Fitoterapia e Diabetes Mellitus Tipo 2

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UNIVERSIDADE FEDERAL DO RIO DE JANEIRO 
FACULDADE DE FARMÁCIA 
JOANA ANGÉLICA AVENA DE OLIVEIRA E SOUZA 
 
 
 
 
 
FITOTERAPIA COMO PRÁTICA INTEGRATIVA E COMPLEMENTAR: 
Discussão do risco de interações com fármacos utilizados no 
tratamento do diabetes mellitus tipo 2 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Rio de Janeiro 
2017 
 
 
Joana Angélica Avena de Oliveira e Souza 
 
 
 
 
FITOTERAPIA COMO PRÁTICA INTEGRATIVA E COMPLEMENTAR: 
Discussão do risco de interações com fármacos utilizados no tratamento do 
diabetes mellitus tipo 2 
 
 
 
 
 
Dissertação de Mestrado apresentada ao 
Programa de Pós-Graduação em Ciência 
e Tecnologia Farmacêutica, Faculdade de 
Farmácia, Universidade Federal do Rio de 
Janeiro, como requisito parcial à obtenção 
do título de Mestre em Ciência e 
Tecnologia Farmacêutica. 
 
 
Orientador: José Carlos Saraiva Gonçalves 
Co-orientadora: Elisângela da Costa Lima 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Rio de Janeiro 
 2017 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Joana Angélica Avena de Oliveira e Souza 
 
 
 
 
FITOTERAPIA COMO PRÁTICA 
INTEGRATIVA E COMPLEMENTAR: 
Discussão do risco de interações com 
fármacos utilizados no tratamento do 
diabetes mellitus tipo 2 
 
Dissertação de mestrado apresentada ao 
Programa de Pós-Graduação em Ciência 
e Tecnologia Farmacêutica, Faculdade de 
Farmácia, Universidade Federal do Rio de 
Janeiro, como requisitos parcial à 
obtenção do título de Mestre em Ciência e 
Tecnologia Farmacêutica. 
 
 
Aprovada em ____/____/____ 
 
 
 
 
______________________________________________________________ 
José Carlos Saraiva Gonçalves, Doutor, Universidade Federal do Rio de Janeiro 
 
______________________________________________________________ 
Elisângela da Costa Lima, Doutora, Universidade Federal do Rio de Janeiro 
 
______________________________________________________________ 
Ana Cláudia Macêdo Vieira; Doutora; Universidade Federal do Rio de Janeiro 
 
______________________________________________________________ 
Glorimar Rosa; Doutora; Universidade Federal do Rio de Janeiro 
 
______________________________________________________________ 
Lenita Zajdenverg; Doutora; Universidade Federal do Rio de Janeiro 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Esse trabalho é dedicado a todos os que foram meus queridos pacientes e todos 
que ainda serão, que são minha força motriz a aprender e a me qualificar mais. 
Que esse trabalho seja uma pequena luz na qualificação do atendimento a eles e 
que possa, de alguma forma, contribuir com o seu cuidado e com a melhoria da 
sua qualidade de vida. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
AGRADECIMENTOS 
 
 
À Deus, pois nele, tudo posso. E à Jesus, pois a fé no mestre dos mestres foi 
o que me fez continuar. 
Ao meu amado marido Pedro, o maior impulsionador de todos os grandes 
projetos da minha vida. Meu combustível na busca da felicidade e meu porto seguro. 
Aos meus saudosos pais, Teresinha e João, dos quais sempre me lembrarei 
nos grandes momentos da minha vida e que me deixaram como herança: a cultura 
do estudo, da dedicação e da perseverança. 
A minha família, pela compreensão nas minhas ausências e pelas palavras de 
carinho e ajuda nos momentos necessários. 
À minha sogra Regina, pelo colo e palavras sempre acolhedoras. 
Aos meus queridos orientadores, pelas valiosas lições, ideias e 
direcionamentos. 
A todos os amigos e àqueles, que direta ou indiretamente, contribuíram na 
realização desse trabalho. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Ainda que falasse a língua dos homens, que falasse a língua dos anjos, 
sem amor, eu nada seria. 
Renato Russo 
 
Patients needs to be supported, not blamed. 
Cipolle 
 
 
 
 
 
RESUMO 
 
SOUZA, Joana Angélica Avena de Oliveira. Fitoterapia como prática integrativa e 
complementar: discussão do risco de interações com fármacos utilizados no 
tratamento do diabetes mellitus tipo 2. Rio de Janeiro, 2017. Dissertação (Mestrado 
em Ciência e Tecnologia Farmacêutica)- Faculdade de Farmácia, Universidade 
Federal do Rio de Janeiro, Rio de Janeiro, 2017. 
 
O objetivo desse trabalho foi identificar possíveis interações farmacocinéticas 
entre as espécies vegetais relacionadas aos fitoterápicos mais consumidos em uma 
rede de farmácias de manipulação amplamente distribuída no Rio de Janeiro (8) e 
Petrópolis (1) e medicamentos utilizados no tratamento do diabetes mellitus tipo 2, 
com a finalidade de sugerir recomendações a respeito do uso concomitante. Para 
isso, a partir dos registros informatizados dos receituários aviados nessa rede e com 
o auxílio dos programas Microsoft EXCEL e ACESS, foi construída uma lista com 
todos os fitoterápicos de uso interno dispensados, frequência e número de 
prescritores associados a cada um deles. A partir dessa lista, foram identificadas 
vinte espécies de maior frequência de dispensação, eleitas para a realização da 
revisão da literatura. A investigação das interações foi baseada em critérios 
relacionados ao medicamento (classe BDDCS, afinidade por grupos de biotransporte 
significativos na ocorrência de interações, enzimas envolvidas nas principais vias de 
biotransformação) e às evidências encontradas (adequação aos critérios sugeridos 
pelo FDA e EMEA para a investigação de interações fármaco-fármaco). Camellia 
sinensis (L.) Kuntze foi a espécie com o maior risco de interações, por ter sido a 
única na qual foi observada inibição da biotransformação in vitro e também aumento 
da área sob a curva da buspirona em estudo clínico, condizente à essa inibição. 
Silybum marianum (L.) Gaertn., apesar de demonstrar interações nos estudos in 
vitro, foi considerada segura por não haver alterações significantes nos estudos 
clínicos, e possuindo ação de melhoria do controle glicêmico, pode ser uma boa 
opção para o uso concomitante. O medicamento para o qual menos houve 
evidências relacionadas à interação foi a metformina. Entretanto, a falta de 
evidências não garante a ausência de risco. Cautela sempre é recomendada em 
grupos vulneráveis como idosos em uso de polifarmácia. A subnotificação e falta de 
dados em farmacovigilância prejudica a consciência de risco em quem consome e 
comercializa esses produtos. Esse trabalho deixa como contribuição uma 
 
 
 
 
ferramenta, construída baseada no seu método e nas características do paciente, 
que sugere um ranqueamento do risco de ocorrência de interação entre espécies 
vegetais e medicamentos, podendo ser aplicada a outras classes além dos 
antidiabéticos, que pode ser útil na decisão da prescrição ou planejamento da 
atenção farmacêutica. A validação desse instrumento fica como perspectiva futura 
desse trabalho. 
 
Palavras-chave: Antidiabéticos, Fitoterápicos, Interações planta-medicamento 
 
 
ABSTRACT 
 
SOUZA, Joana Angélica Avena de Oliveira. Fitoterapia como prática integrativa e 
complementar: discussão do risco de interações com fármacos utilizados no 
tratamento do diabetes mellitus tipo 2. Rio de Janeiro, 2017. Dissertação (Mestrado 
em Ciência e Tecnologia Farmacêutica)- Faculdade de Farmácia, Universidade 
Federal do Rio de Janeiro, Rio de Janeiro, 2017. 
 
The objective of this work consists in identifying possible pharmacokinetic herb-
drug interations between plant species related to the most consumed fitoterapics in a 
manipulation pharmacy network, which distributes in both Rio de Janeiro and 
Petropolis cities and medicines used in Type II diabetes mellitus treatment with the 
objective of suggesting recommendations concerning its concomitant use. In this 
sense, based on electronic registrations of prescriptions dispensed in this network 
and supported by MS Excel and MS Access, a list with all dispensed internal use 
fitoterapics, itsfrequency of dispensation and number of prescriptors was 
constructed. Therefore, analysis from this list enabled the identification of the twenty 
species with the highest dispensation frequency, being these species elected for 
literature review. The interaction´s investigation was based in criteria related to 
medicines (BDDCS class, biotransport groups significative in interaction occurrences, 
enzymes involved in major metabolism pathways) and evidence found (adequation to 
suggested FDA and EMEA criteria for drug-drug interaction). Camellia sinensis (L.) 
Kuntze was the species with the higher interations risk, mostly for being the only one 
in which was observed an in vitro metabolism inhibition and also increase of the area 
under the curve of buspirona under clinical study, which was consistent to such 
inhibition. Silybum marianum (L.) Gaertn., despite of showing in vitro studies 
interations, was considered safe for not showing significant alterations in clinical 
studies, and for enabling glycemic control improvements, can be considered a nice 
option for concomitant use. The drug which showed less evidence concerning 
interaction was metformin. Nevertheless, lack of evidence does not guarantee risk 
absence for all the species studied. Caution is always recommended for more 
vulnerable groups such as elderly people using polypharmacy. Underreporting and 
lack of data concerning pharmacovigilance underestimates the risk probability for 
those who consume and commercialize these products. Furthermore, this work 
leaves as a contribution a tool, constructed based in 
 
 
 
 
its method as well in patient´s characteristics, which suggests interaction´s risk 
ranking in herb-drug interactions, and could be applied to other drug classes beyond 
antidiabetics, being useful in supporting prescription decisions, as well as 
pharmaceutical care planning. The validation of this tool is a future perspective of this 
work. 
 
