Disbiose e doenças imunológicas

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Disbiose e doenças
imunológicas
 
Introdução
Apesar do recente aumento nas associações de doenças imunomediadas com disbiose, ainda não está
claro para muitas associações se a disbiose é uma causa direta da manifestação da doença ou se as
alterações nas comunidades microbianas em indivíduos com doença são resultado de uma alteração
no sistema imunológico, dieta ou metabolismo do hospedeiro. 
Principais doenças relacionadas a microbiota intestinal são: 
 
Profa Dra. Ana Paula Boleti
Imunologia facilitada
Dieta
Alergias alimentares
Doenças Inflamatórias Intestinais (colite ulcerativa e doença de
Crohn)
Ligação intestino - Sistema Nervoso Central
Microbiota da pele
Esses termos são comumente utilizados como sinônimos, mas é preciso voltar às aulas de biologia para
entender suas diferenças. Bioma é definindo como uma comunidade estável, desenvolvida e adaptada às
condições de determinada região —geralmente caracterizada por uma determinada flora e fauna.
As bactérias em nosso intestino dependem de nossa dieta, assim como nossa saúde depende de seu
metabolismo. O intestino atua na absorção de nutrientes e medicamentos; atua na síntese de vitaminas,
como B12 e K; modula o sistema endócrino (influenciando no metabolismo); modula sistema imune
ajudando a proteger contra microrganismos patogênicos; produz neurotransmissores que atuam no SNC.
Mudanças na microbiota intestinal estão relacionadas ao estado de saúde. Dados da literatura sobre
microbiota intestinal mostram que todas as mudanças na dieta podem induzir à alteração da composição
da microbiota intestinal. 
Dieta “Mediterrânea” (DM) está associada a uma redução da mortalidade pela maioria das doenças.
Caracteriza-se pelo consumo de frutas e hortaliças em abundância, pelo uso do EVOO (modelo alimentar
“azeite extra virgem e salada”) como principal fonte de gordura, e pelo consumo de leguminosas, grãos
integrais, nozes, sementes e ervas aromáticas. Além disso, proporciona consumo moderado de produtos
lácteos (principalmente na forma de produtos fermentados como iogurte e queijo), ovos, peixe e vinho tinto
em pequena quantidade durante as refeições. O consumo de carne é frequentemente reduzido (uma vez
por semana em média), privilegiando as carnes magras (coelho, frango e peru).
As evidências sugerem que o DM é capaz de modular a microbiota intestinal, aumentando sua diversidade.
Na verdade, um padrão alimentar do tipo mediterrâneo está associado a intestinos específicos
características da microbiota. As evidências sugerem que a microbiota intestinal dos indivíduos que
seguem a DM é significativamente diferente de indivíduos que seguem não seguem o modelo de dieta
ocidental. Na verdade, este último mostra um aumento da permeabilidade intestinal, que é responsável
pela endotoxemia metabólica. 
Por esta razão, podemos especular que a microbiota intestinal dos indivíduos que seguem um DM é capaz
de prevenir o aparecimento de doenças degenerativas crônicas não transmissíveis, como doenças
cardiovasculares e alguns tipos de câncer. 
Dieta e doenças alérgicas 
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Resposta imune a alergia dos alimentos
A crescente prevalência de alergias alimentares nas nações ocidentais tornou-se uma crise de saúde
pública que requer atenção imediata. A urgência do problema é exacerbada pelo fato de que
atualmente não existe nenhum tratamento eficaz para alergias alimentares. 90% das alergias
alimentares são atribuíveis a apenas oito tipos principais de alimentos: leite, ovos, mariscos
(principalmente crustáceos), peixe, amendoim, soja, nozes e trigo. 
Clinicamente, a doença alérgica segue uma característica natural, muitas vezes referida como “marcha
alérgica”, que aparece primeiro como dermatite atópica na infância e depois é seguida por alergia
alimentar, rinite alérgica e asma nos anos posteriores. As crianças atópicas normalmente apresentam
respostas alérgicas transitórias ao leite, soja, ovos e trigo. As respostas alérgicas ao amendoim, nozes e
mariscos, no entanto, provavelmente resultarão em hipersensibilidade anafilática ao longo da vida.
A alergia alimentar é determinada por uma reação adversa excessiva à um determinado alimento,
dependente de mecanismos imunológicos, podendo ser ou não mediadas por anticorpos IgE ou mistas.
Quando mediadas por IgE, há uma sensibilização a alérgenos alimentares que faz com que seja
produzidos anticorpos da classe IgE, que a partir de então se fixam a receptores de células de defesas. 
 O processo de manter a não responsividade aos alimentos começa
quando o antígeno da dieta cruza o epitélio intestinal. 
Células dentriticas CD103 + adquiriram antígeno, e posteriormente migram para o linfonodo
mesentérico (MLN), onde encontram células T virgens. 
