Microbiota intestinal e papel na imunidade_parte 1

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Microbiota intestinal e 
papel na imunidade
Introdução
Os seres humanos contemporâneos são geneticamente adaptados ao ambiente em que seus
ancestrais sobreviveram e que condicionou sua composição genética. Nos mamíferos, tanto a dieta
quanto a filogenia influenciam o aumento da diversidade bacteriana de carnívoro para onívoro e
herbívoro. Os hábitos alimentares são considerados um dos principais fatores que contribuem para a
diversidade da microbiota intestinal humana. 
Mudanças profundas nas condições de alimentação e estilo de vida começaram com a chamada
“revolução neolítica” com a introdução da agricultura e pecuária ≈ 10.000 a trás. Após essa época, os
recursos alimentares tornaram-se mais abundantes e constantes, a concentração de grandes
populações em áreas limitadas criou pressão seletiva que favoreceu patógenos especializados em
colonizar hospedeiros humanos e provavelmente produziu a primeira onda de doenças humanas
emergentes. Tem sido levantada a “hipótese de que bactérias especializadas em nichos associados ao
homem, incluindo a flora comensal do nosso intestino, sofreram intensa transformação durante as
mudanças sociais e demográficas que ocorreram com os primeiros assentamentos neolíticos”.
 
Profa Dra. Ana Paula Boleti
Imunologia facilitada
Esses termos são comumente utilizados como sinônimos, mas é preciso voltar às aulas de biologia para
entender suas diferenças. Bioma é definindo como uma comunidade estável, desenvolvida e adaptada
às condições de determinada região —geralmente caracterizada por uma determinada flora e fauna.
 
Diferença entre microbiota e microbioma
Os países desenvolvidos ocidentais controlaram com sucesso as doenças infecciosas durante a
segunda metade do século passado, melhorando o saneamento e usando antibióticos e vacinas. Ao
mesmo tempo, tem sido observado o surgimento de novas doenças, como alergias, doenças
autoimunes e doença inflamatória intestinal (DII), tanto em adultos quanto em crianças, e hipotetiza-
se que as melhorias na higiene, juntamente com a diminuição da exposição microbiana na infância,
sejam consideradas responsáveis por esse aumento. A microflora gastrointestinal desempenha um
papel crucial na patogênese das DII, e estudos recentes demonstram que a obesidade está associada
ao desequilíbrio na microbiota intestinal normal.
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MICROBIOMA HUMANO referi-se aos trilhões de diferentes microrganismos —e seus genes— que
convivem em nosso organismo de forma equilibrada. 
MICROBIOTA são os tipos de microrganismos que compõem uma região específica, como por
exemplo, o intestino, a vagina ou a pele. No passado, usava-se o termo flora intestinal ou vaginal
para se referir à microbiota desses específicos ecossistemas. Atualmente esse conceito evoluiu e se
entendeu que o termo já não era adequado para defini-los.
Função da microbiota humana
O microbioma intestinal é o mais bem estudado e de maior abundância, havendo 1,3 vezes mais células
e genes microbianos do que humanos. O microbioma intestinal possui diversas funções como a
produção de algumas vitaminas; digestão de fibras alimentares; proteção contra patógenos;
maturação, educação e estimulação do sistema imunológico; ativação e inibição da ação de
medicamentos; modificação do humor através da produção de neurotransmissores dentre outros.
Ao conhecer a composição do microbioma é possível identificar alterações na sua diversidade, que
pode estar associada a doenças, bem como servir como instrumento para avaliação e
acompanhamento da conduta clínica e nutricional. Apesar da variação interindividual da composição
do microbioma intestinal, a sua capacidade funcional em um adulto saudável é relativamente
consistente, já nos idosos esta microbiota se torna instável e menos diversificada.
 
Diferença entre disbiose e simbiose
Enquanto a simbiose reina e promove a paz entre os microrganismos que povoam seu organismo, os
vários exércitos de microrganismos cumprem essas atividades benéficas dia e noite, garantindo a
saúde. Mas a diplomacia entre eles pode ser abalada por circunstâncias específicas que levam à
chamada disbiose, o desequilíbrio entre bactérias boas e ruins que também desencadeia um padrão
de microbiota pró-inflamatório, especialmente no intestino.