Keywords: antidiabetics, phytoterapics, herbal medicines, herb-drug interactions 
 
 
 
LISTA DE FIGURAS 
Figura 1: Análise dos resultados da busca TITLE-ABS-KEY ("herb drug 
interactions"), na base SCOPUS, por ano 38. 38 
Figura 2: Análise dos resultados da busca TITLE-ABS-KEY ("herb drug 
interactions"), na base SCOPUS, por país de publicação 38. 39 
Figura 3: Recomendações gerais na farmacoterapia antihiperglicêmica, segundo a 
ADA e a EASD. 44 
Figura 4: Etapas da administração à chegada ao sítio ativo do antidiabético. 46 
Figura 5: : Transportadores selecionados para a investigação das interações e suas 
localizações. 51 
Figura 6: Metformina. 56 
Figura 7: Sulfoniluréias. 59 
Figura 8: Meglitinidas ou Glinidas. 61 
Figura 9: Pioglitazona 63 
Figura 10: Interações planta-medicamento. Figura criada adaptada de 10,13,120. 71 
Figura 11: Estudos in vitro. Baseado nas considerações de 147 80 
Figura 12: Estudos in vivo. Traduzido e adaptado de 147. 81 
Figura 13: Roteiro para a chegada às recomendações a respeito da possibilidade de 
interação entre as espécies vegetais e os antidiabéticos Classe 2 BDDCS. 107 
Figura 14: Roteiro para a chegada as recomendações a respeito da possibilidade de 
interação entre as espécies vegetais e os antidiabéticos Classe 3 BDDCS. 108 
Figura 15: Resultados obtidos a partir dos dados disponibilizados pela rede de 
farmácias de manipulação. 110 
Figura 16: Resultados da pesquisa de trabalhos indexados à SCOPUS. 115 
 
 
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file:///C:/Users/Joana/Desktop/dissertação%20após%20correções/DISSERTAÇÃO%20Joana%20-07-08-2017%20final%20impressao%2008-04-2018%20formatações%202.docx%23_Toc510993740
 
 
 
 
LISTA DE QUADROS 
 
Quadro 1: Transportadores potencialmente influentes na farmacocinética dos 
antidiabéticos e efeitos da sua inibição/indução 52 
Quadro 2: Parâmetros Farmacocinéticos dos Antidiabéticos selecionados. 65 
Quadro 3: Avaliação dos fatores influentes na biodisponibilidade do fármaco de 
acordo com a classificação BDDCS. 89 
Quadro 4: Valoração dos estudos in vitro 97 
Quadro 5: Valoração dos estudos clínicos em humanos 101 
Quadro 6: Resultados previstos da inibição de enzimas metabólicas e 
biotransportadores 105 
Quadro 7: Recomendações gerais a respeito do risco de ocorrência de interações 
entre a espécie vegetal e o antidiabético. 106 
Quadro 8: Espécies selecionadas, suas ações e principais fitoconstituintes. 113 
Quadro 9: Resultados da busca bibliográfica para as espécies C. sinensis, C, 
asiatica, C. aurantium, C. sinensis, C. scolymus, E. arvense, G. sylvestre, P. alata e 
P. edulis e S. marianum. 116 
Quadro 10: Resumo dos estudos in vitro – Camellia sinensis (L.) Kuntze 121 
Quadro 11: Valoração das evidências in vitro - Camellia sinensis (L.) Kuntze 123 
Quadro 12: Valoração dos estudos clínicos – Camellia sinensis (L.) Kuntze 123 
Quadro 13: Resumo dos estudos in vitro: Centella asiatica (L.) urb. 128 
Quadro 14:Valoração das evidências in vitro: Centella asiatica (L.) urb. 129 
Quadro 15: Resumo dos estudos in vitro: Citrus × aurantium L. 132 
Quadro 16: Valoração das evidências in vitro – Citrus × aurantium L. 133 
Quadro 17: Valoração do estudo clínico – Citrus × aurantium L. 133 
Quadro 18: Resumo dos estudos in vitro: Citrus sinensis (L.) Osbeck 136 
Quadro 19: Valoração das evidências in vitro: Citrus sinensis (L.) Osbeck 137 
Quadro 20: Resumo do estudo in vitro: Equisetum arvense L. 139 
Quadro 21: Valoração da evidência in vitro: Equisetum arvense L. 139 
Quadro 22: Valoração dos estudos clínicos – Gymnema sylvestre (Retz) R.Br. ex 
Sm. 142 
Quadro 23: Resumo dos estudos in vitro recuperados 143 
Quadro 24: Valoração das evidências in vitro - Passiflora incarnata L. 144 
Quadro 25: Resumo dos estudos in vitro: Silybum marianum (L.) Gaertn. 148 
Quadro 26: Resumo dos estudos clínicos: Silybum marianum (L.) Gaertn. 153 
Quadro 27: Valoração dos estudos clínicos - Silybum marianum (L.) Gaertn. 154 
Quadro 28: Valoração das evidências in vitro - Silybum marianum (L.) Gaertn. 155 
 
 
Quadro 29: Valoração discriminada dos estudos clínicos: Silybum marianum (L.) 
Gaertn. 156 
Quadro 30: Reações específicas recomendadas pela FDA para estudos in vitro. 215 
Quadro 31: Substratos padrão para estudos in vitro avaliando biotransporte, 
recomendados pelo FDA 215 
Quadro 32: Substratosde enzimas de biotransformação recomendados pelo FDA 
para estudos clínicos. 217 
Quadro 33: Substratos de biotransportadores recomendados pelo FDA para estudos 
clínicos 217 
 
 
 
 
 
 
 LISTA DE TABELAS 
 
Tabela 1: Enzimas e transportadores envolvidos na cinética dos antidiabéticos e 
utilizados na consulta bibliográfica. 91 
Tabela 2: Espécies de maior frequência de dispensação. 111 
Tabela 3: Lista com as descrições dos fitoterápicos de uso interno, respectivas 
formas farmacêuticas, suas frequências e número de profissionais solicitantes, as 
espécies vegetais relacionadas e famílias botânicas. 205 
 
 
 
LISTA DE ANEXO E APÊNDICES 
 
ANEXO 1: Algumas definições presentes na RDC n° 26/ 2014 e IN n° 4/2014 193 
 
APÊNDICE 1: Lista de referências consultadas relativas à identificação das 
espécies vegetais relacionadas aos ifav do estudo 195 
APÊNDICE 2: Lista dos 144 fitoterápicos de uso interno consumidos em uma 
rede de farmácias de manipulação, no período de um ano 205 
APÊNDICE 3: Reações e substratos padrão para estudos in vitro, cujo uso é 
recomendado pelo FDA. 215 
APÊNDICE 4: Substratos de enzimas metabolizadoras e biotransportadores para 
estudos clínicos, sugeridos pelo FDA. 217 
 
 
 
 
 
 
 
LISTA DE ABREVIATURAS E SIGLAS 
 
ADA Associação Americana de Diabetes 
AhR Receptor de aril-hidrocarboneto 
AMPK AMP quinase 
ANVISA Agência Nacional de Vigilância Sanitária 
APS Atenção Primária em Saúde 
ASC Área sob a curva 
ATP Adenosina trifosfato 
BCRP Breast Cancer Resistance Protein 
BCS Sistema de Classificação Biofarmacêutica 
BDDCS Biopharmaceutics Drug Disposition Classification System 
BFC 7-benziloxi-4-trifluorometil-cumarina 
BPM Boas Práticas de Manipulação 
Cáp. Cápsula 
CAPES Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior 
CAR Receptor constitutivo do androstano 
CAS Camellia sinensis (L.) Kuntze 
CCK-8 Colecistocinina octapeptídeo 
cDNA DNA complementar 
CEA Centella asiatica (L.) urb. 
Cél. tub. ren Célula tubular renal 
CG-EM Cromatografia gasosa acoplada à espectrometria de massas 
CIAU Citrus × aurantium L. 
CIS Citrus sinensis (L.) Osbeck 
CIT Comissão Intergestores Tripartite 
𝐶𝑚á𝑥 Concentração máxima 
COMT Catecol O-metiltransferases 
CYP Família do Citocromo P450 
CYS Cynara scolymus L. 
DCNT Doenças crônicas não transmissíveis 
Desc. Descrição 
DM Diabetes mellitus 
DM1 Diabetes mellitus tipo 1 
DM2 Diabetes mellitus tipo 2 
DPP-4 Dipeptidilpeptidase-4 
DPP-4 i Gliptinas / Inibidores de Dipeptidilpeptidase 
EAR Equisetum arvense L. 
EASD European Association for the Study of Diabetes 
 
 
𝐸𝐶50 Concentração efetiva de 50% do efeito máximo 
EC Epicatequina 
ECG Epicatequina galato 
ECS Modelo do Clearance estendido 
Ef. Adv. Efeitos adversos 
EGC Epigalocatequina 
EGCG Epigalocatequina galato 
EMEA European Medicines Agency 
E.S. Extrato seco 
E.S.Padron. Extrato seco padronizado 
Est. significante Estatisticamente significante 
Excs. Excipientes 
F Biodisponibilidade sistêmica 
F (Figura 4) Fármaco 
F.F. Forma Farmacêutica 
Fab Fração absorvida 
Fárm. Fármaco 
FDA Food and Drug Administration 
Fg Fração restante após metabolismo intestinal 
Fh Fração restante após metabolismo hepático 
FMO Monooxigenase contendo Flavina 
FR Fármaco ligado ao receptor 
FR* Fármaco ligado, ativando o receptor 
Freq. Frequência 
FT Fratura 
GIT Grupo de Trabalho Interministerial 
GLP-1 ar Mimético e Análogos do GLP-1 / Agonista do receptor GLP-1 
GST Glutationa-S-transferases 
GYS Gymnema sylvestre (Retz) R.Br. ex Sm. 
HbA1c Hemoglobina glicosilada 
HEK Células renais embrionárias 
Hipo Hipoglicemia 
HPLC Cromatografia líquida de alta eficiência 
𝐼𝐶50 Concentração inibitória de 50% da atividade enzimática 
IC Insuficiência cardíaca 
IFA Insumos farmacêuticos ativos 
IFAV Insumo Farmacêutico Ativo Vegetal 
IN Instrução Normativa 
ISMP Instituto para Práticas Seguras no Uso de Medicamentos 
 