Dentro do ambiente tolerogênico do MLN, células T diferenciam-se em antígenos específicos da
dieta Foxp3 + Tregs e regulam positivamente a expressão dos receptores de homing intestinal α4β7 e
CCR9, que conduzir sua migração de volta para a lâmina própria intestinal. Foxp3 + específico para
antígenos dietéticos Tregs podem, então, suprimir respostas aberrantes aos antígenos dietéticos por
meio da produção de citocinas TGF-β, IL-10 e IL-35. 
Sinais derivado de Clostridia, uma classe de Firmicutes anaeróbicos formadores de esporos que
reside nas proximidades com o epitélio do cólon também são necessários para evitar a
sensibilização aos alimentos alérgenos. 
Estudos em camundongos gnotobióticos mostraram que a colonização por Clostridia induz uma
resposta de proteção de barreira mediada por um aumento na produção de IL-22 de RORγt+ células
linfóides inato (ILCs). 
A IL-22 atua nas células epiteliais intestinais para promover a produção de peptídeos
antimicrobianos e muco, o que reduz a absorção do antígeno dietético no sistema circulatório.
Esta resposta de barreira protetora é então reforçada por bactérias que induz a resposta imune
adaptativa, incluindo células T CD4+ secretoras de IL-22, uma expansão de Foxp3 + Tregs na lâmina
própria do cólon e aumento da secreção de IgA no lúmen intestinal.
A partir da sensibilização, caso haja um contato subsequente com o mesmo alérgeno, a reação será
rápida, isso porque as células de defesa da classe IgE determinam uma liberação de mediadores de
forma mais rápida. As reações mistas, são aquelas mediadas tanto por IgE como por células, sendo tais
os linfócitos T e as citocinas pró-inflamatórias. No caso das reações não mediadas por IgE, são aquelas
mediadas apenas por células, sendo elas as reações citotóxicas e reações por imunocomplexos, que,
por não serem mediadas por anticorpos específicos IgE, ocorrem de maneira mais tardia.
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Como as respostas imunes a bactérias no cólon influenciam a
indução de tolerância antígenos dietéticos absorvidos no intestino
delgado?
Células imunológicas, como Foxp3 + Tregs, induzido por Clostridia comensal e / ou seus metabólitos,
pode atingir o intestino delgado migrando através da rede conectada de linfáticos no GALT (tecidos
linfoides associados ao intestino) ou através do sistema circulatório;
As citocinas produzidas por células imunes induzidas por bactérias no cólon podem circulam de
forma semelhante alcançar o intestino delgado;
Os ácidos graxos de cadeia curta (SCFAs) podem entrar na corrente sanguínea e modular as
respostas imunes em locais distais;
Além da migração de células e moléculas, Clostridia presente no próprio intestino delgado pode
induzir resposta imune local que contribuem para a não responsividade ao antígeno dietético.
A colite ulcerativa (CU) é uma doença inflamatória do cólon, intestino grosso, que se caracteriza por
inflamação e ulceração da camada mais superficial do cólon. Os sintomas incluem caracteristicamente
diarréia, muito frequente com sangramento retal, e às vezes dor abdominal. Terapias envolvendo
manipulação da microbiota podem, assim, ampliar o arsenal terapêutico da CU.
Similar a outras doenças autoimune, a colite ulcerativa (CU) é uma doença multifatorial, envolvendo
interações complexasentre o genoma e epigenoma, o ambiente e o microbioma. Redução na
diversidade bacteriana com menores proporções de Firmicutes (filo) e bacteroides (gênero) e maiores
proporções de Enterobacteriaceae (família) são encontradas, assim como cargas diminuídas de
Clostridia e Bacteroides na CU; Essas bactérias produzem SCFAs, como butirato, que servem como uma
fonte de energia para células do cólon e também possuem propriedades anti-inflamatórias.
A CU é caracterizada por uma desregulação do sistema imunológico adaptativo com um desequilíbrio
entre as células T reguladoras e as células T efetoras, particularmente o auxiliar T efetor (Th) 2 células. A
resposta Th2 ativa as células T natural killer no cólon, que secretam uma série de citocinas após a
estimulação, incluindo IL-13, que induz a apoptose de células epiteliais e interrompe as junções estreitas.
 Os leucócitos circulantes também são recrutados para a mucosa inflamada, potencializando ainda mais
a resposta inflamatória. Este efeito é amplamente mediado por citocinas, que estimulam a expressão de
adesão moléculas no endotélio vascular dos vasos sanguíneos, promovendo assim os leucócitos adesão
e extravasamento para o tecido.
Um exemplo importante desse fenômeno é a interação entre integrina alfa 4 beta (α4β) e molécula 1 de
adesão celular da addressina vascular da mucosa (MadCAM-1), que é crítica para o tráfego de linfócitos
para o intestino e um alvo para vedolizumab, um importante tratamento para CU. 
 
A DII é um grupo de desordens multifatoriais caracterizadas por inflamação crônica da mucosa intestinal
e órgãos extra-intestinais. A microbiota é central na patogênese da DII, e a DII está associada à
diminuição da riqueza microbiana.
