Fases da Intoxicação

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Fases da Intoxicação 
É essencial saber que: 
1. a resposta é função da concentração do AT (agente tóxico) que interage com 
o receptor biológico; 
2. a concentração do AT no sítio de ação é dependente das 2 primeiras fases 
da intoxicação; 
 
● Exposição: medida do contato entre o AT e a superfície corpórea do 
organismo; 
Fatores que influenciam na exposição: 
 
➔ Via ou local de exposição: 
I. via gastrintestinal (ingestão); 
II. via pulmonar (inalação); 
III. via cutânea (contato); 
IV. via parenteral; 
 
➔ Ordem decrescente de eficiência: 
Via endovenosa; pulmonar; intraperitoneal; subcutânea; intramuscular; intra-
dérmica; oral, cutânea. 
 
➔ Duração e frequência da exposição: 
➢ DURAÇÃO: 
I. exposição aguda (24h) - usou e dps não usou +; 
II. exposição subaguda (1 mês ou +); 
III. exposição subcrônica (3 meses); 
IV. exposição crônica (toda a vida). 
 
➢ FREQUÊNCIA: doses ou concentrações fracionadas podem reduzir o efeito 
tóxico se: 
I. a velocidade de eliminação é maior que a de absorção; 
II. o efeito tóxico é parcial ou totalmente revertido antes da exposição 
seguinte 
 
FASE TOXICOCINÉTICA: 
★ Ação do organismo sobre o AT, procurando diminuir ou impedir a ação nociva 
da substância sobre ele. 
1. Absorção: são os fatores relacionados com a membrana; 
2. Distribuição; 
3. Eliminação: Biotransformação (BT) e excreção; 
 
➢ Fatores que influenciam no transporte por membranas: 
➔ Fatores relacionados com a membrana: 
1. estrutura da membrana; 
2. espessura da membrana; 
3. área da membrana. 
 
➔ Fatores relacionados com a subs. química: 
1. lipossolubilidade; 
2. coeficiente de partição óleo/água: coef= [subs. fase oleosa]/[subs. fase 
aquosa]. 
Quanto maior o coef. de partição, maior a capacidade de atravessar a 
membrana (lipossolúvel). 
3. grau de ionização ou dissociação: quanto maior o grau de ionização, menor a 
chance de atravessar a membrana. 
 Íon não atravessa a membrana facilmente (é pouco lipossolúvel). 
 Muitos tóxicos são ácidos ou bases fracas e podem estar presente em 
soluções sob 2 formas: 
Não ionizada: lipossolúvel e pode se difundir prontamente através da membrana 
celular. 
Ionizada: incapaz de penetrar a membrana lipóide (pouco lipossolúvel), ou incapaz 
de atravessar os poros da membrana (no caso de íons formados serem maiores que 
os poros). 
 
● Absorção 
Passagem do AT do meio externo para o meio interno, atravessando membranas 
biológicas (depende da frequência cardíaca ou respiratória). 
★ Abs pelo TGI ou oral: 
1. AT pode ser absorvido da boca até o reto; 
2. difusão passiva; 
3. ácidos fracos são abs pela mucosa gástrica; 
4. bases fracas são abs pela mucosa intestinal. 
 
ABS PELA VIA ORAL 
 Barreira - mucosa do trato digestivo e epitélios capilares 
1. Elevado coeficiente de partição (razão entre a concentração de fármaco que 
tende a ficar na fase orgânica e a concentração de fármaco que tende a 
permanecer na fase aquosa num modelo de dois compartimentos) possui 
melhor abs; 
2. Subs. muito polares são pouca abs. Ex.: Curare não é abs, por isso a caça 
abatida não contamina pessoas. 
 
Ph e Pka são importantes 
 Porção não ionizada (%) 
pH Ácido benzóico (pKa=4) Anilina (pKa=5) 
2 99.0 0.1 
3 90.0 1.0 
5 10.0 50.0 
7 0.1 99.0 
 
 
Fatores que influenciam a abs pelo TGI 
 
1. Tratamento com quelante (EDTA): aumenta abs de chumbo e outros metais 
- complexos lipossolúveis; 
2. Conteúdo estomacal: abs favorecida se o estômago estiver vazio; 
3. Secreções gastrintestinais: mudanças na atv ou estrutura do agente; 
4. Mobilidade intestinal: reduz o tempo de contato com agente tóxico e reduz 
abs; 
5. Efeito de primeira passagem pelo fígado: reduz a biodisponibilidade de 
algumas subs. 
 