 
 
 
ITC Internacional Transporter Consortium 
𝐾𝑖 Constante de dissociação no equilíbrio do complexo enzima-inibidor 
𝐾𝑖𝑛𝑎𝑐𝑡 Constante de taxa máxima de inativação 
𝐾𝑚 Constante de Michaelis-Menten 
MA Membrana apical 
MATE Multidrug and Toxic Compound Extrusion 
MBI Inibição baseada em mecanismo ou Mechanism-based inhibition 
MBL Membrana basolateral 
MC Membrana canalicular 
MCA Medicina Complementar e Alternativa 
MCT Ministério da Ciência e Tecnologia 
MDR1 Gene de resistência múltipla a drogas 1 
mEH Epóxido hidrolase microssomal 
Met Metformina 
MetS Metabólitos secundários 
MF Medicamento Fitoterápico 
MHH Microssomos hepáticos humanos 
MIH Microssomos intestinais humanos 
MPP+ 1-metil-4-fenilpiridínio 
MRP3 Proteína de multirresistência a fármacos 3 
MS Ministério da Saúde 
MT Medicina Tradicional 
MTBT Metabólitos 
NA Não se aplica 
NAT N-acetiltransferase 
ND Não definido 
NOTIVISA Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária 
OAT Organic Anion Transporter 
OATP Organic Anion Transporting Polypeptide 
OCT Organic Cation Transporter 
OMS Organização Mundial de Saúde 
Perc.(%) Percentual na frequência total 
P-gp Glicoproteína P 
PhIP 2-amino-1-metil-6-phenylimidazo[4,5-b]piridina 
PI Passiflora alata Curtis/ Passiflora edulis Sims 
PIC Prática Integrativa e Complementar 
PMAT Plasma Membrane Monoamine Transporter 
PNPIC Política Nacional de Práticas Integrativas e Complementares 
PNPMF Política Nacional de Plantas Medicinais e Fitoterápicos 
 
 
PNS Pesquisa Nacional de Saúde 
PPAR-γ Receptor Ativado por Proliferadores de Peroxissoma Gama 
Presc.(%) Percentual do total de prescritores de fitoterápicos 
Prescrit. Número de prescritores 
PrNPMF Programa Nacional de Plantas Medicinais e Fitoterápicos 
PTF Produto Tradicional Fitoterápico 
PXR Receptor X do pregnano 
R Receptor 
RDC Resolução de Diretoria Colegiada 
REC. Recomendação 
Ref. Referência 
RENAME Relação Nacional de Medicamentos Essenciais 
RENISUS Relação Nacional de Plantas Medicinais de Interesse para o SUS 
RNAmsg RNA mensageiro 
RS Revisões sistemáticas 
SBD Sociedade Brasileira de Diabetes 
sEH Epóxido hidrolase solúvel 
SGLT2 Co-transportador sódio/glicose 
SGLT2 i Inibidores da SGLT2 
SLC Solute Carrier Transporter 
SM Silybum marianum (L.) Gaertn. 
SU Sulfoniluréia(s) 
SULT Sulfotransferases 
SUR Receptores de sulfoniluréias 
SUS Sistema Único de Saúde 
T1/2 Tempo de meia-vida 
𝑇1
2⁄
𝛽 Tempo de meia-vida (eliminação) 
𝑇𝑚á𝑥 Tempo para alcançar a concentração máxima 
TDI Inibição tempo-dependente 
TEA Tetraetilamônio 
TNFα Fator de necrose tumoral alfa 
TPMT Tiopurina S-metiltransferases 
TZD Tiazolidinedionas ou Glitazonas 
UDP-UGT Uridina 5´-difosfo-glucuronosiltransferases 
UGT UDP-glucoronosiltransferases 
VIGITEL 
Vigilância de fatores de risco e proteção para doenças crônicas por Inquérito 
Telefônico 
𝑉𝑚á𝑥 Velocidade máxima da reação 
VO Via oral 
 
 
 
 
 
SUMÁRIO 
 
1 INTRODUÇÃO 25 
2 OBJETIVO 29 
2.1 OBJETIVO GERAL 29 
2.2 OBJETIVOS ESPECÍFICOS 29 
3 REVISÃO BIBLIOGRÁFICA 31 
3.1 MEDICINA TRADICIONAL – PRÁTICAS INTEGRATIVAS E 
COMPLEMENTARES NA ATENÇÃO À SAÚDE 31 
3.2 POLÍTICA NACIONAL DE PRÁTICAS INTEGRATIVAS E COMPLEMENTARES 
(PNPIC) 32 
3.3 POLÍTICA NACIONAL DE PLANTAS MEDICINAIS E FITOTERÁPICOS 
(PNPMF) 33 
3.4 O PAPEL DA AGÊNCIA NACIONAL DE VIGILÂNCIA SANITÁRIA (ANVISA) NA 
PNPMF 35 
3.5 A ATUAL PRÁTICA DA FITOTERAPIA NO BRASIL 35 
3.6 PANORAMA DOS ESTUDOS DE INVESTIGAÇÃO A RESPEITO DE 
INTERAÇÕES PLANTA-MEDICAMENTO (HERB-DRUG INTERACTIONS) 37 
3.7 DIABETES MELLITUS 40 
3.7.1 O Tratamento do paciente com diabetes mellitus tipo 2 42 
3.8 BASES FARMACOLÓGICASNA ABORDAGEM DAS INTERAÇÕES PLANTA-
MEDICAMENTO 45 
3.8.1 Fase Biofarmacêutica, Farmacocinética e Farmacodinâmica 45 
3.8.1.1 Fase Biofarmacêutica 45 
3.8.1.2 Fase Farmacocinética 45 
3.8.1.2.1 Absorção 45 
3.8.1.2.2 Transportadores de Influxo e Efluxo 48 
3.8.1.2.3 Vias metabólicas de Fase 0 e III 53 
3.8.1.2.4 Biotransformação de Fase I 53 
3.8.1.2.5 Biotransformação de Fase II 55 
3.8.1.3 Farmacocinética e riscos associados à farmacoterapia da DM2 56 
3.8.1.3.1 Farmacocinética e riscos da Biguanida Metformina 56 
 
 
3.8.1.3.2 Farmacocinética e riscos das Sulfoniluréias: Glibenclamida, Glimepirida, 
Gliclazida e Glipizida 58 
3.8.1.3.3 Farmacocinética e riscos das Meglitinidas: Repaglinida e Nateglinida 60 
3.8.1.3.4 Farmacocinética e riscos da Tiazolidinediona Pioglitazona 63 
3.8.1.4 Fase Farmacodinâmica 66 
3.8.1.4.1 Farmacodinâmica da Metformina 66 
3.8.1.4.2 Farmacodinâmica das Sulfoniluréias 66 
3.8.1.4.3 Farmacodinâmica das Meglitinidas ou Glinidas 67 
3.8.1.4.4 Farmacodinâmica das Glitazonas ou Tiazolidinedionas 67 
3.9 INTERAÇÃO PLANTA-MEDICAMENTO: CONSTITUINTES DAS ESPÉCIES 
VEGETAIS 68 
3.10 MECANISMOS DE INTERAÇÃO PLANTA-MEDICAMENTO NA 
FARMACOTERAPIA COM ANTIDIABÉTICOS 69 
3.10.1 Interações farmacocinéticas 71 
3.10.1.1 Modulação dos sistemas de biotransformação e de biotransporte. 71 
3.10.1.2 Deslocamento de ligação à proteína plasmática 74 
3.10.1.3 lnteração clinicamente significante na ocorrência da interação espécie 
vegetal-medicamento 74 
3.11 FATORES RELACIONADOS À OCORRRÊNCIA DA INTERAÇÃO 
PLANTA-MEDICAMENTO 75 
3.11.1 Quanto a espécie vegetal 76 
3.11.2 Quanto ao medicamento afetado 77 
3.11.3 Quanto ao paciente 77 
3.11.3.1 Conteúdo/atividade de CYP3A/ ABC 77 
3.11.3.2 Farmacogenética do paciente 78 
3.12 MÉTODOS DE INVESTIGAÇÃO DE INTERAÇÕES PLANTA-MEDICAMENTO
 79 
3.13 FUNDAMENTOS PARA ESTUDOS SOBRE INTERAÇÕES PLANTA-
MEDICAMENTO 81 
3.13.1 Estudos in vitro de inibição enzimática 81 
3.13.2 Estudos in vitro de indução enzimática 83 
3.13.3 Estudos in vitro de inibição de biotransporte 84 
3.13.4 Estudos clínicos 85 
4 MÉTODO 87 
 
 
 