Quais fatores que influenciam a composição da comunidade
microbiana intestinal ?
a) Infecção e inflamação. A disbiose causada por infecção entérica foi observada pela primeira vez em
modelos de camundongos de infecção por Citrobacter rodentium e Salmonella enterica. Além da
infecção intestinal, o crescimento induzido por inflamação de membros da família Enterobacteriaceae
(bactérias Gram-negativa) pode promover o desenvolvimento de câncer colorretal e sepse. Os
mecanismos moleculares que levam ao estabelecimento de Enterobacteriaceae no intestino inflamado
são múltiplos e incluem a liberação de nutrientes, o uso de íons metálicos, competição intermicrobiana
e transferência horizontal de genes, a exploração de peptídeos antimicrobianos, bem como o
aproveitamento de respiração celular anaeróbica.
b) Dieta e xenobióticos. A dieta tem uma influência considerável de curto e longo prazo na composição
da microbiota intestinal. Indivíduos alimentados com uma dieta pobre em fibras, a diversidade
microbiana é progressivamente reduzida ao longo de gerações consecutivas. Da mesma forma, uma
dieta rica em gordura reduz a diversidade microbiana. Além do conteúdo nutricional dos alimentos, os
xenobióticos dietéticos têm o potencial de alterar a colonização comensal homeostática. Isso é mais
intuitivo no caso de antibióticos, mas também foi descrito para adoçantes artificiais não calóricos e
emulsificantes dietéticos, embora os mecanismos pelos quais os dois últimos exemplos moldam o
microbioma ainda precisam ser determinados.
c) Genética. Fatores genéticos do hospedeiro também estão envolvido na formação da composição da
microbiota intestinal. Um estudo duplo identificou a abundância de múltiplos táxons da microbiota
intestinal influenciados pela genética do hospedeiro, como a associação do gênero Bifidobacterium e o
locus do gene humano que codifica a lactase. Além disso, o locus que codifica o receptor de vitamina D
humano e vários outros loci humanos envolvidos em funções imunológicas e metabólicas foram
destacados como potenciais condutores do controle microbiano através da genética do hospedeiro. No
entanto, o impacto da dieta parece superar o histórico genético do hospedeiro em modelos de
camundongos, o que sugere que uma dieta específica pode compensar a predisposição genética do
hospedeiro para colonização intestinal com um microrganismo específico.
d) Transmissão familiar. A sucessão precoce da colonização intestinal após o nascimento é
determinada pela microbiota materna e, em particular, pela via de parto. Assim, a transmissão entre
gerações é um importante contribuinte que molda os microbiomas individuais, embora estudos em
camundongos livres de germes e neonatos humanos tenham demonstrado que os fatores maternos
por si só não são suficientes para explicar a montagem da microbiota de um indivíduo. 
Causas da disbiose
A disbiose intestinal ocorre quando a um desequilíbrio na composição e função dos microrganismos
localizados neste tecido. A disbiose pode influenciar na capacidade de absorção dos nutrientes ou
inclusive desencadear problemas neurológicos, respiratórios, metabólicos, hepáticos e
cardiovasculares. Este desequilíbrio está associado a uma diminuição de bactérias benéficas e
aumento das bactérias vinculadas a condições clínicas, sintomas intestinais e condições metabólicas
prejudiciais à saúde.
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A reconstituição mais dramática é alcançada pelo transplante de microbiota fecal (TMF), no qual toda a
comunidade intestinal de um paciente é substituída pela microbiota de um doador saudável. TMF
alcançou resultados espetaculares em pacientes com colite pseudomembranosa causada por infecção
recorrente com C. difficile resistente a antibióticos. O sucessodo TMF na infecção por C. difficile deu
origem à esperança de que este procedimento possa ter o potencial de ser igualmente eficaz no
tratamento de outras doenças que envolvem disbiose, como DII e câncer colorretal. No entanto, a
estabilidade crônica do microbioma transferido no TMF permanece indefinida, assim como a eficácia a
longo prazo do TMF quando realizado repetidamente. 
Outra forma de tratamento do microbioma consiste na administração de probióticos, como espécies de
Lactobacillus e Bifidobacterium, para apoiar a expansão de uma microbiota saudável. No entanto, há
evidências muito limitadas que apoiam a eficácia dos probióticos em distúrbios associados ao
microbioma. Por exemplo, um grande número de estudos foi realizado sobre o uso de probióticos na
doença de Crohn, mas atualmente não há evidências gerais para apoiar seu uso generalizado. A razão
para as inconsistências entre os estudos em relação aos antibióticos e probióticos para o tratamento da
disbiose na DII pode estar na forte variabilidade interindividual na suscetibilidade da comunidade
microbiana intestinal à intervenção biótica. 
Em contraste com a administração de probióticos, os prebióticos dietéticos visam modificar a
composição do ecossistema intestinal por meio de alterações nutricionais. Dada a resposta rápida e
reprodutível da microbiota à intervenção dietética, uma abordagem promissora de modulação do
microbioma consiste no desenho racional de dietas personalizadas. No caso de doença metabólica, o
conhecimento da composição da microbiota auxilia na predição das respostas individuais à intervenção
dietética. 