 
Parâmetro Diferença fisiológica Diferença na abs 
pH suco gástrico Gestante > mulher > 
homem 
Altera abs oral 
Motilidade intestinal < gestantes > abs 
Esvaziamento gástrico Prolongado nas gestantes > abs 
 
Abs cutânea 
➢ Abs pode ser transepidérmica e transfolicular, sendo que a maior abs é a 
transepidérmica. 
Fatores que influenciam a abs cutânea 
★ Fatores ligados à presença de outras subs. na pele: 
1. vasoconstritores: REDUZ A ABS; 
2. veículos: AUMENTA A ABS; 
3. água: AUMENTA A ABS; 
4. agentes tensoativos (solução aquosa são capazes de diminuir a tensão 
superficial das moléculas de água o que aumenta a eficiência da solução 
aquosa na remoção e dispersão de sujeiras, favorecendo sua solubilidade e 
aumentando o contato entre a solução) : AUMENTA A ABS 
5. solvente orgânicos: AUMENTA A ABS. 
 
★ Fatores ligados ao organismo: TODOS ABAIXO AUMENTAM A ABS 
1. superfície corpórea; 
2. volume total de água corpórea; 
3. abrasão (desgaste) da pele; 
4. fluxo sanguíneo da pele; 
5. queimaduras; 
6. pilosidade. 
 
★ Fatores ligados às condições de trabalho: 
1. tempo de exposição; 
2. temperatura do local de trabalho. 
★ Ação dos AT sobre a pele: 
1. efeito nocivo local; 
2. efeito nocivo local e sistêmico; 
3. efeito nocivo sistêmico, sem causar danos locais. 
 
Abs pelo trato pulmonar: 
➔ Vai depender da frequência cardíaca ou respiratória; 
➔ Alvéolos: 50 a 100m² 
 
★ Gases e vapores: 
➔ Vias aéreas superiores: 
Quanto maior a solubilidade em água, maior a retenção do AT nas vias aéreas 
superiores. 
 
➔ Alvéolos: 
Dissolução do AT no sangue: 
1. depende da [ ] do AT no ar alveolar (pressão parcial); 
2. depende da solubilidade do AT no sangue (coeficiente de distribuição (K)). 
 
 FREQ. CARDÍACA ⟺ FREQ. RESPIRATÓRIA 
*COMBINAÇÃO QUÍMICA DO AT COM O SANGUE* - DEPENDE 
 
★ Material particulado: são partículas sólidas ou líquidas de pequeno tamanho 
molecular que ficam em suspensão no ar por longo tempo. 
A penetração no trato pulmonar depende: 
1. diâmetro da partícula; 
2. hidrossolubilidade; 
3. condensação; 
4. temperatura. 
QUANTO MAIOR FOREM NESSES QUESITOS, MAIOR A RETENÇÃO PELAS 
VAS 
 
★ Vias de exposição: 
Abs pela via respiratória 
 
Tamanho das partículas Retenção Destino 
<1μm Alvéolos pulmonares Abs. sistêmica; Abs pelo 
sistema linfático; 
Fagocitose por 
macrófagos; Remoção c/ 
muco por meio de 
movimentos ciliares 
2-5μm Traqueobronquiolar Remoção c/ muco por 
meio de movimentos 
ciliares; Fagocitose por 
macrófagos. 
>5μm Nasofaríngea Eliminação por assopro, 
espirro ou limpeza 
 
1. Absorção: depende da solubilidade no sangue; 
2. Coeficiente de partição sangue/ar: [sangue]/[ar] 
a. Subs. de alto coeficiente de partição sangue/ar, como o clorofórmio (15), 
passam facilmente do ar para o sangue; 
b. Etileno (0,14) somente pequena quantidade é difundida p/ o sangue, 
possui rápida saturação. 
Retenção: 
1. impactação (região nasofaríngea); 
2. sedimentação (região traqueobronquial); 
3. difusão (região alveolar). 
 
Remoção: 
1. movimento mucociliar (região nasofaríngea e traqueobronquial); 
2. tosse (região traqueobronquial); 
3. processo de migração e fagocitose (região alveolar). 
 