 
4.1 PARA ALCANÇAR O OBJETIVO I: DETERMINAR A FREQUÊNCIA DE 
PRESCRIÇÃO DE ESPÉCIES VEGETAIS CONSTITUINTES DOS 
FITOTERÁPICOS E DAS SUAS RESPECTIVAS FORMAS FARMACÊUTICAS, DE 
USO ORAL 87 
4.2 PARA ALCANÇAR O OBJETIVO II - IDENTIFICAR POSSÍVEIS INTERAÇÕES 
PLANTA-MEDICAMENTO ENTRE AS ESPÉCIES VEGETAIS DE MAIOR 
FREQUÊNCIA NA DISPENSAÇÃO DE FITOTERÁPICOS, E OS ANTIDIABÉTICOS88 
4.2.1 Busca bibliográfica das espécies vegetais e enzimas de biotransformação 
e biotransportadores 91 
4.2.2 Valoração das evidências 92 
4.2.2.1 Evidências experimentais in vitro 94 
4.2.2.2 Evidências experimentais in vivo – estudos clínicos 98 
4.2.3 Organização dos estudos recuperados na Busca Bibliográfica 102 
4.2.3.1 Critérios de inclusão dos estudos 102 
4.2.3.2 Critérios de exclusão dos estudos 104 
4.3 PARA ALCANÇAR O OBJETIVO III: SUGERIR RECOMENDAÇÕES AOS 
PROFISSIONAIS DE SAÚDE PARA ORIENTAÇÃO DO USO CONCOMITANTE 
DAS ESPÉCIES VEGETAIS E ANTIDIABÉTICOS 104 
5 RESULTADOS 109 
5.1 TRATAMENTO DOS DADOS DISPONIBILIZADOS PELA FARMÁCIA DE 
MANIPULAÇÃO 109 
5.2 REVISÃO DA LITERATURA: BUSCA E SELEÇÃO DE ESTUDOS SOBRE 
INTERAÇÃO ENTRE AS ESPÉCIES VEGETAIS ELENCADAS E ANTIDIABÉTICOS
 114 
5.2.1 Resultados dos estudos selecionados relevantes aos objetivos desse 
trabalho, considerações a respeito do risco de interação e recomendações 117 
5.2.1.1 Camellia sinensis (L.) Kuntze (CAS) 117 
5.2.1.1.1 Evidências in vitro 118 
5.2.1.1.2 Evidências in vivo 122 
5.2.1.1.3 Considerações pertinentes aos estudos de revisão 122 
5.2.1.1.4 Valoração das evidências a respeito de CAS 123 
5.2.1.1.5 Possibilidade de interação entre CAS e antidiabéticos e orientações 124 
5.2.1.2 Centella asiatica (L.) urb. (CEA) 126 
5.2.1.2.1 Evidências in vitro 126 
5.2.1.2.2 Evidências in vivo 128 
5.2.1.2.3 Considerações pertinentes aos estudos de revisão 128 
5.2.1.2.4 Valoração das evidências a respeito de CEA 129 
 
 
5.2.1.2.5 Possibilidade de interação entre CEA e antidiabéticos e orientações 129 
5.2.1.3 Citrus × aurantium L. (CIAU) 131 
5.2.1.3.1 Evidências in vitro: 131 
5.2.1.3.2 Evidência in vivo 132 
5.2.1.3.3 Valoração dos estudos de CIAU: 133 
5.2.1.3.4 Possibilidade de interação entre CIAU e antidiabéticos e orientações: 133 
5.2.1.4 Citrus sinensis (L.) Osbeck (CIS) 134 
5.2.1.4.1 Evidências in vitro 135 
5.2.1.4.2 Valoração das evidências a respeito de CIS 136 
5.2.1.4.3 Possibilidade de interação entre CIS e antidiabéticos e orientações: 137 
5.2.1.5 Cynara scolymus L. (CYS) 138 
5.2.1.6 Equisetum arvense L. (EAR) 138 
5.2.1.6.1 Evidência in vitro 138 
5.2.1.6.2 Valoração da evidência in vitro de EAR 139 
5.2.1.6.3 Possibilidade de interação entre EAR e antidiabéticos e orientações. 139 
5.2.1.7 Gymnema sylvestre (Retz) R.Br. ex Sm. (GYS) 140 
5.2.1.7.1 Estudo clínicos que observaram a ação hipoglicemiante - GYS: 141 
5.2.1.7.2 Possível mecanismo de ação hipoglicemiante da GYS 142 
5.2.1.7.3 Valoração das evidências a respeito de GYS 142 
5.2.1.7.4 Possibilidade de interação entre GYS e antidiabéticos e orientações. 142 
5.2.1.8 Passiflora alata Curtis/ Passiflora edulis Sims (PI) 142 
5.2.1.8.1 Evidências in vitro: 143 
5.2.1.8.2 Evidências in vivo: estudos clínicos: 143 
5.2.1.8.3 Considerações pertinentes aos estudos de revisão: 143 
5.2.1.8.4 Valoração das evidências a respeito de Passiflora incarnata L. 144 
5.2.1.8.5 Possibilidade de interação entre Passiflora incarnata L. e antidiabéticos e 
orientações: 144 
5.2.1.9 Silybum marianum (L.) Gaertn. (SM) 144 
5.2.1.9.1 Evidências in vitro 145 
5.2.1.9.2 Evidências in vivo: Estudos clínicos 149 
5.2.1.9.3 Considerações pertinentes aos estudos de revisão 154 
5.2.1.9.4 Valoração das evidências a respeito de SM 154 
5.2.1.9.5 Possibilidade de interação entre SM e antidiabéticos 157 
5.3 FERRAMENTA QUE SUGERE NÍVEIS DE RISCO DO USO CONCOMITANTE 
FITOTERAPIA-FARMACOTERAPIA 160 
6 DISCUSSÃO 163 
7 CONSIDERAÇÕES FINAIS 171 
25 
 
 
 
1 INTRODUÇÃO 
 
A Organização Mundial de Saúde (OMS), em 2002, após um trabalho 
envolvendo profissionais da Medicina Tradicional (MT) em debates e consultas 
sobre práticas da MT no âmbito dos seus estados membros, elaborou uma 
estratégia de atenção à saúde contemplando o uso dessas práticas, formalizada no 
documento “Estrategia de la OMS sobre medicina tradicional 2002-2005” 1. A 
terminologia MT contempla práticas da Medicina Tradicional Chinesa, da Ayurveda 
Indiana e Indígena, que podem incluir ou não o uso de medicamentos de origem 
natural, dentre eles as plantas medicinais. Em países onde predomina a medicina 
alopática, a MT é denominada de medicina complementar, medicina alternativa ou 
integrativa. 
No Brasil, as Práticas Integrativas e Complementares (PICs) na atenção à 
saúde humana se consolidaram como proposta depois de sucessivas ações de 
organizações sociais de profissionais da saúde, dos Ministérios da Saúde (MS) e da 
Ciência e Tecnologia (MCT) que induziram a criação da Política Nacional de Plantas 
Medicinais e Fitoterápicos (PNPMF), aprovada pelo Decreto Nº 5.813, de 22 de 
junho de 2006 2,3. Essa política, mais do que apontar o uso de produtos à base de 
plantas medicinais no Sistema Único de Saúde (SUS), estabelece diretrizes que 
envolveram ações nos vários setores associados aos temas Plantas Medicinais e 
Fitoterápicos, desde a cadeia produtiva à oferta e garantia do acesso a produtos 
com eficácia e segurança. A inserção da Fitoterapia como PICs no Sistema Único 
de Saúde foi formalizada através da Portaria N° 971 de 03 de maio de 2006. 
Dentre os vários impactos da PNPMF destacamos o aumento do número de 
profissionais de saúde com habilitação e especialização na área, maior número de 
usuários, pesquisadores e população em geral, mobilizados para o uso correto dos 
produtos à base de plantas medicinais 4. 
Além de médicose odontólogos, os Conselhos Profissionais da Nutrição e da 
Farmácia, no âmbito de suas atribuições tem regulamentado, por meio de 
resoluções, a possibilidade da prescrição de Fitoterápicos como PIC 5–7. Dada a 
recente Lei n° 13.021/2014 , é obrigatório ao farmacêutico da Farmácia Magistral 
estar preparado a prestar orientação e atenção farmacêutica ao paciente, em 
relação ao benefício e risco do uso de fitoterápicos, particularmente na 
concomitância da farmacoterapia 8. 
26 
 
Um trabalho realizado anteriormente9, no qual foi investigada a ocorrência das 
espécies vegetais de fitoterápicos prescritos na nutrição clínica, que poderiam 
comprometer a efetividade de fármacos utilizados no tratamento do diabetes mellitus 
tipo 2, verificou que apenas para 53% das espécies mais utilizadas, haviam estudos 
relacionados à interação, sendo que, em sua maioria, ensaios in vitro. Como 
conclusão desse trabalho, foi sugerida cautela na utilização das espécies Camellia 
sinensis (L.) Kuntze, Centella asiatica (L.) urb., Gymnema sylvestre (Retz) R.Br. ex 
Sm. e Panax ginseng C.A.Mey. em concomitância com sulfoniluréias e glinidas, em 
especial a glibenclamida, e Equisetum arvense L., em concomitância com 
pioglitazona e repaglinida9. 
Além disso, os resultados desse trabalho incentivaram a ampliação e o 
aprofundamento da investigação considerando a possibilidade de existir 
concomitância do uso desses produtos na farmacoterapia do diabetes mellitus tipo 2 
(DM2), pois essa concomitância pode induzir alterações na biodisponibilidade dos 
antidiabéticos orais. Alterações na biodisponibilidade dos fármacos podem 
comprometer a efetividade e a segurança dos antidiabéticos, por uma ação sinérgica 
do extrato, ou intensificação dos efeitos adversos 10. Essas alterações podem 
modificar a segurança e eficácia conhecida do fármaco 11. Por isso, o FDA em seu 
guia “Drug Interaction Studies – Study Design, Data Analysis, Implications for 
Dosing, and Labeling Recommendations”11 afirma que é importante conhecer a 
magnitude e a natureza das interações medicamentosas. Essa previsão serve como 
um sinal de alerta a possíveis casos de interação fármaco-planta medicinal, mesmo 
que ainda não haja correlação estabelecida a resultados in vivo, o que ocorre 
principalmente devido a falta de dados em farmacovigilância12. 
As alterações na biodisponibilidade têm origem: na inibição ou ativação dos 
sistemas enzimáticos envolvidos nas etapas de absorção, biotransformação, 
biodistribuição ou excreção dos antidiabéticos; alterações nas atividades de 
biotransporte através das membranas; nas inter-relações biotransformação-
biotransporte13,14 e são dependentes de características do medicamento afetado. 
As classes de medicamentos utilizados no tratamento do DM2 compreendem: 
biguanidas, sulfoniluréias, glinidas, tiazolidinedionas, inibidores de α-glicosidase, 
gliptinas, análogos do GLP-1 e inibidores de SGLT2. Optamos por dar enfoque ao 
estudo da glibenclamida, glimepirida, gliclazida, glipizida (sulfoniluréias de 2° 
geração), nateglinida, repaglinida (glinidas), pioglitazona (tiazolidinediona) e 
27 
 
 
 
metformina (biguanida) por se tratarem de antidiabéticos de uso aprovado no Brasil, 
segundo as diretrizes da Sociedade Brasileira de Diabetes15, cujas classes são 
apontadas na revisão bibliográfica de May e Schindler (2016) como as mais 
envolvidas em interações medicamentosas clinicamente significantes16. 
Sulfoniluréias de primeira geração (clorpropamida) foram desconsideradas por 
estarem em desuso. 
Além disso, as Sulfoniluréias, Glinidas e a Metformina são considerados 
medicamentos de alta vigilância pelo Instituto para Práticas Seguras no Uso de 
Medicamentos (ISMP), por possuírem alto risco de causar dano permanente ao 
paciente quando utilizados incorretamente 17. Esse fato justifica a necessidade de 
investigar possíveis alterações farmacocinéticas, a fim de prevenirmos alterações 
na sua eficácia e toxicidade. 
Tendo como base as espécies vegetais empregadas na fabricação de 
fitoterápicos dispensados em uma rede de farmácias de manipulação no Rio de 
Janeiro e Petrópolis, este trabalho investiga o risco de interações potenciais entre 
essas espécies e os antidiabéticos glibenclamida, glimepirida, gliclazida, glipizida, 
nateglinida, repaglinida, pioglitazona e metformina. Subsidiado com os dados da 
literatura, sugere recomendações no emprego da fitoterapia nos casos de 
concomitância com farmacoterapia. 
 
