metabolismo de lipídios

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Silvana Marcussi
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Lipídios e suas principais funções celulares
 Armazenamento de energia
 Constituição das membranas celulares
 Pigmentos (retinal, caroteno)
 Co-fatores enzimáticos (vitamina K)
 Detergentes (sais biliares)
 Transportadores (dolicóis) 
 Hormônios (derivados da vitamina D, hormônios sexuais) 
 Mensageiros intra e extracelulares (eicosanóides, etc.) 
 Âncoras para as proteínas das membranas biológicas etc.
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1- Triacilgliceróis ingeridos são emulsificados no intestino delgado pelos sais biliares;
2- hidrolisados por lipases intestinais;
3- absorvidos pelas células epiteliais intestinais e reconvertidos em triacilgliceróis.
Ácidos graxos, componentes dos triacilgliceróis, fornecem uma grande fração da energia oxidativa nos animais.
Oxidação
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4- Por meio da combinação com apolipoproteínas e colesterol eles são incluídos nos quilomicrons.
5- quilomicrons migram para os tecidos pelo sistema linfático;
6- Os triacilgliceróis são liberados nos tecidos pelos quilomicrons, onde sofrem a ação de lipases liberando ácidos graxos que adentrarão as celulas.
turvação do plasma após refeição
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Descreva passo a passo o processo de digestão de lipídios, iniciando pela ingestão dos mesmos até a formação de ácidos graxos. 
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 Quando há baixos níveis de glicose no sangue, epinefrina e glucagon agem na mobilização dos triacilgliceróis por meio de lipase sensível a esses hormônios.
 Ácidos graxos então liberados ligam-se a albumina do soro sendo transportados pelo sangue até o coração, o músculo esquelético e outros tecidos para serem empregados como combustível.
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Como o Glucagon e a albumina influenciam a -oxidação de ácidos graxos?
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 No interior das células esses ácidos graxos são ativados na membrana mitocondrial externa por esterificação com uma coenzima A, formando tioésteres acil-CoA graxos.
 Na matriz mitocondrial os ésteres acil-CoA graxos entram na via da -oxidação.
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Para a -oxidação de ácidos graxos saturados são necessárias 4 reações para remover cada unidade de acetil-CoA da extremidade carboxílica:
1- desidrogenação dos carbonos  e  pelas acil-CoA desidrogenases unidas ao FAD;
2- hidratação;
3- desidrogenação do L- -hidroxiacil-CoA resultante da ligação da -hidroxiacil-CoA desidrogenase ao NAD.
4- clivagem pela tiolase que emprega coenzima A, para formar acetil-CoA. 
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Quais são as 4 reações necessárias para a remoção de cada unidades de acetil-CoA das extremidades carboxílicas de ácidos graxos saturados? 
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 Palmitato (16 átomos de C) libera 8 moléculas de acetil-CoA, as quais resultam em CO2 por meio do ciclo do ácido cítrico.
 Grande parte do rendimento em energia livre da oxidação dos ácidos graxos é recuperada como ATP pela fosforilação oxidativa.
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Sabemos que o catabolismo de carboidratos e de lipídios culmina na formação de acetil-CoA, que inicia o ciclo de Krebs. 
Considerando as vias de -oxidação e biossíntese de ácidos graxos, descreva o que ocorre em nosso organismo se tivermos uma dieta rica em hidratos de carbono ou se tivermos uma dieta pobre em relação a estas moléculas.
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 Peroxissomos de plantas e animais e glioxissomos das sementes em germinação conduzem a -oxidação por 4 passos.
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1º passo: os é são transferidos diretamente para O2 gerando H2O2, que é altamente tóxico sendo destruído pela catalase.
2º passo: NADH é formado mas não pode ser reoxidado, resultando no transporte de equivalentes redutores dos peroxissomos e glioxissomos para o citosol e finalmente para dentro da mitocôndria.