Várias tentativas foram feitas para identificar uma única bactéria que poderia ser uma causa
monoassociada de DII, entre elas Escherichia coli patogênica, C. difficile e Fusobacterium nucleatum. No
entanto, observações inconsistentes sobre a composição microbiana de pacientes com DII têm
dificultado os esforços para avaliar o papel etiológico de espécies bacterianas específicas na
fisiopatologia da DII, e uma relação causal ainda não foi estabelecida. Além disso, é possível que a análise
funcional do microbioma seja mais relevante para a patogênese da DII do que a análise composicional.
Múltiplos mecanismos adicionais têm sido sugeridos para contribuir para a patogênese da DII, como
detecção microbiana, processamento de antígenos e níveis de oxigênio. No entanto, ainda não está claro
se a disbiose é uma das causas da inflamação em pacientes com DII ou é apenas o resultado de um
ambiente intestinal perturbado.
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Doenças inflamatórias intestinais (DII)
Colite ulcerativa
A Doença de Crohn (DC) é uma doença inflamatória séria do trato gastrointestinal. Ela afeta
predominantemente a parte inferior do intestino delgado (íleo) e intestino grosso (cólon), mas pode
afetar qualquer parte do trato gastrointestinal. A DC habitualmente causa diarréia, cólica abdominal,
às vezes febre, e sangramento retal. Também pode ocorrer perda de apetite, e de peso subsequente.
Os sintomas podem variar de leve à grave, mas em geral, as pessoas com DC podem ter vida ativa e
produtiva. 
A DC é crônica, mas não sabemos qual é a sua causa. Os medicamentos disponíveis atualmente
reduzem a inflamação e habitualmente controlam os sintomas, mas não curam a doença. Como a DC
se comporta como a colite ulcerativa (às vezes é difícil diferenciar uma da outra), as duas doenças são
agrupadas na categoria de doenças inflamatórias intestinais (DII). Diferentemente da colite ulcerativa
afeta apenas a camada mais superficial (mucosa) do cólon, e de modo contínuo, a DC, em que todas
as camadas estão envolvidas e na qual pode haver segmentos de intestino saudável, normal, entre os
segmentos do intestino doente. Dependendo da região afetada, DC era chamada de enterite regional
ou colite, etc. Para reduzir a confusão, o termo DC foi usado, para identificar a doença, qualquer que
seja a região do corpo afetada (íleo, cólon, reto, ânus, estômago, duodeno, etc.). 
A causa da DC permaneceu um enigma por mais de um século. No entanto, a aplicação de
experimentação direta em pacientes, juntamente com a aplicação de biologia molecular, genética
molecular e sequenciamento gênico, resultou em grandes avanços na compreensão dos mecanismos
subjacentes que predispõem à condição. O tema comum dos resultados produzidos por essas
investigações é que a resposta inflamatória aguda e a imunidade inata são defeituosas, e que as
lesões específicas abrangem todo o espectro dos mecanismos efetores dessas respostas a partir de
receptores e vias de sinalização, através da secreção de citocinas e da função das células efetoras.
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 Doença de Crohn
 A hipótese de três estágios para desenvolvimento doença de
Crohn tem sido descrita
Estágio 1 – O gatilho – infecção gastrointestinal
A idade de pico de início da DC é na terceira década de vida. O desenvolvimento da doença é um
evento estocástico. Os indivíduos afetados são geralmente totalmente normais até desenvolverem a
condição.
Há muitas evidências para implicar a infecção como o fator desencadeante. Vários estudos
prospectivos examinaram as consequências de infecções gastrointestinais na incidência de DC e
todos descobriram que ela aumenta especialmente durante o primeiro ano após o episódio infeccioso
em comparação com indivíduos não infectados. Em um desses estudos, o risco de desenvolver DC
permaneceu independentemente de um agente infeccioso ter sido identificado ou não, indicando que
os danos ao intestino eram os culpados, e não a infecção por um organismo específico.
Outro ponto sobre o papel da infecção é fornecido pelo exame do surgimento da DC após a migração
de famílias ou populações. Há alguma evidência de que infecções importadas podem se espalhar
através de famílias causando DC. A maioria das infecções gastrointestinais leva a áreas focais de
ulceração intestinal, muitas vezes na região ileocecal, o local mais comum de lesões na DC. A infecção
gastrointestinal é um processo estocástico, levando a uma idade muito variável em que isso ocorre. As
consequências da infecção dependerão da extensão da ulceração, da quantidade de conteúdo
intestinal que penetra nos tecidos e da eficácia da resposta imune inata.
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O agente infeccioso rompe a barreira mucosa, permitindo que o material fecal penetre no interior da
parede intestinal. Se a carga de bactérias exceder a capacidade do sistema imunológico inato de
eliminá-la, ela será retida nos tecidos, resultando em uma resposta inflamatória granulomatosa.
