METABOLISMO DE LÍPIDIOS

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METABOLISMO DE LÍPIDIOS
BIOQUÍMICA
PROVA III
2
Catabolismo (libera energia) = lipólise
Anabolismo (consome energia) = lipogênese
lípidios
· Apolares 
· Insolúveis em água 
· São a principal forma de armazenamento de energia na maioria dos organismos
└ Armazenamos energia na forma de gordura e não na forma de carboidratos ou proteínas, pois eles retem muita água, o que faria com que nosso peso aumentasse, já a gordura tem baixo teor de água.
· São os principais constituintes das membranas celulares
· Atuam como pigmentos (retinal, caroteno), cofatores (vitamina K), detergentes (sais biliares), transportadores (dolicóis), hormônios (derivados da vitamina D, hormônios sexuais), mensageiros extracelulares e intracelulares (eicosanoides, derivados do fosfatidilinositol) e âncoras para proteínas de membrana (ácidos graxos ligados covalentemente, grupos prenila e fosfatidilinositol). 
estrutura e composição molecular dos lipídeos
Saturado: SEM dupla ligação
Insaturado: COM dupla ligação
propiedades físicas dos ácidos graxos
estrutura e composição dos triacilgliceróis
· Essa junção serve para facilitar o armazenamento
· Os triacilgliceróis são a forma de armazenamento dos ácidos graxos
lipólise
· A lipólise é um processo que consiste na quebra do triacilglicerol em moléculas de ácidos graxos e glicerol
· Beta oxidação dos ácidos graxos
quais ácidos graxos são usados como fonte de energia?
· Aqueles que estão armazenados como triacilgliceróis
Triacilgliceróis
· São lipídios de armazenamento
└ vegetais: sementes
└ animais: tecido adiposo
*quanto mais carbono, mais energia é gerada (vão para o Acetil-CoA)
qual a origem dos ácidos graxos/tgl usados como fonte de energia?
· Os vertebrados utilizam 3 fontes:
└ Dieta (estado bem alimentado)
└ Triacilgliceróis armazenados (tecido adiposo)
└ Produção e exportação hepática
os tgl são formados e armazenados durante a digestão
1. Solubilização
2. Degradação
3. Absorção
4. Estocagem
7. Transporte
· A insulina estimula a estocagem de TGL
· Bile = conjunto de lipídios 
└ Serve como detergente, solubilizando lipídios 
· Lipase lipoproteica degrada TGL no tecido adiposo
· Ficam armazenados até um sinal de uso
mobilização dos triacilgliceróis armazenados
· Envolve 2 processos em sequência:
MOBILIZAÇÃO E TRANSPORTE DOS ÁCIDOS GRAXOS DE CADEIA LONGA
*sinase = fosforila
· Hormônios ativam a mobilização dos triacilgliceróis armazenados
· Acontece no tecido adiposo
· Ocorre durante o jejum (glucagon) e no exercício físico (adrenalina)
· Os ácidos graxos livres serão usados como fonte de energia pelo músculo, coração e córtex renal 
· No adipócito a adrenalina e o glucagon ativam a enzima lipase-hormônio-sensível, que catalisa a hidrólise de triacilgliceróis
· Os ácidos graxos são transportados pela albumina. O glicerol fará gliconeogênese no hepatócito.
· 3) lipase-hormônio-sensível degrada as ligações de TGL e transforma em ácido graxo livre
DESTINOs DO GLICEROL
· Glicerol vai para o fígado e se transforma em dihroxiacetona fosfato
· Glicerol é responsável por 5% da energia produzida pelos TGLs via glicólise
ativação dos ácidos graxos de cadeia longa
· Ativam os ácidos graxos para que possam participar da B-oxidação
· As enzimas que oxidam os ácidos graxos nas células estão na matriz mitocondrial
COMO OS ÁCIDOS GRAXOS ENTRAM NA MITOCÔNDRIA?