28 
 
 
29 
 
 
 
2 OBJETIVO 
 
2.1 OBJETIVO GERAL 
 
O presente estudo objetivou a investigação de potenciais interações entre 
antidiabéticos e as espécies vegetais frequentemente dispensadas, sob a forma de 
fitoterápicos, por uma rede de farmácias de manipulação, para a orientação dos 
profissionais de saúde nos casos em que esses sejam utilizados em concomitância. 
 
2.2 OBJETIVOS ESPECÍFICOS 
 
I. Determinar a frequência de prescrição de espécies vegetais constituintes dos 
fitoterápicos, bem como das formas farmacêuticas de uso oral, em uma rede 
de Farmácias de Manipulação. 
II. Identificar possíveis interações planta-medicamento entre as espécies de 
maior frequência na dispensação de fitoterápicos e os antidiabéticos 
metformina, glibenclamida, glimepirida, gliclazida, glipizida, nateglinida, 
repaglinida e pioglitazona. 
III. Sugerir recomendações aos profissionais de saúde para a orientação do uso 
concomitante das espécies vegetais de maior frequência e os antidiabéticos 
metformina, glibenclamida, glimepirida, gliclazida, glipizida, nateglinida, 
repaglinida e pioglitazona. 
 
30 
 
 
31 
 
 
 
3 REVISÃO BIBLIOGRÁFICA 
 
3.1 MEDICINA TRADICIONAL – PRÁTICAS INTEGRATIVAS E 
COMPLEMENTARES NA ATENÇÃO À SAÚDE 
 
A Medicina Tradicional (MT) foi primariamente definida pela Organização 
Mundial de Saúde (OMS) como se tratando de “práticas, enfoques e conhecimentos 
incorporando plantas, animais e/ou minerais, terapias espirituais, técnicas manuais e 
exercícios, aplicados isoladamente ou em combinação, para manter o bem-estar, 
além de tratar, diagnosticar e prevenir doenças”. Essas abordagens de tratamento, 
baseada na necessidade das pessoas, tem como base que um tem sua própria 
constituição e circunstâncias sociais, que dão como resultado distintas reações para 
as causas da doença e seu tratamento. Em países em que as práticas da Medicina 
Tradicional não estão integradas ao sistema de saúde prevalente, são também 
chamadas de Complementares ou Alternativas 1. 
A MT engloba as práticas da Medicina Tradicional Chinesa, da Ayurveda 
Indiana e Indígena que podem incluir ou não o uso de medicamentos naturais, 
dentre eles as plantas medicinais 1. 
Em 2002, a partir da observação do uso crescente e disseminado da MT e 
Medicina Complementar e Alternativa (MCA) em todo o mundo, em debates e 
consultas sobre práticas da MT no âmbito dos seus estados membros, foi elaborada 
uma estratégia definindo o papel da OMS no apoio aos temas associados à política, 
à segurança, à eficácia, à qualidade, ao acesso e ao uso racional da MT/MCA 1. 
Essa estratégia, formalizada no documento “Estrategia de la OMS sobre 
medicina tradicional 2002-2005” 1, possui quatro objetivos: 
1. Integrar a MT/MCA nos sistemas de saúde nacionais, desenvolvendo e 
implantando políticas e programas nacionais sobre MT/MCA; 
2. Fomentar a Segurança, Eficácia e Qualidade, difundindo conhecimentos 
básicos sobre MT/MCA e oferecendo diretrizes sobre normas e 
regulamentação para assegurar a qualidade; 
3. Incrementar a disponibilidade e a acessibilidade da MT/MCA, de acordo com 
o apropriado, enfatizando o acesso às populações pobres; 
4. Fomentar o uso terapêutico adequado de MT/MCA por provedores do cuidado 
e pacientes. 
32 
 
Sobre o uso de plantas medicinais, foram diagnosticados desafios a serem 
superados, para que fosse maximizado o potencial da MT/MCA como fonte docuidado em saúde. Esses desafios ocorrem, principalmente, no âmbito da 
Segurança, Eficácia e Qualidade e do Uso Racional, e envolvem a diversidade de 
fatores que influenciam a segurança, eficácia e qualidade das plantas medicinais. 
Esses fatores são: limitações nos estudos e conhecimento a respeito de efeitos não 
esperados; o uso adequado de produtos de qualidade assegurada, a fim de reduzir o 
risco associado a esses produtos; a prescrição por profissionais qualificados e 
licenciados; a boa interlocução entre esses profissionais, os médicos alopáticos e os 
pacientes e o fornecimento de informação científica e orientação ao público 1. 
O compromisso da OMS naquele momento foi, dentre outros, auxiliar aos 
seus estados membros a desenvolver suas próprias políticas nacionais que 
integrassem a MT/MCA aos seus sistemas de saúde, além de incentivar o 
desenvolvimento de estudos científicos para o melhor conhecimento de sua 
segurança, eficácia e qualidade. No Brasil, surge em 2005 a Política Nacional de 
Práticas Integrativas e Complementares (PNPIC) no SUS, pactuada na Comissão 
Intergestores Tripartite (CIT), aprovada pelo Conselho Nacional de Saúde e 
publicada por meio de Portaria GM nº 971, de 03 de maio de 2006 18. 
 
3.2 POLÍTICA NACIONAL DE PRÁTICAS INTEGRATIVAS E COMPLEMENTARES 
(PNPIC) 
 
Com o objetivo de avançar a institucionalização dessas práticas no âmbito do 
SUS, a PNPIC contempla diretrizes e responsabilidades institucionais das três 
esferas de governo na implantação/adequação de ações e serviços relativos a 
medicina tradicional chinesa/acupuntura, plantas medicinais e fitoterapia, 
homeopatia, termalismo social/crenoterapia e medicina antroposófica, no âmbito do 
SUS 18,19. 
As plantas medicinais e seus derivados vêm sendo utilizados pela população 
brasileira há muito tempo em seus cuidados à saúde e, segundo Diagnóstico do 
Ministério da Saúde, trata-se da Prática Integrativa e Complementar (PIC) mais 
empregada no Sistema 20. 
A partir da década de 80, vários documentos foram elaborados enfatizando a 
inserção das plantas medicinais e fitoterápicos na Atenção Primária em Saúde, 
33 
 
 
 
havendo inclusive a sua menção na Política Nacional de Medicamentos (Portaria n° 
3916/98) 21 e Política Nacional de Assistência Farmacêutica (Resolução n° 338/04) 
22. Àquela época, já existia uma ampla gama de experiências nessa atividade no 
país, desde programas implementados há mais de 10 anos a programas recém 
implantados. Todas essas iniciativas culminariam na criação da Política Nacional de 
Plantas Medicinais e Fitoterápicos (PNPMF), em 2006 18. 
As diretrizes da PNPIC relacionadas às plantas medicinais e fitoterápicos 
contemplam: Elaboração da Relação Nacional de Plantas Medicinais e da Relação 
Nacional de Fitoterápicos; Provimento do acesso a essas tecnologias no âmbito do 
SUS; Formação e educação permanente dos profissionais de saúde; 
Acompanhamento e avaliação da inserção e implementação dessas práticas no 
SUS, Fortalecimento e ampliação da participação popular e do controle social; 
Estabelecimento da política de financiamento para o desenvolvimento das ações 
voltadas a sua implantação; Incentivo à pesquisa e desenvolvimento; Promoção do 
uso racional e Garantia do monitoramento da qualidade dos fitoterápicos pelo 
Sistema Nacional de Vigilância Sanitária 19. 
 
3.3 POLÍTICA NACIONAL DE PLANTAS MEDICINAIS E FITOTERÁPICOS 
(PNPMF) 
 
A Política Nacional de Plantas Medicinais e Fitoterápicos (PNPMF) foi 
elaborada por meio de um Grupo de Trabalho Interministerial (GIT), constituído por 
decreto presidencial, em 17 de fevereiro de 2005 2. Foi aprovada na forma do 
decreto presidencial n° 5.813 em 22 de junho de 2006, que instituiu também a 
criação do GIT para elaboração do Programa Nacional de Plantas Medicinais e 
Fitoterápicos, com base nas diretrizes da nova política 3. 
Seu objetivo é “Garantir à população brasileira o acesso seguro e o uso 
racional de plantas medicinais e fitoterápicos, promovendo o uso sustentável da 
biodiversidade, o desenvolvimento da cadeia produtiva e da indústria nacional” e ela 
contempla ações e diretrizes para toda a cadeia produtiva de plantas medicinais e 
fitoterápicos, desde o cultivo, manejo sustentável, produção, distribuição, pesquisa e 
desenvolvimento tecnológico, estímulo a produção industrial, ao reconhecimento de 
práticas populares de utilização 2. 
34 
 
Dentre suas diretrizes destacamos duas como sendo relacionadas ao uso 
seguro e racional dessas terapêuticas: 
 
1. “Fomentar pesquisa, desenvolvimento tecnológico e inovação com base na 
biodiversidade brasileira, abrangendo espécies vegetais nativas e exóticas 
adaptadas, priorizando as necessidades epidemiológicas da população.”2 
 Esses estudos envolvem, dentre outros aspectos, a etnofarmacologia, 
farmacoepidemiologia, farmacovigilância e o uso racional 2. 
 