 Estágio 2 - Uma resposta inflamatória aguda prejudicada às bactérias nos tecidos
 Estágio 3 – uma inflamação granulomatosa e resposta imune adaptativa
Se o material fecal que entra nos tecidos atrair uma resposta de neutrófilos robusta, ele será
fagocitado e digerido por essas células ou descarregado no lúmen do intestino. Se, por outro lado,
aparecerem números inadequados de neutrófilos, ou daqueles que chegam não conseguem digerir
normalmente, por exemplo, devido a pH baixo dos vacúolos fagocitários na doença granulomatosa
crônica (DGC) ou biologia granular desordenada na síndrome de Wiscott-Aldrich, desenvolve-se uma
inflamação granulomatosa característica da DC. “O fator etiológico básico no caso de todos os
granulomas é provavelmente a presença de um nidus de material insolúvel que, se pequeno o
suficiente, é ingerido por células fagocíticas, ou, se muito grande, permanece extracelular”, uma
inflamação granulomatosa característica de O CD se desenvolve.
O material insolúvel que se acumula nos granulomas CD é bacteriano, pelo menos em parte de E. coli,
Streptococcus e Listeria, acumulados em macrófagos, células gigantes e linfonodos de pacientes com
DC, e DNA de E. coli foi identificado em granulomas de DC isolados por microdissecção de captura a
laser.
A Hipótese dos Três Estágios que levam à inflamação granulomatosa que caracteriza adoença
de Crohn. Fonte: Segal, A.W. J Intern Med, 286(4):373-388, 2019.
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A liberação comprometida de citocinas inflamatórias dos macrófagos forma a patogênese subjacente na
maioria dos casos de DC. Os neutrófilos de pacientes com DC são funcionalmente normais. Eles migram
normalmente in vitro e emigram das janelas da pele em números normais na presença de
quimioatraentes como IL-8. A falha em recrutar neutrófilos para regiões de dano tecidual na DC é
provavelmente devido à falha na secreção de citocinas inflamatórias por seus macrófagos.
Os tecidos danificados produzem uma variedade de moléculas que estimulam as células por meio de
receptores de reconhecimento de padrões. Estes incluem receptores de padrões moleculares associados a
danos (DAMPS) e micróbios infectantes produzem compostos, como o MDP, que estimulam essas células
por meio de receptores de padrões moleculares associados a patógenos (PAMPS). Esses receptores em
macrófagos e mastócitos residentes ativam os inflamassomas e induzem a secreção de citocinas pró-
inflamatórias e mediadores para recrutar neutrófilos. Os neutrófilos amplificam a resposta produzindo
citocinas pró-inflamatórias.
Microbiota e Sistema nervoso central
 O amadurecimento e o desenvolvimento do sistema nervoso central humano (SNC) é regulado tanto por
mecanismos intrínsecos quanto por fatores extrínsecos. Em humanos, evidências de interação entre
patologia gastrointestinal e condições neuropsiquiátricas foram relatadas em condições como ansiedade,
depressão e autismo. Além disso, a microbiota intestinal demonstrou modular o desenvolvimento e a
homeostase do SNC no contexto de vias imunes, circulatórias e neurais.
O eixo intestino-cérebro é usado para definir a relação entre microbiota e sua interação com o cérebro,
resultando em alterações no estado do SNC. A disbiose de espécies microbianas pode induzir sinalização
imune atípica, desequilíbrio na homeostase do hospedeiro, e até mesmo progressão da doença do SNC. 
Doença de Alzheimer (DA)
O envelhecimento altera o intestino população microbiana, que não só leva a distúrbios gastrointestinais,
mas também causa distúrbios do sistema nervoso central (SNC), como a demência. A doença de
Alzheimer (DA) é a mais forma comum de demência que afeta a pessoa idosa, caracterizada por beta-
amilóide (Aβ) placas e emaranhados neurofibrilares levando ao déficit cognitivo e comprometimento da
memória. Vários estudos experimentais e clínicos revelaram o papel da microbiota intestinal na cognição
do hospedeiro, e sua disbiose associada ao envelhecimento leva à neurodegeneração. 
Disbiose microbiana intestinal leva à secreção de amilóide e lipopolissacarídeos (LPS), que perturba o trato
gastrointestinal permeabilidade e barreira hematoencefálica. Assim, modula a via de sinalização
inflamatória promovendo neuroinflamação, lesão neuronal e, finalmente, levando à morte neuronal na DA.
Vários fatores extrínsecos (dieta, estilo de vida e infecção) e fatores intrínsecos (genética, metabólitos,
resposta imune e hormônios) influenciam a composição da microflora intestinal, que por sua vez produz
neurotransmissores ou neuromoduladores (colina, triptofano, SCFAs e hormônios (como grelina, leptina) no
trato GI regulando SNC. 
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O envelhecimento causa alteração na composição microbiana intestinal com a alta abundância de
bactérias pró-inflamatórias e baixa distribuição de bactérias anti-inflamatórias induzindo inflamação
sistêmica levando a maior permeabilidade do trato gastrointestinal, prejudicando a função barreira
hematoencefálica (BBB, blood brain barrier), promovendo assim neuroinflamação, lesão neuronal e
morte. 