Primeira reação de ativação: investimento de ATP
└ ácido graxo + CoA + ATP → Acil-CoA graxo + AMP + PPi
└ Investimento de 2 ATP
└ O Acil-CoA graxo não consegue entrar na mitocôndria
Segunda e terceira reações da ativação: transporte do ácido graxo para o interior da mitocôndria
└ Os Acil-CoA graxos precisam se ligar à carnitina para poderem entrar na mitocôndria
└ lançadeira de carnitina
b-oxidação/oxidação de ácidos graxos
· Quanto mais carbono no ácido graxo, mais NADHs e FADH2 serão liberados
· Produtos:
└ Acetil-CoA, FADH2 e NADH 
· Ácidos graxos = número par de carbonos e sem dupla ligações
· B-oxidação = 1 volta perde 2 carbonos
└ até perder todas suas Acetil-CoA
└ quanto mais carbono, mais vezes passará
· Os elétrons captados pelo FAD da Acil-CoA desidrogenase são transferidos à ubiquinona (Q) através da Flavoprotina, proteína transportadora de elétrons (ETF)
1º estágio: Produção de Acetil-CoA
2º estágio: Oxidação de Acetil-CoA
3º estágio: Transferência de elétrons e fosforilação oxidativa
· A B-oxidação reúne 4 reações básicas:
└ Desidrogenação
└ Hidratação
└ Desidrogenação
└ Tiólise
↘ Que resultará na saída de moléculas de Acetil-coA (2C)
↘ Portanto, em um ácido graxo de 16C → 8 Acetil CoA em 7 ciclos (dessas 4 reações da B-oxidação)
↘ A cada ciclo há a geração de 1NADH e 1FADH2, totalizando 7NADH e 7FADH2
*FADH2: 1,5 ATP
*NADH2: 2,5 ATP
· Ursos em hibernação → energia, água e aquecimento = extraem energia da B-oxidação
b-oxidação de ácidos graxos insaturados
· Aproximadamente 50% dos AGs da dieta
· A oxidação de AGs insaturados produz menos energia do que a dos saturados
b-oxidação de ácidos graxos de cadeia ímpar
· Os ácidos graxos de cadeia ímpar sofrem b-oxidação produzindo Acetil-CoA até a última espiral, quando restam 5C na Acetil-CoA
· Ocorre a quebra e produção de Acetil-CoA e uma Acil-CoA de 3C, a propinil-CoA
· No fígado, essa rota fornece precursores de oxalacetato que é convertido em glicose
· Por sua vez, a Acetil-CoA produzida pela B-oxidação de AGs de cadeia para no fígado entra no ciclo do ácido cítrico, onde é oxidada a CO2 ou convertida em corpos cetônicos.
regulação da b-oxidação
Malonil-CoA → carnitina acil transferase I (entrada da mitocôndria)
NADH/NAD+ → Acil-CoA desidrogenase
Acetil-CoA → tiolase
b-oxidação nos peroxissomos
· Ocorre nos peroxissomos de plantas e animais
· É útil na B-oxidação de ácidos graxos de cadeia muito longa e ramificada
· Difere da b-oxidação quanto aos destinos dos produtos:
└ Primeira reação (elétrons do FADH2 são entregues diretamente ao oxigênio)
└ NADH e Acetil-CoA são exportados para mitocôndria
└ Produz menos energia
a carnitina contribui para redução de peso?