 
Diagnóstico e tratamento da disbiose
intestinal
Dada a associação da disbiose com a etiologia de inúmeras doenças, é importante a possibilidade de
usar informações sobre o estado e a função da microbiota para o diagnóstico e terapia de doenças
imunomediadas ou imuno-associadas humanas. De fato, temos uma revolução nas ferramentas de
análise para levantamento do microbioma, incluindo sequenciamento de DNA para a identificação de
cepas e seus genomas, sequenciamento de RNA para a determinação da atividade de genes
microbianos e análise de metaboloma. 
Diversas doenças estão associadas ao desenvolvimento precoce da disbiose, como o observado em
pacientes com doença de Crohn, um “índice de disbiose” está associado a parâmetros clínicos. O fenótipo
da doença pode ser mais eficaz no que diz respeito ao diagnóstico da progressão precoce da doença
com base em biomarcadores microbianos. O potencial do microbioma como ferramenta de diagnóstico
para doenças imunomediadas vai muito além do intestino. Na doença de Parkinson, por exemplo, a
constipação crônica e alterações na composição da microbiota precedem os sintomas motores em anos
e podem ser biomarcadores promissores para testes de triagem para auxiliar na detecção precoce da
doença em indivíduos com risco de desenvolver esse distúrbio. 
Da mesma forma, a microbiota tem sido implicada no desenvolvimento da doença de Alzheimer, o que
enfatiza a noção de que o diagnóstico baseado no microbioma pode oferecer oportunidades para a
detecção precoce de doenças neurodegenerativas. 
Direcionamento da disbiose para terapia
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DE ONDE VEM TANTA BACTÉRIA ?
A compreensão dos mecanismos da contribuição da dieta e do microbioma para a doença
imunomediada pode facilitar o desenho de novas opções de tratamento está relacionado à
aterosclerose. O metabolismo da fosfatidilcolina lipídica da dieta, bem como da l-carnitina, um
componente da carne vermelha, por bactérias comensais resulta no acúmulo de N-óxido de
trimetilamina (TMAO), que promove aterosclerose e trombose. A inibição direcionada dessa reação
pode reverter o acúmulo de TMAO e melhorar o desenvolvimento da doença. 
Diferentes tipos de bactérias, mas também vírus, fungos, arqueias e protozoários compõem os trilhões
de microrganismos que formam o seu microbioma; e tal "patrimômio" microbiano já começa a ser
formado desde o período da gestação, momento no qual ele sofrerá influência dos hábitos de saúde
maternos.
Dependendo do tipo de dieta da mãe, seu peso, atividade física, uso ou não de antibiótico e tabaco, a
microbiota do bebê será modulada positiva ou negativamente. “Além disso, o parto natural e o
aleitamento materno exclusivo são essências para boa microbiota.”
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Diferença entre probióticos, prebióticos e simbióticos
Com o aumento na expectativa de vida da população, aliado ao crescimento exponencial dos custos
médico hospitalares, a sociedade necessita vencer novos desafios, através do desenvolvimento de
novos conhecimentos científicos e de novas tecnologias que resultem em modificações importantes no
estilo de vida das pessoas. A nutrição precisa se adaptar a esses novos desafios, através do
desenvolvimento de novos conceitos. 
A nutrição otimizada é um desses novos conceitos, dirigida no sentido de maximizar as funções
fisiológicas de cada indivíduo, de maneira a assegurar tanto o bem-estar quanto a saúde, como
também o risco mínimo de desenvolvimento de doenças ao longo da vida. Nesse contexto, os alimentos
funcionais e especialmente os probióticos e prebióticos são conceitos novos e estimulantes.
São considerados alimentos funcionais aqueles que, além de fornecerem a nutrição básica, promovem a
saúde. O trato gastrintestinal humano é um microecossistema cinético que possibilita o desempenho
normal das funções fisiológicas do hospedeiro, a menos que microrganismos prejudiciais e
potencialmente patogênicos dominem. Manter um equilíbrio apropriado da microbiota pode ser
assegurado por uma suplementação sistemática da dieta com probióticos, prebióticos e simbiótico.
PROBIÓTICOS eram classicamente definidos como suplementos alimentares à base de microrganismos
vivos, que afetam beneficamente o animal hospedeiro, promovendo o balanço de sua microbiota
intestinal (tipos de lactobacilos e Bifidobacteria, bem como a Saccharomyces). Entretanto, a definição
atualmente aceita internacionalmente é que eles são microrganismos vivos, administrados em
quantidades adequadas, que conferem benefícios à saúde do hospedeiro (Food and Agriculture
Organization of United Nations; World Health Organization, 2001; Sanders, 2003). A influência benéfica dos
probióticos sobre a microbiota intestinal humana inclui fatores como efeitos antagônicos, competição e
efeitos imunológicos, resultando em um aumento da resistência contra patógenos.