2. “Garantir e promover a segurança, a eficácia e a qualidade no acesso a 
plantas medicinais e fitoterápicos.”2 
Isso por meio da promoção do uso racional de plantas medicinais e 
fitoterápicos e da criação e implementação do Formulário Nacional de Plantas 
Medicinais e Fitoterápicos, dentre outras ações 2. 
 
O Programa Nacional de Plantas Medicinais e Fitoterápicos (PrNPMF) foi 
criado por meio da Portaria Interministerial n° 2.960, de 8 de dezembro de 2008, 
com a finalidade de operacionalizar os princípios orientadores descritos na PNPMF 
em ações 23. Essas ações serão imprescindíveis para a melhoria do acesso da 
população aos medicamentos, à inclusão social e regional, ao desenvolvimento 
industrial e tecnológico, além do uso sustentável da biodiversidade brasileira e da 
valorização, da valoração e preservação do conhecimento tradicional associado das 
comunidades tradicionais e indígenas 2. O Comitê Nacional de Plantas Medicinais e 
Fitoterápicos também foi criado por meio da mesma Portaria, com a finalidade de 
instituir a coordenação dos mecanismos de monitoramento e avaliação da referida 
política 23. 
A PNPMF completou dez anos de existência em 2016, e teve como avanços a 
ampliação da oferta de serviços e produtos de fitoterapia na saúde pública, inserção 
de 12 fitoterápicos na Relação Nacional de Medicamentos Essenciais (RENAME), a 
instituição da Farmácia Viva no âmbito do SUS por meio da Portaria GM/MS nº 886, 
inclusão da fitoterapia na Agenda Nacional de Prioridades de Pesquisa em Saúde e 
na Rede de Pesquisas em Atenção Primária em Saúde (APS), a publicação da 
Relação Nacional de Plantas Medicinais de Interesse para o SUS (RENISUS), além 
de outros progressos no desenvolvimento de políticas e programas municipais e 
estaduais 2,20,24. 
35 
 
 
 
Todos esses avanços no sentido de ampliar as opções terapêuticas dos 
usuários do SUS fortalecem o princípio do sistema da Integralidade das ações em 
saúde. 
 
3.4 O PAPEL DA AGÊNCIA NACIONAL DE VIGILÂNCIA SANITÁRIA (ANVISA) NA 
PNPMF 
 
No exercício das suas atribuições estabelecidas pela Lei 9.782, de 26 de 
janeiro de 1999 25, a ANVISA contribuiu no alcance das diretrizes da PNPMF, nos 
dois quesitos relacionados ao uso seguro e racional da Fitoterapia, destacados na 
sessão anterior, na forma da: 
 
1. Criação do Formulário de Fitoterápicos da Farmacopeia Fitoterápica 1ª edição 
(aprovado na RDC 60, de 10 de novembro de 2011) contendo 83 monografias 
correspondendo a 59 espécies, com a finalidade de dar suporte às práticas de 
manipulação e dispensação de fitoterápicos nos Programas de Fitoterapia no 
SUS 26; 
2. Publicação do Guia de orientação para registro de Medicamento Fitoterápico 
(MF) e registro e notificação de Produto Tradicional Fitoterápico (PTF), por 
meio da Instrução Normativa n°4, de 18 de junho de 2014 27; 
3. Criação do Memento Fitoterápico da Farmacopeia Brasileira 1ª edição, 
contendo 28 monografias da Farmacopeia Fitoterápica. Tem como objetivo 
ser uma fonte de consultarápida ao profissional prescritor, possuindo 
monografias com conteúdos baseados em evidências científicas, a fim de 
contribuir com o uso racional dessa terapêutica, que no Brasil ainda apresenta 
várias lacunas a serem solucionadas 28. 
 
O NOTIVISA (Sistema de Notificações em Vigilância Sanitária), sistema 
informatizado nacional desenvolvido para receber as notificações de eventos 
adversos e queixas técnicas relacionados ao uso de produtos e serviços sob 
vigilância sanitária, fortaleceu a vigilância pós uso das tecnologias em saúde, 
incluindo os fitoterápicos29. 
 
3.5 A ATUAL PRÁTICA DA FITOTERAPIA NO BRASIL 
36 
 
 
A fitoterapia é a terapêutica caracterizada pela utilização de plantas 
medicinais (ou de suas partes, tais como folhas, flores, raízes ou rizomas, frutos e 
sementes, seja in natura ou sob outras formas de apresentação), em diferentes 
formas farmacêuticas, sem a utilização de substâncias ativas isoladas, ainda que de 
origem vegetal18. 
A manipulação de produtos à base de plantas medicinais ou de seus ativos é 
regulada pela Resolução de Diretoria Colegiada RDC 67, de 8 de outubro de 2007, 
atualizada pela RDC 87, de 21 de novembro de 2008, que dispõe sobre as Boas 
Práticas de Manipulação (BPM) de Preparações Magistrais e Oficinais para Uso 
Humano em farmácias 30,31. 
A produção industrial dos mesmos é realizada por empresas também 
autorizadas pela ANVISA e tem sido regulada por diversas leis desde 1967 32. No 
momento atual, vigora a RDC 26, de 13 de maio de 2014, que dispõe sobre o 
registro de medicamentos fitoterápicos (MF) e o registro e notificação de produtos 
tradicionais fitoterápicos (PTF) 33. E maiores orientações quanto ao registro de MF e 
ao registro e notificação do PTF encontram-se no Guia publicado por meio da 
Instrução Normativa n°4 27. Ao longo desse processo, modificaram-se as exigências 
para a comprovação de segurança e eficácia para o registro do fitoterápico e as 
formas desse registro, para que seja possível a sua comercialização . 
Com relação ao produto industrializado, a RDC 26/2014 diferencia o 
Medicamento Fitoterápico do Produto Tradicional Fitoterápico quanto a quatro 
quesitos: forma de comprovação de segurança e eficácia, RDCs relativas às Boas 
Práticas de Fabricação, Forma de disponibilização de informações ao consumidor 
final e formas de se obter licença para comercialização junto à ANVISA 33. 
É definido como medicamento fitoterápico aquele obtido com o emprego 
exclusivo de matéria-prima ativa vegetal, que é sujeito ao registro ou registro 
simplificado pela ANVISA para comercialização, e cuja comprovação de segurança e 
eficácia sejam baseadas em evidências clínicas. As suas boas práticas de 
fabricação devem seguir a RDC n°17/2010 e as informações a respeito do 
fitoterápico são disponibilizadas por meio de bula ao consumidor final 27,33. 
O Produto Tradicional Fitoterápico (PTF) é aquele obtido também com 
emprego exclusivo de matéria-prima vegetal, porém sua comprovação de eficácia e 
segurança é baseada em dados de uso seguro e efetivo publicados na literatura 
37 
 
 
 
técnico-científica, sendo concebidos para a utilização sem a vigilância de um médico 
para fins de diagnóstico, prescrição e monitorização. O uso tradicional seguro por 
um período mínimo de trinta anos é requisito para comprovação de segurança. Para 
comercialização são passíveis de registro, registro simplificado ou notificação junto à 
ANVISA. O PTF segue a RDC n° 13/2013 para boas práticas de fabricação e as 
informações a seu respeito são disponibilizadas por meio de folheto informativo ao 
consumidor final 27,33. 
Entretanto, na avaliação de eficácia e segurança dos fitoterápicos, a 
possibilidade do uso concomitante com outros medicamentos, não merece a devida 
atenção. Moreira et al (2014) alertam sobre a necessidade de testes 
complementares na avaliação da eficácia e segurança, sobretudo dos PTF, pois, 
assim como na farmacoterapia, a fitoterapia está exposta à eventuais interações 
clínicas e farmacocinéticas. Os autores sugerem, a necessidade da investigação dos 
efeitos da espécie vegetal em sistemas de biotransformação de fármacos como um 
dos requisitos necessários à demonstração de segurança para fins de registro junto 
ao órgão regulador 34. 
No contexto de fitoterápicos, a RDC n° 26/2014 e a IN n°4/2014 trazem 
algumas definições importantes, descritas no Anexo 1. 
A prescrição de fitoterápicos para uso humano é permitida à classe médica, 
aos odontólogos, e regulamentada à nutricionistas e farmacêuticos, por meio de 
resoluções expedidas pelos seus respectivos conselhos de classe
35
. 
No que diz respeito ao farmacêutico, é estabelecido em seu código de ética o 
dever de “manter atualizados os conhecimentos técnicos e científicos para 
aprimorar, de forma contínua, o desempenho de sua atividade profissional” 36. Logo, 
além da prescrição, esse profissional deve sempre estar pronto a fornecer 
informações baseadas em evidências científicas para a orientação do paciente e dos 
outros profissionais de saúde com relação aos medicamentos fitoterápicos. 
 