Bactérias pró-inflamatórias e menor bactérias anti-inflamatórias (por exemplo, Bacillus fragilis,
Eubacterium rectale, Eubacterium hallii, Faecalibacterium prausnitzii e Bacteroides fragilis) foram
encontrados pacientes positivos para amilóide em comparação com indivíduos saudáveis. À medida
que envelhecemos, juntamente com má alimentação e resposta inflamatória derivada do intestino
devido à disbiose contribui para a patogênese da DA, modificação da composição microbiana intestinal
pela absorção de substâncias ricas em probióticos.
O transtorno do espectro autista (TEA) é caracterizado por comportamentos estereotipados e déficits na
comunicação e nas interações sociais. A disfunção gastrointestinal (GI) é uma comorbidade associada
ao TEA, implicando um papel potencial da microbiota intestinal na fisiopatologia do TEA GI. Vários
estudos recentes descobriram que indivíduos autistas abrigam uma microbiota intestinal bacteriana
alterada. 
Em alguns casos, a remodelação da microbiota intestinal por administração de antibióticos e terapia de
transferência de microbiota aliviou os sintomas do TEA. No entanto, há pouco consenso sobre espécies
bacterianas específicas que são alteradas de forma semelhante em estudos individuais. 
Alteração relativa de gêneros bacterianos na microbiota intestinal em indivíduos com TEA mostram que
crianças com TEA apresentavam porcentagens mais baixas de Akkermansia, Bacteroides,
Bifidobacterium e Parabacteroides e uma maior abundância de Faecalibacterium e Lactobacillus, e uma
abundância ligeiramente aumentada de Ruminococcus e Clostridium. 
É possível que os níveis reduzidos de bactérias benéficas combinados com os níveis aumentados de
bactérias nocivas contribuem em conjunto para os sintomas do TEA. Nossa análise é consistente com
revisões anteriores, com exceção de Clostridium. Vários estudos mostraram que havia um nível mais alto
de Clostridium em indivíduos com TEA em comparação com controles e levantaram a hipótese de que
Clostridium pode produzir neurotoxinas e contribuir para o TEA. 
A análise atual mostrou níveis ligeiramente aumentados de Clostridium e Ruminococcus, indicando que
mais estudos devem ser realizados para confirmar essas tendências. Em contraste, há potencialmente
uma diminuição de bactérias “benéficas” em pacientes com TEA. Esta noção é ainda apoiada por um
estudo recente mostrando que a suplementação de espécies de Bifidobacterium contendo probióticos
melhora os sintomas específicos do TEA.
 Transtorno do espectro autista (TEA)
A nossa pele é o lar de milhões de bactérias, fungos e vírus que compõem a microbiota da pele.
Semelhante ao intestino, os microrganismos da pele têm papel na proteção contra patógenos invasores,
a educação do nosso sistema imunológico e a quebra de produtos naturais. Como o maior órgão do ser
humano corpo, a pele é colonizada por microorganismos benéficos e serve como uma barreira física
para evitar a invasão de patógenos. 
Em circunstâncias em que a barreira é quebrada ou quando o equilíbrio entre comensais e patógenos é
perturbado, doença de pele ou mesmo sistêmica doença pode resultar. Os locais da pele humana
podem ser categorizados por suas características fisiológicas, ou seja, se são sebáceas (oleosas),
úmidas ou secas. Estudando a composição da microbiota em diferentes locais é valioso para elucidar a
etiologia da pele comum distúrbios, que muitas vezes têm uma preferência por pele específica locais,
como eczema dentro do cotovelo e psoríase na parte externa do cotovelo.
A composição das comunidades microbianas depende principalmente da fisiologia do local da pele,
com mudanças na abundância relativa de táxons bacterianos associados a microambientes úmidos,
secos e sebáceos. Os sítios sebáceos são dominados por espécies lipofílicas de Propionibacterium,
enquanto as bactérias que prosperam em ambientes úmidos, como as espécies Staphylococcus e
Corynebacterium, foram predominantemente abundantes em áreas úmidas, incluindo as dobras dos
cotovelos e os pés. 
Em contraste com as comunidades bacterianas, a composição da comunidade fúngica foi semelhante
nos principais locais do corpo, independentemente da fisiologia. Fungos do gênero Malassezia
predominaram nos locais centrais do corpo e do braço, enquanto os locais dos pés foram colonizados
por uma combinação mais diversificada de Malasseziaspp., Aspergillus spp., Cryptococcus spp.,
Rhodotorula spp., Epicoccum spp. e outros. As bactérias foram o reino mais abundante em todos os
locais e os fungos foram os menos abundantes; no entanto, existem muito mais genomas de referência
de bactérias do que genomas de referência de fungos disponíveis, o que pode contribuir parcialmente
para essa diferença observada. Curiosamente, a abundância geral de fungos é baixa, mesmo nos pés
onde a diversidade de fungos era alta.