Distribuição: após a subs. já estar na corrente sanguínea 
Os xenobióticos são transportados pelo sangue e pela linfa para os diversos tecidos. 
Esse transporte depende de: 
1. fluxo sanguíneo do tecido; 
2. facilidade de penetração pela membrana. 
[ ] do AT no tecido ⟺ [ ] do AT no sangue 
 
★ Fatores que influenciam na distribuição: 
➔ Ligação às proteínas plasmáticas: AT-PP ⟺ AT(livre) + PP - facilita o 
transporte do AT. 
➔ Ligação celular (proteínas intracel.): princip. tecido hepático e renal; 
➔ Armazenamento: tecido adiposo e tecido ósseo; 
➔ Barreira hematoencefálica e placentária: subs. lipofílicas não representa 
barreira protetora. 
➔ A distribuição sofre interferência de: diferenças regionais e de pH 
(influenciam na ionização ou não de alguma subs.); coeficiente de partiçãoóleo/água; 
➔ Equilíbrio: é atingido mais facilmente nos tecidos que recebem grande 
circulação de fluídos (coração, cérebro e fígado) e mais lentamente nos 
órgãos pouco irrigados (ossos, unhas, dentes e tecido adiposo) 
 
Distribuição 
O xenobiótico é introduzido na circulação e vai para o plasma e existe um equilíbrio 
entre os xenobióticos ligados às proteínas e os xenobióticos livres (uma parte é 
eliminada para fora do organismo). Após, eles vão para o líquido intersticial e, após, 
para as céls. alvo. Nessas céls há os xenobióticos ligados à sítios inertes, o 
xenobiótico livre e o complexo xenobiótico-alvo (aqui que acontece o efeito da 
subs.) e a intensidade do efeito tóxico vai depender desse complexo. 
 
Eliminação 
Biotransformação: alterações que um agente químico sofre no organismo, visando 
aumentar sua polaridade e facilitar a excreção. 
A ativação e desativação é feita, normalmente, no fígado. 
A biotransformação pode ocorrer através de 2 mecanismos: 
➔ Ativação da biotransformação: produz metabólitos c/ ativ. igual ou maior do 
que o precursor. 
a.  Ex.: a piridina é biotransformada ao íon N-metil piridínico que tem toxicidade 
cinco vezes maior que o precursor. O mesmo ocorre com o inseticida 
parathion que é biotransformado a paraoxon, composto responsável pela 
ação tóxica do praguicida. 
➔ Desativação: quando o produto resultante é menos ativo (tóxico) que o 
precursor. É o mais comum de ocorrer para os xenobióticos. 
➔ Quanto + ativado, + tóxico é a subs. 
➔ A oxidação aumenta a polaridade da subs. 
 
★ Fases da biotransformação: 
➔ Fase I (Pré-sintética): oxidação através do citocromo P450 (aumenta a 
polaridade), redução, hidrólise; inserção de grupamentos sulfidrila, amina e 
carboxila (que aumentam a polaridade da subs.). 
➔ Fase II (Sintética ou de Conjugação): elevação do tamanho, polaridade, 
ionização o que, consequentemente, aumenta a excreção e diminui a 
toxicidade. 
 
Eliminação 
Algumas subs. podem induzir ou inibir a ativ. do citocromo P450: 
a. fenilbutazona (antiinflamatório e antireumático) e o cloranfenicol – efeito 
inibitório na biotransformação enzimática da tolbutamida, medicamento 
antidiabético, levando em dose terapêutica a crises de hipoglicemia sérias; 
b. Fenobarbital e álcool – efeito indutor na biotransformação da metadona, 
fenilbutazona, etc. Tanto o fenobarbital como o álcool, aumentam a 
concentração do Cit P450. 
 
Fatores que influenciam a Biotransformação 
1. Dose e frequência: doses mais altas podem não ser tão biotransformadas e a 
frequência pode induzir ou não a BT; 
2. Dieta e estado nutricional; 
3. Sexo, idade e peso. 
Importância da BT na Toxicologia: tipo de amostra a ser analisada e o que 
procurar na amostra enviada ao lab. Ex.: a metanfetamina, um anorexígeno usado 
como “bolinha” é biotransformada produzindo anfetamina, que é excretada pelos 
rins. Em caso de intoxicação com a metanfetamina, o produto principal a ser 
pesquisado na urina deverá ser a anfetamina. 
Na toxicologia, nós procuramos os metabólitos da subs, ou seja, o que foi 
biotransformado. 
 