Não necessariamente, não é comprovado cientificamente
b-oxidação de ácidos graxos pode levar à formação de corpos cetônicos
· Acetil-CoA produzido pela B-oxidação hepática dos ácidos graxos pode seguir dois destinos:
└ Ser oxidado via ciclo de Krebs → produção de energia
└ Ser convertido em corpos cetônicos e exportado aos tecidos extra-hepáticos onde serão novamente transformados em Acetil-CoA e oxidados via ciclo de Krebs → coração, músculo esquelético, rim e cérebro → jejum prolongado e diabetes mellitus não tratado
· Os intermediários do ciclo de Krebs estão sendo desviados para a gliconeogênese e a Acetil-CoA acumula no inicio do ciclo → produção de corpos cetônicos
Importância da B-oxidação para os organismos
· Sementes oleaginosas: germinação e crescimento pós-terminativo
· Tecido adiposo em animais: obtenção de energia e reserva lipídica
· Redução de peso
Integração da b-oxidação com o ciclo de Krebs e a cadeia respiratória
BIOSSÍNTESE DOS LIPÍDIOS (LIPOGÊNESE)
· É necessário para sintetizar as variadas formas de lipídeos: ácidos graxos, triacilgliceróis e colesterol
· Formação do malonil-CoA a partir do acetil-CoA
· A síntese dos ácidos graxos; sequencia de reações repetitivas, em 4 etapas
INVERSO DA B-OXIDAÇÃO/rota contrária ao catabolsimo dos ácidos graxos?
Não, pois:
· Rotas diferentes
· Enzimas diferentes
· Compartimentos celulares diferentes
└ Lipólise (B-oxidação): mitocôndria
└ Lipogênese: citosol e cloroplasto
· Malonil-CoA (3C) (intermediário entre lipólise e lipogênese)
LOCALIZAÇÃO CELULAR
· Em mamíferos: exclusivamente no citosol
· Vegetais: cloroplastos
· Ambiente redutor (NADPH/NAD+)
localização nos tecidos
· Fígado (principal) 
· Glândulas mamárias em fase de lactação
· Tecido adiposo 
estímulo 
· Ocorre no estado bem alimentado
└ Muito ATP
└ Muito Acetil-CoA
└ Insulina
*a insulina estimula a conversão dos carboidratos e das proteínas da dieta em gordura (Acetil-CoA → ácidos graxos → triacilgliceróis)
└ processo catalisado pela acetil-CoA-carboxilase (desativadano citosol → ativado pelo citrato)
└ os 2c iniciais da cadeia de acido graxo vem do acetil-CoA e os demais são provenientes do malonil-CoA
· Acetil-CoA gera ATP
· Acetil-CoA (mitocôndria)
· Glicólise (citosol)
· A insulina, promove a conversão de carboidratos em triacilgliceróis. Pessoas com diabetes melito grave devido à falha na secreção ou na ação da insulina, além de não serem capazes de utilizar glicose de modo apropriado, falham também em sintetizar ácidos graxos a partir de carboidratos ou aminoácidos. Se o diabetes não é tratado, essas pessoas apresentam velocidade aumentada na oxidação de gorduras e na formação de corpos cetônicos e, assim, perdem peso. 
· O aumento de ATP inibe o ciclo de Krebs = acumulação no fígado → desvia o excesso de Acetil-CoA para lipogênese
· Por isso, comer carboidrato em excesso engorda
fornecimento de acetil-coa
· Lançadeira = Acetil-CoA da mitocôndria até o citosol
· Acetil se transforma em oxalacetato, que se transforma em citrato
fonte de nadph
equação geral
regulação enzimática
· Reação limitante: Acetil-CoA carboxilase
· Dieta pobre em carboidratos ou rica em AGPI → suprime a atividade da ACC hepática
· Lipogênese e lipólise são reguladas de maneira reciproca. Quando a lipólise está ativa a lipogênese deverá ser inativa.
ácidos graxos de cadeia mais longa são sintetizados À partir do palmitato
· Local: retículo endoplasmático liso e mitocôndria
· Catalisada pelo sistema de alongamento dos ácidos graxos
· Essenciais para nós, mas para as plantas não, porque elas produzem
· Em geral, o NADPH é o transportador de elétrons para as reações anabólicas e o NAD+ atua nas reações catabólicas. No citosol de hepatócitos, a relação [NADPH]/[NADP+] é muito alta (- 75), gerando um ambiente fortemente redutor para a síntese redutora dos ácidos graxos e de outras biomoléculas. A relação citosólica [NADH]/[NAD+] é muito menor, de modo que o catabolismo oxidativo da glicose, dependente de NAD+, pode ocorrer no mesmo compartimento e ao mesmo tempo que a síntese dos ácidos graxos. A relação [NADH]/[NAD+] é muito maior na mitocôndria do que no citosol, devido ao fluxo de elétrons para o NAD+ a partir da oxidação de ácidos graxos, aminoácidos, piruvato e acetil-CoA. Essa relação alta entre [NADH]/[NAD+] na mitocôndria favorece a redução do oxigênio pela cadeia respiratória.