PREBIÓTICOS são componentes alimentares não digeríveis (são as fibras alimentares) que afetam
beneficamente o hospedeiro, por estimularem seletivamente a proliferação ou atividade de populações
de bactérias desejáveis no cólon. Adicionalmente, o prebiótico pode inibir a multiplicação de patógenos,
garantindo benefícios adicionais à saúde do hospedeiro. Esses componentes atuam mais
freqüentemente no intestino grosso, embora eles possam ter também algum impacto sobre os
microrganismos do intestino delgado.
Quando usar probióticos ?
Bactérias pertencentes aos gêneros Lactobacillus e Bifidobacterium e, em menor escala, Enterococcus
faecium, são mais freqüentemente empregadas como suplementos probióticos para alimentos, uma
vez que elas têm sido isoladas de todas as porções do trato gastrintestinal do humano saudável. O íleo
terminal e o cólon parecem ser, respectivamente, o local de preferência para colonização intestinal dos
lactobacilos e bifidobactérias. Entretanto, deve ser salientado que o efeito de uma bactéria é específico
para cada cepa, não podendo ser extrapolado, inclusive para outras cepas da mesma espécie.
A influência benéfica dos probióticos sobre a microbiota intestinal humana inclui fatores como os
efeitos antagônicos e a competição contra microrganismos indesejáveis e os efeitos imunológicos.
Dados experimentais indicam que diversos probióticos são capazes de modular algumas
características da fisiologia digestiva, como a imunidade da mucosa e a permeabilidade intestinal. A
ligação de bactérias probióticas aos receptores da superfíciecelular dos enterócitos também dá início
às reações em cascata que resultam na síntese de citocinas.
As recomendações mais recentes da AGA (Associação Americana de Gastroenterologia) indicam uso
de probióticos nas seguintes situações: Enterocolite em bebês prematuros com peso inferior a 2,5 kg;
Prevenção de infecção por Clostridiodes difficile consequente ao uso de antibiótico em adultos e
crianças; Bolsite (complicação do tratamento cirúrgico da retocolite ulcerativa).
A literatura científica sobre a microbiota também tem mostrado que a terapia com probióticos é
promissora nas seguintes hipóteses: Dermatite atópica, Diarreia aguda infecciosa (em pediatria),
Síndrome do intestino irritável, Hipercolesterolemia, Doenças do SNC (degenerativas, comportamentais,
espectro autista etc.), Obesidade, Doenças do fígado, Colite ulcerativa, Doença de Crohn, Câncer
colorretal, Diabetes e Doenças autoimune.
Um produto referido como SIMBIÓTICO é aquele no qual um probiótico e um prebiótico estão
combinados. A interação entre o probiótico e o prebiótico in vivo pode ser favorecida por uma
adaptação do probiótico ao substrato prebiótico anterior ao consumo. Isto pode, em alguns casos,
resultar em uma vantagem competitiva para o probiótico, se ele for consumido juntamente com o
prebiótico. Alternativamente, esse efeito simbiótico pode ser direcionado às diferentes regiões “alvo” do
trato gastrintestinal, os intestinos delgado e grosso.
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Microbiota e papel na imunidade
 Existe uma relação recíproca entre microbiota e organismo humano: os microrganismos residentes do
corpo têm um papel significativo na regulação da fisiologia de seus hospedeiros e na prevenção de
infecções patogênicas, enquanto o sistema imune dos hospedeiros é importante na determinação da
composição da microbiota. 
Esse equilíbrio representa um desafio em especial para o intestino, visto que a microbiota desse órgão
é separada do interior do hospedeiro por uma única camada de células epiteliais. Cerca de 70% das
células imunes de cada indivíduo se encontram nesse nicho. Desta forma, a microbiota intestinal, além
de já reconhecido estado nutricional, desempenha um papel fundamental na maturação,
desenvolvimento e regulação do sistema imunológico. 
As bactérias comensais do intestino são extremamente benéficas para a saúde humana, facilitando o
metabolismo dos nutrientes e a resistência à colonização patogênica, promovendo a integridade das
células epiteliais, além do claro desenvolvimento do sistema imunológico. Esta relação entre
microbiota e sistema imune vai além do intestino, influenciando positivamente as respostas imunes a
patógenos em órgãos extra-intestinais como pulmão e trato urinário.