3º passo: o acetil-CoA produzido por estas organelas também é exportado.
4º passo: estimula-se a biossíntese de moléculas.
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-oxidação
 Nos glioxissomos, a -oxidação serve para converter os lipídios armazenados em compostos de 4 átomos de carbono (ciclo do glioxalato).
 precursores de intermediários necessários durante a germinação de sementes.
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 A ômega-oxidação dos ácidos graxos que ocorre no retículo endoplasmático produz ácidos graxos dicarboxílicos (grupos carboxilas nas 2 extremidades da molécula).
 Esses intermediários podem ser -oxidados liberando por exemplo o succinato. 
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 Corpos cetônicos (acetoacetato, -hidroxibutirato e acetona) são formados no fígado.
 Acetoacetato e o -hidroxibutirato são transportados pelo sangue até outros tecidos, nos quais funcionam como moléculas combustíveis, sendo oxidados até acetil-CoA e entrando no ciclo do ácido cítrico.
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 No Diabetes ocorre a superprodução de corpos cetônicos durante o jejum severo;
 quando não controlada por tratamento, pode levar à cetose ou à acidose.
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Regulação da síntese de trigliceróis pela insulina
 Insulina estimula a conversão de carboidratos e proteínas (alimentação) em gordura.
 Individuo com Diabetes Mellitus, não tratado, apresenta falta deste hormônio. 
 ocorrendo a diminuição da síntese de ácidos graxos;
 assim, o acetil-CoA advindo do catabolismo de carboidratos e proteínas é utilizado para formar corpos cetônicos.
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Explique por que em condições de jejum severo uma pessoa diabética pode apresentar cheiro de acetona em seu hálito? 
Porque a insulina inibe a produção de corpos cetônicos?
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 O grupo carboxila derivado do bicarbonato é transferido para a biotina numa reação dependente de ATP. 
 O grupo biotinil funciona como 1 transportador temporário do CO2, transferindo-o para o Acetil-CoA formando o malonil-CoA.
Biossíntese
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Ácidos Graxos : crescimento da cadeia
 Cada grupo acetil e malonil é ativado se unindo ao complexo ácido graxo sintase.
 Inicia-se o crescimento da cadeia.
1º: Condensação de 1 grupo acila ativado (grupo acetil) com 2 átomos de carbono derivados do malonil-CoA, eliminação de CO2 do grupo malonil-CoA (aumento de 2 C na cadeia do grupo acila); 
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3° : desidratação, a eliminação de H2O cria uma dupla Ligação;
4° : a dupla ligação é reduzida para formar o grupo acil-graxo saturado correspondente. 
2º: O produto β-ceto da condensação é então reduzido a 1 álcool;
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Quando um grupo acetil e malonil são ativados e se une ao complexo enzimático da ácido graxo sintase inicia-se o alongamento de uma cadeia de ácido graxo.
 
Descreva os 4 passos que integram o crescimento da cadeia e qual a forma de energia utilizada para que a maioria dos processos ocorram?
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Processo global da síntese do Palmitato
 A cadeia acil-graxo cresce pela adição de grupos de 2 átomos de Carbono doados pelo malonato, ativado com perda de CO2 a cada ciclo. 
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Regulação da síntese de ácidos graxos
 Células dos vertebrados a regulação das enzimas dependente de hormônios que influenciam o fluxo de precursores, para a formação de malonil – CoA. 
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Estruturas das sintases dos ácidos graxos
Leveduras
7 atividades em 2 
polipeptídios 
separados
Vertebrados
7 atividades em 1 
único peptídeo
 grande.
 O número de sítios ativos da ácido graxo sintase não é igual para todos os seres vivos. 
Bactérias e Vegetais 7 atividades em 7 polipeptídios separados 
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Sabemos que o complexo ácido graxo sintase é fundamental para que ocorra o crescimento das cadeias de ácidos graxos. 
Descreva a estrutura das sintases em diferentes organismos.