3.6 PANORAMA DOS ESTUDOS DE INVESTIGAÇÃO A RESPEITO DE 
INTERAÇÕES PLANTA-MEDICAMENTO (HERB-DRUG INTERACTIONS) 
 
É notório o crescimento do desenvolvimento de investigações e publicações 
na área de conhecimento relacionada às interações planta-medicamento. Ao fazer a 
busca do termo “herb drug interactions” na base de indexação SCOPUS, de ampla 
38 
 
abrangência, que possui duas vezes mais títulos e reúne cinquenta por cento a mais 
de editores listados em qualquer outro banco de dados, e na qual dentre os editores 
incluídos estão a Elsevier, Springer, Taylor & Francis, Bentham Science, Sage e 
outros 37, verificamos 2127 resultados, entre os anos de 1993 e 2016, com seu maior 
crescimento entre 1999 e 2015 (Figura 1). 
As publicações são majoritariamente dos Estados Unidos da América (EUA) e 
China, que possui uma tradição milenar na utilização de plantas medicinais e 
aromáticas em suas práticas de saúde (Medicina Tradicional Chinesa), conforme 
vemos na Figura 2. O Brasil, apesar de possuir uma das maiores biodiversidades do 
planeta 26 e de já utilizar, há muito tempo, plantas medicinais e seus derivados em 
seus cuidados em saúde 20, possui pesquisas nessa área ainda incipientes quando 
comparadas a esses países, possivelmente devido ao incentivo a esse 
desenvolvimento científico e tecnológico ser recente, tendo sido fortalecido a partir 
da criação da PNPIC e PNPMF 2,19. 
 
 
 
Figura 1: Análise dos resultados da busca TITLE-ABS-KEY ("herb drug interactions"), na base 
SCOPUS, por ano 
38
. 
 
0 0 1 4 3 
16 
28 
38 35 37 
91 
115 118 
122 
142 
153 
162 
177 
206 
195 
226 
155 
119 
0
50
100
150
200
250
39 
 
 
 
 
Figura 2: Análise dos resultados da busca TITLE-ABS-KEY ("herb drug interactions"), na base 
SCOPUS, por país de publicação 
38
. 
 
As terapias foco específicas com monofármacos tem se mostrado menos 
eficazes, especialmente no tratamento de doenças crônicas como o diabetes 
mellitus, câncer, inflamação e aterosclerose. Há o reconhecimento que múltiplos 
mecanismos estão envolvidos na fisiopatologia de cada doença, e, sendo assim, 
vários alvos devem ser atacados simultaneamente para que o objetivo da 
terapêutica seja alcançado. Nesse sentido, a natureza multicomponente das 
espécies vegetais pode ser adequada ao tratamento de doenças complexas, além 
de poder agir sinergisticamente no alcance dos objetivos terapêuticos 39. Isso 
justifica o desenvolvimento de estudos e o ganho de popularidade da Fitoterapia em 
todo o mundo, na expectativa de promover saúde 40. 
Por outro lado, com a utilização disseminada, torna-se imperativo serem 
observados os seus riscos, especialmente nesses pacientes, que possuindo 
doenças crônicas, farão uso continuado de medicamentos, como no caso do 
diabetes mellitus e câncer.Alguns pesquisadores no Brasil observaram essa 
concomitância. Molin et al (2015) realizaram um estudo com o objetivo de verificar a 
prevalência do uso de plantas medicinais e fitoterápicos em um Centro de Alta 
Complexidade em Oncologia do Rio Grande do Sul, e verificaram que os 130 
usuários entrevistados faziam uso de plantas medicinais e 67% desses, com 
finalidade terapêutica. No entanto, esses usuários careciam de informação acerca 
0 100 200 300 400 500 600
Hong Kong
Japão
Alemanha
Coréia do Sul
Austrália
Canadá
Reino Unido
Índia
China
Estados Unidos
40 
 
do uso e dos riscos dessa utilização e alguns, inclusive, utilizavam espécies 
contraindicadas pela ANVISA a pacientes oncológicos 41. Feijó et al (2012) também 
verificaram o uso de plantas medicinais em idosos no tratamento complementar ao 
diabetes mellitus e concluiu que é importante a realização de estudos 
farmacológicos a fim de que a utilização proporcione os efeitos almejados e não 
acarrete riscos à saúde 42. 
A preocupação quanto às interações planta-medicamento ocorre inclusive no 
uso de suplementos alimentares de origem vegetal, utilizados com o intuito de 
melhora da saúde e longevidade, que demonstram a possibilidade da ocorrência de 
efeitos indesejados, quando associados a fármacos, devido a interações 
farmacocinéticas 43. 
As informações a respeito de interações planta-medicamento são atualizadas 
a todo momento e veiculadas sob a forma de estudos in vitro, in vivo, clínicos e 
revisões desses estudos. O número e a variedade de metodologias empregadas 
tornam difícil o acompanhamento do profissional de saúde. 
Antes de serem abordados os estudos de interação planta-medicamento 
envolvendo antidiabéticos, serão introduzidos alguns conceitos a respeito do 
diabetes mellitus e da farmacologia dos antidiabéticos. 
 
3.7 DIABETES MELLITUS 
 
Diabetes mellitus (DM) diz respeito a um grupo heterogêneo de distúrbios 
metabólicos, cuja apresentação comum é a hiperglicemia, que é ocasionada pela 
insuficiência ou na ação e/ou na secreção de insulina 15. 
Do ponto de vista epidemiológico, o DM faz parte do grupo de doenças 
crônicas não transmissíveis (DCNT), cuja vigilância e monitoramento de seus 
principais fatores de risco associados, é fundamental para a definição de políticas de 
saúde com foco na prevenção desses agravos. Atualmente, o Brasil atravessa um 
período de transição epidemiológica, onde ocorre um significativo aumento nas 
principais DCNT, dentre elas a citada anteriormente e as doenças cardiovasculares, 
que tem ocasionado grande parte das mortes e perda da qualidade de vida antes 
dos 70 anos.44 
Foi estimado, pela Pesquisa Nacional de Saúde (PNS), realizada em 2013 e 
publicada em 2014, que 6,2% da população brasileira de dezoito anos ou mais (9,1 
41 
 
 
 
milhões de pessoas) referiram diagnóstico médico de diabetes mellitus, sendo a 
maior proporção (7,1%) encontrada na região Sudeste44. Com relação a faixa etária, 
o maior percentual encontrado foi para as pessoas de 65 a 74 anos (19,9%), 
seguidos da faixa etária de 75 anos ou mais (19,6%); com relação ao gênero, a 
proporção foi maior em mulheres (7,0%) que nos homens (5,4%) e quanto a cor ou 
raça, não foram observados resultados estatisticamente diferentes entre pretos, 
brancos e pardos.44 
Complementarmente, o VIGITEL 2014 –Saúde Suplementar (Vigilância de 
fatores de risco e proteção para doenças crônicas por Inquérito Telefônico), estimou 
o percentual de adultos (≥ 19 anos) beneficiários de planos de saúde que referiram 
diagnóstico médico de diabetes mellitus, em 7,8%, no Rio de Janeiro; enquanto que, 
no conjunto de cidades entrevistadas, o percentual foi de 7,1. Observou-se que, da 
mesma forma que na PNS, o diagnóstico da doença aumentou com o avanço da 
idade, sendo o maior percentual na faixa etária maior que 65 anos (24,4%). 45 
Outro fator associado ao risco de doença cardiovascular, o excesso de peso e 
obesidade, estimados no VIGITEL 2013, trouxeram resultados alarmantes. Estima-
se que 52,5% dos brasileiros estão acima do peso e 17,9% da população está 
obesa. O excesso de peso se mostra mais predominante na população de 45 anos 
ou mais, sendo de 57,8% (65 anos ou mais), 61,6% (45 a 54 anos) e 61,8% (55 a 64 
anos). No Rio de Janeiro, 54% da população adulta encontra-se com excesso de 
peso.
46
 
Do ponto de vista clínico, o DM é classificado em quatro classes, segundo a 
Organização Mundial da Saúde (OMS) e a Associação Americana de Diabetes 
(ADA): DM tipo 1 (DM1), DM tipo 2 (DM2), outros tipos específicos de DM e DM 
gestacional.15 
No DM1, a insuficiência na produção de insulina é ocasionada pela destruição 
das células beta pancreáticas, que pode ser mediada por autoimunidade (na maioria 
dos casos) ou não (DM1 idiopática). 15 
Outros tipos específicos de DM são causados por defeitos genéticos na 
função das células beta e na ação da insulina, doenças do pâncreas exócrino, 
medicamentos, infecções, síndromes genéticas e formas incomuns de DM 
autoimune. Além disso, outra forma de ocorrência é o DM gestacional, tratando-se 
da intolerância a glicose, diagnosticada durante a gestação, de grau variável. 15 
42 
 
No entanto, a forma mais comum de ocorrência é o DM2, uma doença 
progressiva que alcança proporções pandêmicas 47. Manifesta-se por defeitos na 
ação e secreção de insulina, podendo haver predomínio de um deles e possui uma 
patogênese multifatorial. Ocorre geralmente após os 40 anos, em pacientes com 
sobrepeso ou obesidade.15 A morbidade cardiovascular no paciente diabético chega 
a ser duas a quatro vezes maior que no não-diabético 48 
 
3.7.1 O Tratamento do paciente com diabetes mellitus tipo 2 
 
O Tratamento dos pacientes com diabetes mellitus tipo 2 tem como principal 
foco o controle dos níveis glicêmicos, segundo a ADA e a European Association for 
the Study of Diabetes (EASD). Esse controle está inserido em um contexto maior, 
associado a adoção de estilo de vida saudável, cessação do tabagismo, controle da 
pressão arterial e dos níveis lipídicos, dando prioridade à utilização das estatinas, e, 
em alguns casos, de agentes antiplaquetários, que tem como objetivo a redução de 
fatores de risco cardiovasculares. Além disso, a redução da hiperglicemia diminui 
também o início e progressão de complicações microvasculares, porém a relação 
risco-benefício da utilização de antidiabéticos nesse controle varia de acordo com a 
idade e status de saúde do paciente 49,50. 
Particularmente, dentre os eventos adversos associados a utilização de 
antidiabéticos, um que chama a atenção é o risco de hipoglicemia 
50–52
. 
Deve-se ressaltar que a primeira recomendação para o controle da 
hiperglicemia deve ser a alimentação saudável, controle de peso e o incremento na 
atividade física, que devem ser associados, quando for o caso, a utilização de um ou 
mais antidiabéticos.49 
Existem várias opções de antidiabéticos, podendo ser utilizados, 
individualmente ou em associação, no tratamento do DM2. Seus mecanismos de 
ação e farmacocinética são diferenciados, e, conforme já dito anteriormente, a 
terapêutica a ser escolhida deve ser personalizada, respeitando as peculiaridades 
individuais de cada paciente. 
Dentre as opções disponíveis no Brasil estão, em resumo 15,49: 
 
a) Biguanidas – metformina - , que age na diminuição da produção hepática de 
glicose; 
43 
 