Desta forma, perturbações na estrutura, diversidade e quantidade das comunidades comensais
intestinais, como a disbiose, têm relação causal com desenvolvimento de doenças imunomediadas e
infecciosas. Neste contexto, a microbiota intestinal passa a ser um alvo terapêutico provável na
prevenção e tratamento de doenças infecciosas.
 m desequilíbrio entre sistema imune e microbiota pode causar, por exemplo, a disbiose do trato
vaginal, predispondo mulheres a desenvolverem infecções como a vaginose bacteriana e a
candidíase vulvovaginal.
O papel da microbiota intestinal na saúde e na doença tem considerável interesse científico.
Especialmente, o desenvolvimento de novas técnicas independentes de cultura reacendeu o interesse
na microbiota intestinal. A microbiota intestinal tem sido associada ao risco de doenças
gastrointestinais, como síndrome do intestino irritável e enterocolite necrosante. No entanto, o papel
da microbiota intestinal na saúde e na doença pode ir mesmo além do intestino, uma vez que também
tem sido associado a doenças atópicas. 
Pesquisadores do Instituto Genoma Conjunto do Departamento de Energia dos EUA disponibilizaram
um banco de dados com 52.515 genomas de microrganismos existentes ao redor do globo. Os
microrganismos presentes nesse banco são dos mais variados. Tratam-se de fungos, bactérias e
arqueas (organismos estruturalmente semelhantes às bactérias, mas geneticamente distintos) que
vivem em diferentes solos, oceanos, plantações e até no corpo de animais, como os humanos. Além de
reunir informações genéticas de milhares de seres em um só lugar, o catálogo GEM (sigla em inglês
para Genoma dos Microbiomas da Terra) ainda traz 12 mil genomas inéditos, possivelmente de novas
espécies. 
Para entender a complexidade do microbioma humano, é importante reconhecer as relações
genéticas e evolutivas entre as espécies. Todos os organismos vivos são atualmente classificados
hierarquicamente em oito níveis principais, com domínio sendo o mais geral e a espécie o mais
específico.
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Organização hierárquica de níveis taxonômicos usados para
classificar organismos. Fonte: Tyler et al., Am J Gastroenterol, 109
(7): 983-93, 2014.
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Existem três domínios da vida (Archaea, Bacteria e Eukarya). No cada nível mais baixo, os organismos
são classificados com suas características mais semelhantes. Primos com base em características
comuns. Para melhor ilustrar a natureza desse sistema hierárquico, pode-se considerar nossa própria
espécie Homo sapiens e a conhecida bactéria Escherichia coli. Embora as informações mais precisas
sejam obtidas de análise em nível de espécie, também há valor em análises de nível superior,
especialmente nos casos em que a identificação das espécies não é possível. No caso de H. sapiens, a
relação filogenética entre ele e espécies relacionadas é extremamente bem definido. 
Bactérias, em por outro lado, apresentam relações evolutivas mais complexas, e novas espécies e até
filos ainda estão sendo descobertos. Além disso, a plasticidade genômica microbiana confunde a
análise de comunidades microbianas mistas, pois a transferência horizontal de genes e as diferenças
fenotípicas subsequentes entre cepas ostensivamente relacionadas tornam a definição de espécie no
contexto de micróbios muito mais fluido.
Disbiose e sistema imune
 
A presença de uma comunidade microbiana estável contribui funcionalmente para a etiologia,
diagnóstico ou tratamento de uma doença disbiótica. 
A imunidade inata e adaptativa controla o nicho de colonização da microbiota (intestinal) por meio de
mecanismos que incluem a produção de peptídeos antimicrobianos e anticorpos IgA. A microbiota
(disbiótica) pode influenciar ativamente seu nicho de colonização, alterando as funções da imunidade
intestinal inata e adaptativa.
Então em condições homeostáticas, comunidades bacterianas diversas e equilibradas são mantidas
por mecanismos complexos que envolvem a produção de diversos repertórios de IgAs selecionados nos
centros germinativos por antígenos e células TFH. Essas células B IgA+ selecionadas se diferenciam em
células plasmáticas produzindo grandes quantidades de IgAs. Após sua secreção no lúmen intestinal, as
IgAs revestem os comensais e controlam sua expansão ou invasão sob o epitélio. As células T Foxp3+,
que são induzidas por espécies de bactérias formadoras de esporos (isto é, Clostridia), também estão
contribuindo para a homeostase intestinal, controlando a expansão das células Foxp3 na lâmina própria
e também atuando como células TFR. 
Defeitos no sistema imunológico adaptativo têm efeitos profundos na microbiota, manifestados por
baixa diversidade, localização imprópria e composição distorcida devido à expansão descontrolada de
poucas espécies bacterianas. Tais alterações disbioticas, causam ativação descontrolada do sistema
imunológico, levando a patologias do sistema imunológico e de outros sistemas fisiológicos importantes.