· Nos hepatócitos e adipócitos, o NADPH citosólico é amplamente gerado pela via das pentoses-fosfato e pela enzima málica. 
· Nas células fotossintéticas dos vegetais, a síntese dos ácidos graxos não ocorre no citosol, e sim no estroma dos cloroplastos. Isso faz sentido, já que o NADPH é produzido nos cloroplastos pelas reações fotodependentes da fotossíntese:
· Em eucariotos não fotossintéticos, praticamente toda a acetil-CoA utilizada na síntese dos ácidos graxos é formada na mitocôndria a partir da oxidação do piruvato e do catabolismo dos esqueletos carbonados dos aminoácidos. A acetil-CoA gerada pela oxidação dos ácidos graxos não é uma fonte significativa de acetil-CoA para a biossíntese dos ácidos graxos em animais, pelo fato de que as duas vias são reguladas reciprocamente.
· Geralmente o excesso é convertido em ácidos graxos e estocado na forma de lipídeos, como os triacilgliceróis.
· Se a síntese de ácidos graxos e a B-oxidação ocorressem simultaneamente, os dois processos constituiriam um ciclo desnecessário, desperdiçando energia. A B-oxidação é bloqueada por malonil-CoA, que inibe a enzima carnitina-aciltransferase I. Assim, durante a síntese de ácidos graxos, a produção do primeiro intermediário, a malonil-CoA, desliga a B-oxidação no nível do sistema transportador na membrana interna da mitocôndria. Esse mecanismo de controle ilustra outra vantagem da separação das vias sintéticas e degradativas em compartimentos celulares distintos.
biossíntese dos triacilgliceróis
· A biossíntese dos TGs, a partir dos ácidos graxos, continuam no citosol
precursores
· Glicerol-3-fosfato
· Acil-CoA graxo
└ Dará origem aos 3 ácidos graxos que vão se unir ao glicerol
etapas
objetivo
· Sintetizar triacilglicerol para o armazenamento de energia
destino
· Fígado
· Precisa ser transportado: irá sintetizar o VLDL → para transportar o TG até o tecido adiposo → depositado e armazenado
· A maior parte dos ácidos graxos sintetizados ou ingeridos por um organismo possui um de dois destinos: a incorporação em triacilgliceróis para o armazenamento de energia metabólica ou a incorporação nos componentes fosfolipídicos da membrana. A divisão entre esses destinos alternativos depende das necessidades momentâneas do organismo. Durante o crescimento rápido, a síntese de novas membranas requer a produção de fosfolipídios de membrana; quando um organismo dispõe de suprimento abundante de alimento, mas não está crescendo ativamente, ele desvia a maior parte dos ácidos graxos para a síntese das gorduras de reserva. 
· Ácido graxo (biossíntese ou dieta) → Triacilglicerol para armazenamento ou FL de membrana
· Glicogênio: armazenamento limitado (12h de jejum)
· Triacilglicerideos: armazenamento (12 semanas de jejum)
└ bebendo água
└ pode morrer antes por causa dos corpos cetônicos
· Carboidratos além da capacidade de armazenamento, são convertidos em ácidos graxos e triacilglicerol
· Insulina = regulação positiva
· Carboidratos, gorduras ou proteínas ingeridos em excesso à necessidade energética são armazenados na forma de triacilgliceróis, os quais podem ser mobilizados para o fornecimento de energia, capacitando o organismo a suportar períodos de jejum.