Eliminação 
Excreção: 
1. Secreções: biliar, sudorípara, lacrimal, gástrica, salivar, láctea, etc. 
2. Excreções: urina, fezes, catarro. 
3. Ar expirado 
O processo mas importante de excreção, na toxicologia, é a excreção urinária pois é 
mas fácil de se conseguir. 
 
★ Excreção urinária: 
1. Os glomérulos renais filtram cerca de 20% do fluxo cardíaco e apresentam 
poros bastante largos; 
2. Assim, os glomérulos filtram subs lipossolúveis ou hidrossolúveis, ácidas ou 
básicas, desde que tenham PM menor que 60 mil. 
 
Xenobióticos ligados à proteínas não são filtrados devido ao tamanho do complexo, 
permanecendo por mas tempo no organismo. 
São 3 os mecanismos envolvidos na excreção de subs pelos rins: 
1. Filtração glomerular; 
2. Reabsorção tubular; 
3. Secreção tubular. 
 
★ Eliminação biliar e fecal 
➔ Eliminação conjugada; 
➔ Produtos conjugados não são absorvidos pelos intestinos; 
➔ Uma vez secretado no intestino, os xenobióticos podem sofrer reabsorção ou 
excreção pelas fezes. É o ciclo entero hepático: Estômago -> fígado (pode ir 
tanto para a circulação sistêmica quanto p/ a bile) bile -> intestino -> 
estômago. 
Ex.: A morfina é conjugada com ácido glicurônico no fígado e o glicuronídeo 
de morfina é secretado pela bile no intestino. Neste local, pela ação da 
enzima β- glicuronidase, a morfina é liberada e reabsorvida. O glicoronídeo 
que não for lisado será excretado pelas fezes. 
 
★ Eliminação pelos pulmões 
1. Subs. gasosas e voláteis são excretadas pelos pulmões; 
2. Bafômetro: [ ] etanólica no plasma (princípio de proporcionalidade entre o 
etanol eliminado e sua pressão de vapor). 
A excreção de gases é inversamente proporcional à sua solubilidade no sangue. 
Ex.: gás etileno - baixa solubilidade no sangue, rapidamente excretado; 
 clorofórmio - alta solubilidade no sangue, lentamente excretado. 
Fator limitante na excreção: 
● Subs. muito solúveis - ventilação (respiração); 
● Subs. pouco solúveis - perfusão (circulação) 
 
Parâmetros toxicocinéticos que expressam a eliminação: 
● Meia vida (t1/2): tempo requerido para a [ ] plasmática seja reduzida a 50%; 
● Depuração ou clearance: capacidade do organismo eliminar uma subs. do 
plasma. Os órgãos envolvidos são: Fígado (biotransformação de metabólitos 
e excreção biliar) e os rins (excreção na urina). 
➔ A depuração renal é definida como a quantidade de excreção dividida pela [ ] 
média da subs. no plasma; 
➔ A depuração renal de creatinina indica o índice de função renal 
 
 
Fases da intoxicação 
Toxicante entra através do local de exposição (pele, trato GI, trato respiratório, 
placenta..) -> absorção, distribuição p/ o alvo, ativação -> TOXICANTE FINAL - 
molécula-alvo (proteína, lipídio, ácido nucleico e macromoléculas) ou sítio-alvo de 
ação) -> eliminação pré-sistêmica, excreção, destoxicação. 
 
Comportamento cinético do AT no organismo 
Tóxico -> via de introdução -> abs -> Distribuição (sangue), pode seguir vários 
caminhos: Tóxico livre (pode se acumular, equilíbrio de livre e acumulado), Tóxico 
livre <--> tóxico combinado, sendo que o tóxico livre é biotransformado e o produto 
da biotransformação vai para o sítio de ação (receptores), acontece a interação e os 
efeitos começam. Pode também ser eliminado. 
Fase toxicodinâmica 
---------------------------> AÇÃO DO AT SOBRE O ORGANISMO: 
1. Inibição irreversível de enzimas; 
2. Inibição irreversível de enzimas; 
3. Síntese letal; 
4. Sequestro de metais essenciais; 
5. Interferência c/ o transporte de O2; 
6. Ação citostática; 
7. Ação mutagênica e carcinogênica; 
8. Ação anestésica; 
9. Interferência na neurotransmissão; 
10. Irritação direta dos tecidos; 
11. Reações de hipersuscetibilidade: alergia química, fotoalergia, 
fotossensibilização