Células do sistema imune e microbiota intestinal.
Fonte: Kato et al., Immunol Rev, 260(1):67-75, 2014.
A visão tradicional de que os efeitos da microbiota intestinal estão limitados à digestão do hospedeiro, ou
mais recentemente estendido ao metabolismo e estado imunológico, deu caminho para a percepção de
que esses microrganismos podem teramplo impacto em diversos aspectos da fisiologia de um
hospedeiro. Forças externas, como dieta ou antibióticos, resultam em rápidas alterações da microbiota,
afetando assim o status das relações da microbiota-hospedeiro. Uma infinidade de estudos tem
implicado a disbiose da microbiota em uma lista de doenças ocidentais, como síndrome metabólica,
doenças intestinais e câncer. 
Matando nosso sistema microbiano de fome: as consequências
deletérias de uma dieta deficiente em carboidratos acessíveis à
microbiota.
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MACS - CARBOIDRATOS ACESSÍVEIS A MICROBIOTA
Grande parte do carbono e da energia para os microrganismos da microbiota provém de plantas e
carboidratos dietéticos derivados de animais. Os carboidratos são compostos de monossacarídeos que
estão conectados através de vários tipos de ligações glicosídicas e, em alguns casos, ainda modificados
por substituintes químicos como grupos acetil e sulfato. A variação na sua composição química,
solubilidade e tamanho diferencia esses carboidratos em uma vasta gama de nichos ecológicos. No
entanto, a competição dos microrganismos dentro do intestino é intensa pelo acesso à energia
metabólica e sequestro de carbono dessas moléculas.
Carboidratos para fermentação de microrganismos intestinais podem vir de uma variedade de fontes,
incluindo:
(1) glicanos de origem animal derivados da dieta ou do hospedeiro;
(2) sintetizados por outros microrganismos, como pela parede celular de levedura ou residentes no
intestino, e;
(3) material vegetal dietético, comumente referido como fibra dietética, que é o combustível mais
comum para a microbiota de muitos humanos. 
Tipos de disbiose
A disbiose normalmente apresenta uma ou mais características não mutuamente exclusivas:
a) Patobiontes. Os membros da microbiota comensal que têm o potencial de causar patologia foram
denominados patobiontes. Tais bactérias estão tipicamente presentes em baixas quantidades, mas
proliferam quando ocorrem alterações no ecossistema intestinal. Um exemplo prototípico dessa
expansão populacional é o crescimento da família bacteriana Enterobacteriaceae, que é frequentemente
observada em infecções e inflamações entéricas. 
b) Perda de comensais. Ao contrário do crescimento de patobiontes, a disbiose frequentemente
apresenta a redução ou perda completa de membros da microbiota normalmente residentes, o que
pode ser consequência da morte microbiana ou diminuição da proliferação bacteriana. Tal perda de
comensais pode ser funcionalmente importante, e a restauração das bactérias abolidas ou seus
metabólitos tem o potencial de reverter os fenótipos associados à disbiose. A reposição de bactérias
comensais diminuídas mostra-se eficaz contra a infecção entérica, como no caso da inflamação
induzida por Clostridium difficile, que foi melhorada pela colonização por Clostridium scindens. 
c) Perda de diversidade. Uma característica recorrente da disbiose associada à doença é a redução da
diversidade. A riqueza da microbiota intestinal aumenta durante os primeiros anos de vida, pode ser
influenciada pelos padrões alimentares e está associada à saúde metabólica. Por outro lado, a baixa
diversidade bacteriana foi documentada no contexto de disbiose induzida por composição dietética
anormal, DII, AIDS e diabetes tipo 1 (DT1), entre muitas outras condições.
Os principais componentes da imunidade inata são:
A defesa contra microrganismos é mediada pelas reações iniciais da imunidade inata e pelas respostas
tardias da imunidade adaptativa. A imunidade inata fornece a primeira linha de defesa contra
microrganismos. 
Ela consiste em mecanismos de defesa celulares e bioquímicos que estão em vigor mesmo antes da
infecção e são preparados para responder rapidamente a infecções. Esses mecanismos reagem aos
produtos dos microrganismos e células lesionadas, e elas respondem essencialmente da mesma forma
para exposições repetidas. Os mecanismos da imunidade inata são específicos para estruturas que são
comuns a grupos de microrganismos relacionados e podem não distinguir pequenas diferenças entre
os microrganismos.
IMUNIDADE INATA E ADAPTATIVA NA REGULAÇÃO DA
HOMEOSTASE MICROBIANA
(1) barreiras físicas e químicas, tais como epitélio e agentes antimicrobianos produzidos nas superfícies
epiteliais;
(2) células fagocíticas (neutrófilos, macrófagos), células dendríticas e células assassinas naturais (NK,
do inglês natural killer) e outras células linfoides; e
(3) proteínas sanguíneas, incluindo membros do sistema complemento e outros mediadores da
inflamação. 