Indivíduos diabéticos fazem lipogênese? Indivíduos não tratados não conseguem
· Os triacilgliceróis são formados pela reação de duas moléculas de Acil-CoA graxo com glicerol-3-fosfato.
· A síntese e a degradação dos triacilgliceróis são reguladas por hormônios.
· A mobilização e a reciclagem das moléculas de triacilglicerol resultam em um ciclo do triacilglicerol. Os triacilgliceróis são sintetizados novamente a partir de ácidos graxos livres e glicerol-3-fosfato, mesmo durante o jejum. A dihidroxiacetona-fosfato, precursora do glicerol-3- -fosfato, é derivada do piruvato via gliceroneogênese.
· Um fator adicional no balanço entre biossíntese e degradação de triacilgliceróis é que cerca de 75% de todos os ácidos graxos liberados pela lipólise são reesterificados, formando triacilgliceróis, em vez de serem utilizados como combustível. Essa relação persiste mesmo em condições de jejum, quando o metabolismo energético é desviado da utilização de carboidratos para a oxidação de ácidos graxos. Parte dessa reciclagem dos ácidos graxos acontece no tecido adiposo, com a reesterificação ocorrendo antes da liberação na corrente sanguínea; parte ocorre em um ciclo sistêmico, pelo qual os ácidos graxos livres são transportados ao fígado, reciclados em triacilgliceróis, exportados mais uma vez para o sangue e captados novamente pelo tecido adiposo após sua liberação a partir dos triacilgliceróis pela lipase lipoproteica extracelular. O fluxo por esse ciclo dos triacilgliceróis, entre o tecido adiposo e o fígado, pode ser bastante lento quando outros combustíveis estão disponíveis e a liberação dos ácidos graxos do tecido adiposo é limitada.
· Assim, o nível de ácidos graxos livres no sangue reflete tanto a velocidade de liberação dos ácidos graxos quanto o balanço entre a síntese e a degradação dos triacilgliceróis no tecido adiposo e no fígado.
· Quando a mobilização dos ácidos graxos é necessária para satisfazer as necessidades energéticas, sua liberação do tecido adiposo é estimulada pelos hormônios glucagon e adrenalina. De modo simultâneo, esses sinais hormonais diminuem a velocidade da glicólise e aumentam a velocidade da gliconeogênese no fígado (provendo glicose para o encéfalo). Os ácidos graxos liberados são captados por diversos tecidos, incluindo os músculos, onde eles são oxidados para a geração de energia. A maior parte do ácido graxo captado pelo fígado não é oxidada, mas sim reciclada a triacilglicerol e retorna ao tecido adiposo. A função desse ciclo aparentementefútil dos triacilgliceróis não está bem compreendida, porém, à medida que aprendemos mais acerca de como o ciclo é mantido via metabolismo em dois órgãos diferentes e como é regulado de forma coordenada, algumas possibilidades emergem. Por exemplo, o excesso da capacidade do ciclo do triacilglicerol (o ácido graxo reconvertido a triacilglicerol, e não oxidado como combustível) poderia representar uma reserva de energia na corrente sanguínea durante o jejum, a qual seria mais rapidamente mobilizada em uma emergência do tipo "luta ou fuga" do que a mobilização da energia armazenada na forma de triacilglicerol.