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A síntese de ácidos graxos ocorre no citosol ou nos cloroplastos
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Produção de NADPH
 São possíveis duas vias para a produção de NADPH:
 Hepatócitos e Adipócitos: NADPH citosólico é gerado em grande proporção pela via das pentoses fosfato e pela enzima málica.
 Células fotossintéticas: a síntese de ác. graxos ocorre no estroma dos cloroplastos devido ao NADPH ser produzido nos cloroplastos.
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Onde ocorre a produção de NADPH e NADP+ e a síntese de ácidos graxos em células animais e vegetais?
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Produção de ácidos graxos por Fotossíntese
NAPH é produzido no cloroplasto por meio das reações luminosas da fotossíntese. 
 E a razão [ NADPH ] / [ NADP+ ] elevada fornece o ambiente redutor que favorece processos anabólicos como a síntese de ácidos graxos. 
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Sabemos que o papel fundamental da fotossíntese é a produção de carboidratos, entretanto, as células vegetais também podem produzir ácidos graxos durante a fotossíntese. 
Explique como ocorre este processo.
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 Vegetais a acetil–CoA carboxilase é ativada pelas variações na [Mg+2] e do pH que acompanham a iluminação.
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via do araquidonato até prostaglandinas e tromboxanos
Lisofosfolipídio
	Araquidonato é liberado pela PLA2, as atividades da cicloxigenase e de peroxidase da COX catalisam a produção de PGH2, precursora das demais prostaglandinas e tromboxanos. 
 
	Aspirina inibe a 1ª reação por acetilação de um resíduo essencial de serina da enzima.
	Ibuprofeno inibe o mesmo passo, provavelmente por mimetizar a estrutura do substrato.
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A quebra de fosfolipídios que compõem membranas celulares resulta na liberação do ácido araquidônico, que por sua vez é precursor para a formação de lipídios bioativos (prostaglandinas, leucotrienos e tromboxanos). 
Explique o efeito da aspirina sobre este processo. 
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Síntese do Colesterol
3: polimerização das 6 unidades com 5 átomos de C do isopreno formando estrutura linear do Esqualeno com 30 átomos de C.
4: ciclização do esqualeno formando 4 anéis de núcleo esteróide e algumas outras reações levam finalmente ao colesterol. 
1: condensação de 3 unidades de acetato formando um intermediário com 6 C, o mevalonato.
2: conversão do mevalonato em unidades de isopreno ativado.
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Estrutura de uma lipoproteína de baixa densidade (LDL) 
Características:
 Transportadora do colesterol e de ésteres do colesterol via plasma sanguíneo.
 Lipídios hidrofóbicos no centro e cadeias laterais hidrofílicas, dos aminoácidos da proteína, na superfície. 
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 Transporte dos lipídios e lipoproteínas via corrente sanguínea.
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VLDL (lipoproteína de muito baixa densidade) ou LDL (lipoproteína de baixa densidade) são conhecidas como colesterol mau, enquanto que a HDL (lipoproteína de alta densidade) é conhecida como colesterol bom. 
Descreva os caminhos pelos quais estas moléculas e seus precursores podem seguir em nosso organismo.
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Regulação da biossíntese do Colesterol 
X são os metabólitos não identificados do colesterol que promovem a proteólise da HMG-CoA redutase. 
Hormônios Glucagon e Insulina
 Glucagon promove a fosforilação da HMG-CoA redutase, inibindo-a.
 Insulina promove a desfosforilação, estimulando-a.
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Quais os papéis do Glucagon e da Insulina na síntese de colesterol?
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Hormônios esteróides derivados do colesterol 
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Referências
- Reginald Garrett and Charles Grisham. Biochemistry, 2ª edição. 
 David L. Nelson e Michael M. Cox. Lehninger Princípios de bioquímica, 3ª edição. 
- Donald Voet, Judith G. Voet e Charlotte W. Pratt. Fundamentos de bioquímica. 
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