa maneira, além de importantes marcadores tumorais, estes antígenos tumorais são potenciais alvos terapêuticos.
Anticorpos monoclonais (mAbs, na sigla em inglês) são anticorpos produzidos por um único clone de um linfócito B, sendo então, idênticos em relação às suas propriedades físico-químicas e biológicas. Diferentes tipos de mAbs podem ser gerados em laboratório para reconhecer e se ligar ao respectivo antígeno de interesse. Tal procedimento foi descrito pela primeira vez em 1975, em artigo publicado na revista Nature, pelos cientistas César Milstein e Georges Köhler. Devido a isso, ambos dividiram o Prêmio Nobel de Medicina no ano de 1984 com o dinamarquês Niels Kaj Jerne.
Os anticorpos monoclonais produzidos em laboratório são gerados a partir de linfócitos B isolados de camundongos cujos sistemas imunológicos foram estimulados pelo antígeno de interesse. Para melhorar a vida útil de produção do mAbs, os linfócitos isolados são fundidos com células de mieloma, produzindo os chamados hibridomas. Uma vez triados e devidamente mantidos e armazenados, cada um destes hibridomas poderá garantir a produção, de um mAb murino específico e alta qualidade. Contudo, devido à sua origem murina, esses anticorpos, se usados de forma continuada durante uma terapia, estimulam uma reação imunológica ao próprio anticorpo, isto é, produção de anticorpos antidrogas que, além de inativar o efeito terapêutico, podem induzir a eventos adversos. Devido a isso, o uso dos mAbs ficou limitado durante duas décadas à produção de kits para diagnósticos ou à pesquisa científica.
O obstáculo dessa imunogenicidade causada pelos mAbs começou a ser contornada com o avanço da biotecnologia e engenharia genética. Diferentes estratégias têm sido desenvolvidas para se obter mAbs cada vez mais “toleráveis”, onde porções do anticorpo murino, que induzem à imunogenicidade, são substituídos por sequências proteicas humanas. Nos dias atuais existem vários mAbs aprovados pelo FDA como moléculas terapêuticas e que estão associados a diferentes níveis de “tolerância”.
De maneira geral, o pressuposto do processo de tolerância é reduzir o risco de provocar efeitos adversos, sem modificar a afinidade do anticorpo pelo respectivo antígeno. Nos dias de hoje já é possível criar anticorpos monoclonais completamente humanos, utilizando principalmente duas técnicas distintas, uma baseada em camundongos transgênicos e outra, na tecnologia de phage display (técnica de biologia molecular, que permite selecionar e isolar vetores de clonagem gerados a partir de bibliotecas genômicas).
Há mais de 20 anos, mAbs têm marcado imensa presença no tratamento de diversos tipos de câncer. Os mAbs antitumorais podem atuar por meio de vários mecanismos: por ação direta, reconhecendo antígenos tumores-específicos e modificando a resposta do hospedeiro às células malignas, ou; de forma indireta sob a forma de ADCs (Antibody Drug Conjugates), carregando radioisótopos ou toxinas às células tumorais, ampliando seu espectro de aplicação terapêutica. 
REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS:
https://www.bio.fiocruz.br/index.php/br/perguntas-frequentes/227-o-que-sao-anticorpos-monoclonais
http://www.receptabio.com.br/pesquisa-desenvolvimento/anticorpos-monoclonais-recepta-detem-potencial-para-tratar-diversos-tipos-de-cancer/
http://www.oncoguia.org.br/conteudo/anticorpos-monoclonais/7959/922/