biossíntese do colesterol
· Presente somente no reino animal
· Algumas etapas estão presentes no reino vegetal
· Não fornece energia
· Lipídio de membrana
origem do colesterol
· Fígado
· Comida
· Artéria
*vegano possui colesterol e pode inclusive ter colesterol alto
destinos
· Síntese de sais biliares
· Síntese de hormônios esteroides
· Síntese de membrana
· Síntese de vitamina (vitamina D)
locais onde ocorre
· Fígado
· Retículo endoplasmático liso
· Intestino
· Gônadas
· Glândulas suprarrenais
*remédios de colesterol inibem a condensação, processo reversível, ou seja, se parar de tomar a medicação, volta a ficar alto
destinos do colesterol
· Pouco é incorporado às membranas do hepatócito
· A maior parte é exportada:
└ Colesterol biliar
└ Ácidos biliares
└ Ésteres de colesterila
└ Síntese de hormônios esteroides
└ Síntese de vitamina D
transporte de colesterol no plasma
VLDL (lipoproteína de muito baixa densidade)
· 50% triacilglicerideos
· 40% colesterol
· Quando a dieta contém mais ácidos graxos e colesterol
· do que a quantidade necessária para uso imediato como combustível ou como precursores de outras moléculas,
· são transportadas pelo sangue do fígado para o músculo e o tecido adiposo
LDL (lipoproteína de baixa densidade)
· Pobre em triacilglicerol
· Rica em colesterol
· “mau colesterol”
· Única proteína capaz de enviar colesterol a outros tecidos
· LDL transporta colesterol para os tecidos extra- -hepáticos, como músculo, glândulas suprarrenais e tecido adiposo.
HDL (lipoporetina de alta densidade)
· Pobres em colesterol
· Ricas em triacilglicerol
· Bastante proteína e menos lipídio
· Remove o colesterol que os tecidos não conseguem coletar
· Origina-se no fígado e no intestino delgado como pequenas partículas ricas em proteína que contêm relativamente pouco colesterol e não contêm ésteres de colesterila 
· O colesterol é uma molécula essencial em muitos animais, incluindo os seres humanos, mas não é necessário que esteja presente na dieta de mamíferos - todas as células são capazes de sintetizá-lo a partir de precursores simples.
· A síntese de colesterol é um processo complexo e grande consumidor de energia. O excesso de colesterol não pode ser catabolizado para o uso como combustível, e deve, por conseguinte, ser excretado. Portanto, é claramente vantajoso para um organismo regular a biossíntese de colesterol para complementar a quantidade ingerida na dieta. Nos mamíferos, a produção do colesterol é regulada pela concentração intracelular de colesterol, pelo suprimento de ATP e pelos hormônios glucagon e insulina. A etapa comprometida na via de síntese do colesterol (e o principal local de regulação) é a conversão de HMG-CoA em mevalonato, a reação catalisada pela HMG-CoA-redutase.
· A regulação de curto prazo da atividade da HMG-CoA-redutase existente é realizada por modificação covalente reversível - fosforilação pela proteína-cinase dependente de AMP (AMPK), sensível à alta concentração de AMP (indicando baixa concentração de ATP). Assim, quando os níveis de ATP declinam, a síntese de colesterol desacelera, e as vias catabólicas para a geração de ATP são estimuladas. Os hormônios que controlam a regulação global do metabolismo de lipídeos e carboidratos também atuam sobre a HMG-CoA-redutase; o glucagon estimula a sua fosforilação (inativação), e a insulina promove a desfosforilação, ativando a enzima e favorecendo a síntese de colesterol. Esses mecanismos regulatórios covalentes provavelmente não são tão importantes quantitativamente como os mecanismos que afetam a síntese e a degradação da enzima. 
· A síntese e o transporte de colesterol estão sob regulação complexa por hormônios, pelo conteúdo de colesterol celular e pelo nível energético (concentração de AMP). A HMG-CoA-redutase é regulada alostericamente e por modificação covalente. Além disso, as velocidades de síntese e de degradação dessa enzima são controladas por um complexo de três proteínas: Insig, SCAP e SREBP, que detectam os níveis de colesterol e provocam o aumento da síntese ou da degradação da HMG-CoA- -redutase. O número de receptores de LDL por célula também é regulado pelo conteúdo de colesterol.
· Condições alimentares ou defeitos genéticos no metabolismo do colesterol podem levar à aterosclerose e a doenças cardíacas. No transporte reverso do colesterol, HDL remove colesterol dos tecidos periféricos, transportando-o para o fígado. Por reduzir o conteúdo de colesterol das células espumosas, a HDL protege contra aterosclerose.