As barreiras intestinais e epidérmicas são conectadas através da circulação sistêmica (sangue e linfa). O
estado disbiótico é caracterizado por uma barreira intestinal prejudicada (desequilíbrio no microbioma
intestinal, camada de muco reduzida, secreção de IgA reduzida, ruptura da barreira, permeação
intestinal na corrente sanguínea e inflamação intestinal) e uma barreira cutânea prejudicada
(desequilíbrio no microbioma cutâneo, redução do ser humano e produção de peptídeos
antimicrobianos microbianos (AMP), erupções cutâneas / espessamento / lesões e inflamação cutânea).
A disbiose intestinal e cutânea são conectadas por meio de um desequilíbrio imunológico (distorção Th2
neste exemplo), enquanto a diafonia pode ser bidirecional.
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IMPLICAÇÕES DO MICROBIOMA INTESTINAL E DA DIETA NA ACNE VULGARIS
Microbiota e a pele
Já muitas décadas atrás, uma conexão entre a parte gastrointestinal e a Acne vulgar foi sugerida e
seguida por um primeiro estudo em 1961 usando suplementos orais de Lactobacillus. Mais tarde, isso foi
comprovado por um estudo mostrando uma forte associação de dieta e acne vulgar. Finalmente, em
2018, um estudo mostrou que os pacientes com Acne vulgar na verdade têm uma composição distinta do
microbioma intestinal.
Pacientes com acne têm diminuição da diversidade da microbiota intestinal com menor abundância de
Firmicutes e aumento dos níveis de Bacteroides. Geralmente, Clostridium, Clostridiales, Lachnospiraceae
e Ruminococcaceae foram esgotados na coorte de acne. Enquanto uma diferença distinta entre a
coorte de acne e os controles saudáveis foi observada neste estudo, nenhuma correlação ou
biomarcador distintivo foi encontrado correlacionando-se com a gravidade da acne. Vários estudos
foram realizados analisando a suplementação oral de probióticos em acnes. 
Os resultados disponíveis parecem promissores, mas a alta heterogeneidade nos produtos fornecidos e
deficiências no desenho do estudo ainda não permitem um veredicto final sobre a eficácia dos
tratamentos probióticos orais na A. vulgaris. O HFD contém uma grande quantidade de gorduras
saturadas e uma alta carga glicêmica, que está fortemente correlacionada com a A. vulgaris. A causa
hipotética é uma sinalização de nutrientes perturbada com uma estimulação descontrolada da
proteína 1 de ligação do elemento regulador de esteróis (SREBP-1) e um aumento da síntese de ácidos
graxos e triglicerídeos no sebo, o que estimula o crescimento de A. vulgaris. Embora o microbioma
gastrointestinal seja apenas um dos muitos fatores que contribuem para a acne, ele tem um impacto
inegável na condição da pele na acne vulgar. Até agora, o mecanismo exato não é claro, mas é
tentador especular uma influência geral do microbioma intestinal no sistema imunológico.
Acne vulgaris é uma doença multifatorial cujos principais fatores são a composição do microbioma da
pele, o estado hormonal e imunológico do hospedeiro, a produção de sebo, dieta, deficiência de FoxO1,
distúrbios hormonais e desregulação do fator de crescimento semelhante à insulina. A. vulgaris é a
doença de pele mais comum no mundo ocidental; pode afetar 79% ou 95% da população adolescente
ocidental. É surpreendentemente ausente as comunidades de caçadores-coletores e comunidades que
vivem um estilo de vida tradicional não-ocidental.
A contribuição da imunologia é moldada pela imunidade inata, imunidade adaptativa e a via T
helper17(Th17). No entanto, a relevância clínica da via Th17 nesta doença ainda precisa ser avaliada, pois
células T CD4+ produtoras de IL-17 também foram encontradas próximas a glândulas sebáceas não
inflamadas. Um eixo muito diferente no desenvolvimento da acne vulgar são os níveis de insulina e as
concentrações de fator de crescimento semelhante à insulina (IGF). Alguns estudos relataram que a
deficiência de IGF pode proteger da A. vulgaris. Uma interação mais complicada com a dieta e outros
fatores na A. vulgaris é provável. Atualmente, a principal abordagem terapêutica inclui compostos
antibacterianos, retinóides ou ativos comedolíticos. A diversidade no modo de ação torna óbvio que a
doença subjacente tem muitos contribuintes
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DERMATITE ATÓPICA
A dermatite atópica (DA) é uma das doenças de pele imunomediadas mais comuns e tem um impacto
significativo na saúde pediátrica. A fisiopatologia envolve tanto a ruptura da barreira epitelial da pele
quanto uma resposta imune anormal. O Staphylococcus aureus é um dos agentes microbianos da pele
mais estudados. É considerado comensal em aproximadamente 30% da população humana e localiza-
se principalmente no nariz. A prevalência de S. aureus está aumentada em pacientes com DA,
especialmente na pele lesionada. 
A diversidade microbiana da pele é reduzida em pacientes com DA. Assim, o S. aureus é capaz de
proliferar na pele e age modificando a proporção de células Th1/Th2. Esta modificação leva à secreção
de citocinas Th2 (IL-4, IL-5, IL-13) e IgE, bem como a estimulação da ligação de S. aureus na pele afetada.