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Contrapondo-se à imunidade inata, existem outras respostas imunes que são estimuladas pela
exposição a agentes infecciosos e aumentam em magnitude e capacidade defensiva em cada
exposição subsequente a um microrganismo particular. Pelo fato de esta forma de imunidade se
desenvolver como uma resposta à infecção e se adaptar à infecção, ela é chamada de imunidade
adaptativa (também denominada imunidade adquirida ou específica). 
O sistema imune adaptativo reconhece e reage a um grande número de substâncias microbianas e não
microbianas. As características que definem a imunidade adaptativa são a habilidade de distinguir
entre diferentes substâncias, chamada especificidade, e a habilidade de responder mais vigorosamente
a exposições repetidas ao mesmo microrganismo, conhecida como memória. Os componentes
exclusivos da imunidade adaptativa são células denominadas linfócitos e seus produtos secretados, tais
como anticorpos. Substâncias estranhas que induzem as respostas imunes específicas ou são
reconhecidas pelos linfócitos ou anticorpos chamam-se antígenos. As citocinas constituem um grande
grupo de proteínas secretadas com diversas estruturas e funções, que regulam e coordenam muitas
atividades das células da imunidade inata e adaptativa. 
Todas as células do sistema imune secretam, pelo menos, algumas citocinas e expressam receptores
específicos de sinalização para várias citocinas.
A detecção microbiana através de receptores de reconhecimento de padrões (RRPs, capazes de
reconhecer os padrões moleculares associados a patógenos (PAMPs)) foi sugerido para influenciar a
colonização microbiana em ratos. Além disso, a perda da sinalização MYD88 especificamente nas
células epiteliais resulta em aumento do número de bactérias associadas à mucosa e aumento da
translocação de bactérias para os linfonodos mesentéricos, bem como composição bacteriana
alterada. Um TLR em particular que foi sugerido estar envolvido na prevenção da disbiose é o sensor de
flagelina TLR5. Apesar das diferenças relatadas na composição microbiana, o papel da sinalização TLR
no controle da ecologia microbiana intestinal permanece desconhecido, já que estudos de
acompanhamento sugeriram que a transmissão materna, em vez da deficiência genética, pode explicar
a infecção microbiana.
RRPs adicionais com uma ligação sugerida à disbiose microbiana são os receptores do tipo NOD. NOD1
reconhece o ácido diaminopimético (iE-DAP), ambos padrões moleculares associados a PAMPs
encontrados no peptideoglicano de bactérias Gram-negativas, com o aumento de Clostridiales
comensais, Bacteroides spp., bactérias filamentosas segmentadas e Enterobacteriaceae. Polimorfismos
de NOD2 humanos (NOD2 é responsável pela detecção intracelular do muramil dipeptideo (MDP)),
também estão associados à disbiose na doença de Crohn. 
Além disso, NOD1 e NOD2, algumas proteínas NLR (NOD-like receptor) se montam em complexos
multiproteicos conhecidos como inflamassomas, levando à ativação da caspase 1, que então processa
as citocinas interleucina-1β (IL-1β) e IL-18. NOD-, LRR- (repetições ricas em leucina) e domínio de pirina
contendo 6 (NLRP6) é uma dessas proteínas que induz ou afeta a formação do inflamassoma epitelial
intestinal. O NLRP6 demonstrou ter um papel na manutenção de uma comunidade microbiana estável
no intestino. 
A maior congruência funcional do que composicional dos microbiomas associados à deficiência de
NLRP6 em modelo animal está de acordo com os achadosem humanos, nos quais as funções
metagenômicas centrais são compartilhadas em uma ampla variabilidade de variedades taxonômicas.
Isso foi recentemente exemplificado pela descoberta de que um protista comensal, Tritrichomonas
musculis, induz a ativação do inflamassoma nas células epiteliais que resulta na secreção de IL-18 e na
ativação a jusante do sistema imunológico intestinal, incluindo alterações nas células mieloides e
células linfoides inatas. (ILCs) e a expansão das células T helper 1 (TH1) e TH17. Assim, a colonização por
protozoários altera marcadamente a sinalização do inflamassoma epitelial e o estado de ativação do
sistema imunológico. 