O S. aureus não é o único fator envolvido na fisiopatologia da DA. Existe uma interação complexa entre
fatores do hospedeiro e do patógeno; por um lado, os fatores do hospedeiro conferem propriedades
químicas, físicas e antimicrobianas à pele, enquanto, por outro, os patógenos possuem mecanismos que
interferem na adesão e induzem inflamação e alterações imunológicas. 
Uma redução de Faecalibacterium prausnitzii spp. em pacientes com DA em comparação com a
população saudável foi observada. A disbiose contribui para a ruptura da integridade da barreira
intestinal e aumento da permeabilidade que permite que micróbios e toxinas entrem na circulação
sistêmica e atinjam os tecidos-alvo, incluindo a pele. Sabe-se que Faecalibacterium prausnitzii spp.
estimular a produção de SCFA no intestino. Esses ácidos têm um papel anti-inflamatório e benéfico para
a saúde intestinal.
Pacientes com DA apresentam uma resposta imune complexa da pele. Na fase aguda da doença, os
queratinócitos liberam as citocinas TSLP (linfopoetina do estroma tímico), IL-25 e IL-33 que irão estimular
a resposta imune Th2. Em estágios crônicos, as células Th-22 liberam IL-22 e estimulam a produção de
AMP (por exemplo, defensinas) da epiderma. Esta reação modifica a imunidade para uma resposta mais
predominante Th1. Devemos também levar em conta fatores genéticos na DA. Foi demonstrado que a
proteína agregadora de filamentos de actina (filagrina) e mutações nulas nos genes que a codificam
(genes FLG) estão intimamente associadas à predisposição dos indivíduos para desenvolver DA. 
Filagrina também é um fator importante envolvido na diferenciação dos queratinócitos. Outros estudos
observaram redução de Streptococcus, Corynebacterium e Propionibacterium spp. durante os surtos de
DA. Essa mudança na abundância de espécies bacterianas na pele pode ser consequência direta da
ação de compostos antimicrobianos secretados por S. aureus e S. epidermidis. Disbiose semelhante da
microbiota da pele é causada por produtos farmacêuticos usados para tratar a DA. Os objetivos do
tratamento da DA são restaurar a barreira cutânea, reduzir a inflamação da pele, gerenciar os fatores
desencadeantes (estresse, alergia, etc.)
 PSORÍASE
A psoríase é uma doença de pele papuloescamosa crônica comum que ocorre em todo o mundo,
apresentando-se em qualquer idade e levando a um fardo substancial para os indivíduos e a sociedade.
Está associada a várias condições médicas importantes, incluindo depressão, artrite psoriática e
síndrome cardiometabólica. Sua formamais comum, placa crônica ou Psoríase vulgar, é consequência
da suscetibilidade genética, particularmente na presença do alelo de risco HLA-C*06:02, e de fatores
ambientais como infecção estreptocócica, estresse, tabagismo, obesidade e consumo de álcool. 
Observações recentes indicam que a psoríase pode estar parcialmente associada à alteração na
composição e representação da microflora cutânea. Por exemplo, nas lesões psoriáticas, a
representação das espécies Propionibacterium e Actinobacteria foi menor do que na pele controle
normal. Em contraste, as espécies de Firmicutes foram super-representadas nas lesões psoriáticas.
Notavelmente, a superexpressão de peptídeos antimicrobianos é relatada em lesões psoriáticas. 
Esses peptídeos são conhecidos por seu papel integral em matar patógenos microorganismos; no
entanto, esses peptídeos também podem controlar as respostas inflamatórias do hospedeiro por meio
de uma variedade de mecanismos. Um desses peptídeos antimicrobianos, LL-37, tem se destacado
como modulador do desenvolvimento da psoríase. 
Células estressadas estimuladas por trauma ou produtos bacterianos liberam LL-37 e auto-DNA. Na fase
de iniciação, os queratinócitos estressados liberam auto-DNA que forma complexos com LL-37, que por
sua vez ativa as células dendríticas plasmocitóides (pDCs) para produzir interferon-α (IFN-α). IL-1β
derivada de queratinócitos, IL-6 e fator de necrose tumoral (TNF) e IFN-α derivado de pDC ativam DCs
dérmicas. As DCs dérmicas ativadas então migram para os linfonodos que drenam a pele para
apresentar um antígeno ainda desconhecido (de origem própria ou microbiana) às células T virgens e
promover sua diferenciação em células T helper 1 (Th1) e/ou Th17 que produzem, respectivamente, IFN-
γ/TNF-α e IL-17A/IL-17F. 
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 Cicatrização de feridas na pele é reduzida na ausência de
Microbiota Comensal
Essas citocinas podem atuar diretamente nos queratinócitos, levando à ativação, proliferação e
produção de peptídeos antimicrobianos ou quimiocinas. Desta forma, os peptídeos antimicrobianos
podem contribuir para a exacerbação da psoríase. Existem vários fenótipos e pesquisas separaram as
formas pustulosas das placas crônicas. Estudos imunológicos e genéticos identificaram IL-17 e IL-23
como os principais fatores da patogênese da psoríase. 
O direcionamento imunológico dessas citocinas e do TNFα por terapias biológicas revolucionou o
tratamento da doença de placa crônica grave. A psoríase não pode ser curada atualmente, mas o
manejo deve visar minimizar os danos físicos e psicológicos, tratando os pacientes no início do processo
da doença, identificando e prevenindo a multimorbidade associada, incutindo modificações no estilo de
vida e empregando uma abordagem personalizada ao tratamento.
A microbiota da pele está intimamente ligada à saúde e à doença cutânea. Interações entre a
microbiota comensal e os múltiplos tipos de células envolvidas na cicatrização de feridas cutâneas
regulam a resposta imune e promovem a restauração da barreira. Esse diálogo entre as células
hospedeiras e o microbioma é desregulado em feridas crônicas.
Feridas crônicas, sendo as mais comuns diabéticas úlceras nos pés, úlceras de pressão, úlceras
venosas nas pernas e feridas cirúrgicas que não cicatrizam são um grande problema de saúde. As
feridas crônicas geralmente ocorrem em indivíduos mais velhos com condições subjacentes, como
diabetes mellitus, doenças vasculares doenças e obesidade. Estado imunológico e nutricional
comprometido e estresse mecânico crônico também foram mostrou contribuir para a má cicatrização
de feridas. 
• Progressão da cicatrização de feridas cutâneas: fases sobrepostas de cura aguda. Os queratinócitos
epidérmicos, os neutrófilos e os macrófagos são os principais tipos celulares envolvidos na resposta
inflamatória, que ocorre concomitantemente com a hemostasia nos estágios iniciais da cicatrização
de feridas. A colonização de feridas com microbiota comensal pode promover a cicatrização de
feridas através da ativação do sistema inato.
Na fase de proliferação, os queratinócitos se multiplicam e migram, os fbroblastos migram e
depositam a matriz extracelular, e ocorre a angiogênese. A remodelação da matriz extracelular resulta
em cicatriz formação e a restauração final da barreira da pele. A maioria fatores de crescimento
comuns e citocinas são mostrados. EGF epidérmico fator de crescimento, interleucina IL, fator de
crescimento transformador de TGFβ beta, TNFα fator de necrose tumoral alfa, fator crescimento
endotelial vascular (VEGF)
• A imunidade cutânea é regulada diferencialmente por bactérias comensais através da modulação
da Perforina-2. A colonização da ferida com bactérias comensais pode promover cicatrização de
feridas induzindo proteínas antimicrobianas como a Perforina-2 (P-2), estimulando assim uma
resposta imune protetora contra agentes patogênicos. Bactérias comensais da pele, incluindo
Staphylococcus epidermidis, foram encontrados para promover a cura e induzir a expressão de
diferentes antimicrobianos. Dada a prevalência de S. aureus em feridas crônicas, parece provável que
a supressão de S. aureus de P-2 promova a persistência bacteriana na ferida local resultando em
cronicidade da ferida. Ao contrário, a presença de bactérias comensais podem modificar a pele e o
ambiente da ferida para prevenir ou resolver infecções bacterianas da ferida.
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Perforin-2 é uma proteína imune inata que é altamente conservada em esponjas e humanos. A P-2 está
localizada dentro das membranas das vesículas endossomais, que trafegam e se fundem com
fagossomas contendo bactérias, permitindo assim a eliminação de bactérias intracelulares. Perforin-2 é
fundamental para a depuração de uma variedade de bactérias Gram-positivas e patógenos Gram-
negativos, destacando seu papel fundamental na resposta antimicrobiana inata do hospedeiro. A
infecção da ferida com bactérias patogênicas resulta na supressão da Perforina-2 em células
hematopoiéticas e não hematopoiéticas, inibindo o processo de cicatrização.
Embora os bioflmes desempenhem um papel importante nas infecções observadas em pacientes com
feridas crônicas, outras fatores estão envolvidos em infecções crônicas de feridas. Além das bactérias
extracelulares, o nicho microbiano intracelular contribui para o comprometimento da ferida cura. Os
queratinócitos constituem a primeira barreira celular à infecção ao nível da pele. Assim como as células
imunes inatas que expressam constitutivamente Perforin-2 (P-2) em camundongos e humanos. 
Referências
Abbas Abul K. Imunologia celular e molecular / Abul K. Abbas, Andrew H. Lichtman, Shiv Pillai; ilustrações
de David L. Baker, Alexandra Baker ; [tradução de Tatiana Ferreira Robaina ...et al]. - 8. ed. - Rio de Janeiro :
Elsevier, 2015. 
Para a apostila utilizou-se de artigos disponíveis em periódicos indexados em bases de dados como
Pubmed, Web of Science, Scopus e Scielo, acessados via Portal Periódicos Capes.