Controle imunológico da homeostase microbiana 
 Innate and adaptive immunity in the regulation of microbial homeostasis.fonte: Levy et
al., Nature Reviews Immunolog, 17, pages219–232 (2017) 
https://pt.wikipedia.org/wiki/Padr%C3%B5es_moleculares_associados_a_pat%C3%B3genos
https://www.nature.com/nri
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Sinalização para a imunidade inata 
Embora os mecanismos acima estejam envolvidos na prevenção do desenvolvimento da disbiose, uma
comunidade microbiana disbiótica, uma vez estabelecida, afeta substancialmente tanto a mucosa local
quanto a paisagem sistêmica das células imunes, criando assim um ciclo de feedback no qual o
sistema imunológico do hospedeiro e sua microbiota regulam-se mutuamente. A microbiota apresenta
um grande repertório de sinais e mecanismos pelos quais pode afetar a ativação imune, incluindo
remodelação epigenética e expressão gênica alterada. 
Curiosamente, no contexto da disbiose, a sinalização microbiana ao sistema imunológico pode ser
importante para a manutenção do estado disbiótico, que é alcançado por pelo menos dois fenômenos.
Primeiro, os patobiontes que surgem sob condições inflamatórias contribuem para a perpetuação da
inflamação, preservando assim as condições que favorecem seu próprio crescimento. Em segundo
lugar, uma microbiota disbiótica pode, em alguns casos, ser predominantemente transferida para um
novo hospedeiro, no qual o sequestro do sistema imunológico altera o nicho de colonização microbiana.
Uma microbiota saudável ou disbiótica pode influenciar o sistema imunológico inato do hospedeiro
por meio de dois tipos de sinal: componentes celulares microbianos e metabólitos. 
Em um estado disbiótico, alterações nas moléculas microbianas detectadas pelo hospedeiro podem
levar a um estado de ativação diferente do sistema imunológico. É importante ressaltar que o LPS
menos imunogênico foi produzido por espécies bacterianas em crianças de países em que há alta
prevalência de doença autoimune, o que sugere uma ligação direta entre estrutura da microbiota,
ativação imune e suscetibilidade à doença. Um TLR adicional que é modulado por bactérias é o TLR2. 
A bactéria anaeróbica oral Porphyromonas gingivalis transforma a microbiota oral em uma
comunidade disbiótica e contribui para a inflamação. P. gingivalis tem a capacidade de manipular a
resposta imune do hospedeiro promovendo a degradação de MYD88 e, assim, inibindo a resposta
antimicrobiana enquanto mantém a inflamação por meio de diafonia entre TLR2 e o receptor do
complemento C5aR. 
 
Impacto da disbiose no sistema imunológico
do hospedeiro
 Innate and adaptive immunity in the regulation of microbial homeostasis.fonte: Levy et
al., Nature Reviews Immunolog, 17, pages219–232 (2017) 
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O desacoplamento da erradicação bacteriana da inflamação tecidual é um exemplo em que um único
comensal pode perturbar a homeostase da microbiota do hospedeiro para causar inflamação e manter
a disbiose persistente. Da mesma forma, a microbiota perpetua a imunidade tecidual anormal após
infecção por Yersinia pseudotuberculosis, induzindo vazamento linfático para o tecido adiposo
mesentérico.
Considerações Finais
Ao longo do século passado, assistimos ao surgimento de um grande número de doenças multifatoriais,
incluindo doenças inflamatórias, autoimunes, metabólicas, neoplásicas e neurodegenerativas, muitas das
quais foram recentemente associadas à disbiose intestinal, ou seja, alterações composicionais e
funcionais do microbioma intestinal. 
Ao vincular a patogênese de doenças comuns à disbiose, o campo do microbioma é desafiado a decifrar
os mecanismos envolvidos na persistência das configurações disbióticas do microbioma e diferenciar as
associações causais hospedeiro-microbioma de alterações microbianas secundárias que acompanham
o curso da doença. 
Neste curso demos ênfase a disbiose em termos conceituais e fornecendo uma visão geral das
associações imunológicas; as causas e consequências da disbiose bacteriana e seu envolvimento na
etiologia molecular de doenças comuns; e implicações para o desenho racional de novas abordagens
terapêuticas. 
Uma compreensão em nível molecular das origens da disbiose, seus processos regulatórios endógenos e
ambientais e seus efeitos a jusante podem nos permitir desenvolver terapias direcionadas ao microbioma
para uma infinidade de doenças imunomediadas comuns.
Referências
Abbas Abul K. Imunologia celular e molecular / Abul K. Abbas, Andrew H. Lichtman, Shiv Pillai; ilustrações
de David L. Baker, Alexandra Baker ; [tradução de Tatiana Ferreira Robaina ...et al]. - 8. ed. - Rio de Janeiro :
Elsevier, 2015. 
Para a apostila utilizou-se de artigos disponíveis em periódicos indexados em bases de dados como
Pubmed, Web of Science, Scopus e Scielo, acessados via Portal Periódicos Capes.