 
 
b) Sulfoniluréias (SU) –Clorpropamida (primeira geração), Glibenclamida, 
Glipizida, Gliclazida e Glimepirida (segunda geração) – aumentam a 
secreção de insulina; 
c) Metiglinidas ou Glinidas – Repaglinida, Nateglinida – mecanismo de ação 
similar às SU; 
d) Tiazolidinedionas ou Glitazonas (TZD) - Pioglitazona – ativa o fator de 
transcrição nuclear PPAR-γ.; 
e) Inibidores da α-glicosidase – Acarbose – inibe a α-glicosidase intestinal, 
retardando a absorção de carboidratos; 
f) Gliptinas (DPP-4 i) – Sitagliptina,Vildagliptina, Saxagliptina, Linagliptina e 
Alogliptina – inibem a atividade do Dipeptidilpeptidase-4 (DPP-4) intestinal, 
responsável pela degradação das incretinas GLP-1 e GIP pós prandiais e, 
com isso, aumentando sua concentração e as suas ações na síntese e 
secreção de insulina e diminuição do glucagon; 
g) Mimético e Análogos do GLP-1 (GLP-1 ar) – Exenatida, Liraglutida, 
Lixisenatida, Dulaglutida – Ativam o receptor de GLP-1, desencadeando os 
efeitos do GLP-1 no controle da glicemia anteriormente mencionados; 
h) Inibidores da SGLT2 (SGLT2 i) – Dapagliflozina, Empagliflozina, 
Canagliflozina – Inibidor do transportador de glicose no túbulo proximal renal, 
impedindo sua reabsorção e causando glicosúria. 
 
Um resumo prático das recomendações da ADA e da EASD sobre a forma de 
se instituir a terapia antihiperglicêmica encontra-se representado na Figura 3. 
May e Schindler (2016) realizaram uma abrangente revisão a respeito das 
interações na farmacoterapia com antidiabéticos, e concluíram que as interações 
relevantes são predominantemente relacionadas às sulfoniluréias, glinidas e 
tiazolidinedionas através de enzimas metabólicas, e que deve haver cautela no uso 
da metformina concomitante a fármacos que comprometam da função renal16. 
 
44 
 
Figura 3: Recomendações gerais na farmacoterapia antihiperglicêmica, segundo a ADA e a EASD. 
Legenda: IC: Insuficiência cardíaca; Ef. Adv.: Efeitos adversos; Hipo: Hipoglicemia; FT:Fratura; Met: 
Metformina; SU: Sulfoniluréia; DPP-4 i: Inibidores de Dipeptidilpeptidase; SGLT2 i: Inibidores de 
SGLT2; GLP-1 ar: Agonista do receptor GLP-1; TZD: Tiazolidinediona. As Glinidas podem ser 
utilizadas no lugar das SU em pacientes com esquemas irregulares de alimentação ou que 
desenvolvem hipoglicemia tardia pós prandial com a SU. Inibidores de α-glicosidase podem ser 
utilizados em situações específicas, porém possuem eficácia modesta e frequência de administração 
e/ou efeitos adversos limitantes. Em pacientes intolerantes à Metformina, considerar a monoterapia 
com algum dos outros medicamentos colocados na terapia dupla. A Insulina é eficaz quando nenhum 
dos outros agentes tem efeito e deve ser considerada como parte de qualquer combinação em casos 
de hiperglicemia, se o paciente é sintomático ou se apresenta características catabólicas como perda 
de peso ou alguma cetose. Maiores detalhes em 
49,53
. 
Fonte: Adaptado de 
49
. 
 
 
45 
 
 
 
3.8 BASES FARMACOLÓGICAS NA ABORDAGEM DAS INTERAÇÕES PLANTA-
MEDICAMENTO 
 
Na avaliação de riscos ou benefícios de eventuais interações planta-
medicamento, particularmente na administração oral, é necessário abordar os 
eventos físico-químicos e bioquímicos aos quais os xenobióticos constituintes do 
medicamento e da planta estão expostos no organismo no trajeto compreendido 
entre à administração e a manifestação do efeito, com enfoque nas particularidades 
dos sistemas envolvidos no biotransporte de xenobióticos e os sistemas de 
biotransformação. Neste sentido destacamos os eventos em três fases principais: 
biofarmacêutica, farmacocinética e farmacodinâmica (Figura 4). 
 
3.8.1 Fase Biofarmacêutica, Farmacocinética e Farmacodinâmica 
 
3.8.1.1 Fase Biofarmacêutica 
 
A Fase Biofarmacêutica compreende as etapas desde a administração do 
medicamento, liberação do fármaco e sua solubilização no meio gastrintestinal para 
que seja possível a absorção 54. 
 
3.8.1.2 Fase Farmacocinética 
 
A Fase Farmacocinética engloba os processos de Absorção, Biodistribuição, 
Biotransformação e Excreção54. Aos conhecimentos atuais, trata-se da fase mais 
envolvida na ocorrência de interações fármaco-planta, sendo a mais estudada55. As 
etapas dessa fase encontram-se discriminadas a seguir: 
 
3.8.1.2.1 Absorção 
 
A absorção é a passagem de xenobióticos (fármaco, constituintes do 
fitocomplexo) através de membranas celulares, do local de administração à 
circulação sanguínea. Tratando-se da administração por via oral, ela será 
fundamentalmente dependente da solubilidade e permeabilidade gastrointestinal do 
xenobiótico 56. A permeação através da membrana é dependente do seu coeficiente 
46 
 
de partição, tamanho molecular e grau de ionização do xenobiótico. A passagem 
através das membranas celulares pode ser por difusão passiva ou dependente de 
grupos transportadores, não sendo excludente a simultaneidade das duas 
situações54. 
A extensão da absorção é dependente de fatores associados ao xenobióticos, 
como pKa, coeficiente de partição, fatores associados à formulação, como 
granulometria das partículas sólidas, natureza dos excipientes, e fatores associados 
ao indivíduo, como pH gastrointestinal, circulação no local de absorção, expressão 
de grupos de biotransporte e de sistemas de biotransformação 54. 
 
 
A relação entre absorção e as propriedades de solubilidade e permeabilidade 
gastrintestinal de fármacos foi estudada por Amidon et al (1995) 57, que propuseram 
o Sistema de Classificação Biofarmacêutica (BCS), agrupando os fármacos em 
quatro classes biofarmacêuticas, segundo sua permeabilidade e solubilidade. São 
elas: 
 
Figura 4: Etapas da administração à chegada ao sítio ativo do antidiabético. 
Legenda: Fárm.: Fármaco; Excs.: Excipientes; F: Fármaco; R: Receptor; FR: Fármaco ligado ao 
receptor; FR*: Fármaco ligado, ativando o receptor 
Fonte: Baseado em 
255
. 
47 
 
 
 
- Classe 1 – moléculas com alta solubilidade e alta permeabilidade; 
- Classe 2 – moléculas com baixa solubilidade e alta permeabilidade; 
- Classe 3 – moléculas com alta solubilidade e baixa permeabilidade e 
- Classe 4 – moléculas com baixa solubilidade e baixa permeabilidade. 
 
O objetivo desta classificação foi buscar elaborar modelos experimentais que 
permitissem prever a extensão da absorção a partir de estudos in vitro,56 os 
denominados estudos correlação in vitro x in vivo. 
Em 2005, com o mesmo objetivo, Wu e Benet propuseram um novo sistema 
de classificação chamado “Biopharmaceutics Drug Disposition Classification System 
(BDDCS)” 58. Nesta proposta a permeabilidade leva em consideração a solubilidade 
e a suscetibilidade do xenobiótico aos sistemas de biotransformação intracelular, ou 
seja, a extensão do processo de biotransformação, que obviamente tem influência 
na fração de xenobiótico que permeia o enterócito. Essa é a diferença fundamental 
entre os métodos de classificação sistemas BCS e BDDCS. Sua finalidade era a 
previsão da biodisponibilidade de novos fármacos, assim como as potenciais 
interações fármaco-fármaco com respeito ao intestino e fígado, incluindo os efeitos 
de transportadores absortivos e de efluxo na absorção oral58. 
Assim, a BDDCS agrupa os fármacos em Classes de 1 a 4, considerando os 
parâmetros solubilidade e a extensão do metabolismo. São elas: 
 
- Classe 1 – moléculas com alta solubilidade e extensa biotransformação; 
- Classe 2 - moléculas com baixa solubilidade e extensa biotransformação; 
- Classe 3 - moléculas com alta solubilidade e baixa biotransformação e 
- Classe 4 - moléculas com baixa solubilidade e baixa biotransformação 58. 
 
Em 2010, Benet, Broccatelli e Oprea classificaram mais de 900 fármacos 59 e 
em 2015, Hosey, Chan e Benet inseriram 175 fármacos e revisaram a classificação 
de 13 60. 
Em termos gerais, para os fármacos Classe 2 BDDCS, Benet, Broccatelli e 
Oprea (2011) sugerem que, nos enterócitos, alterações nos biotransportadores de 
efluxo terão importância, principalmente para os fármacos que sejam substratos dos 
sistemas de biotransformação CYP3A e enzimas de fase II (como 
glucoronosiltransferases e sulfotransferases), controlando o acesso do fármaco a 
48 
 
essas enzimas. Alterações nos biotransportadores de influxo não serão relevantes 
na absorção, uma vez que o acesso desses fármacos será determinado pela sua 
lipofilicidade (pois são altamente permeáveis) 59. 
A inibição dos transportadoresde efluxo na membrana apical dos enterócitos 
levará a um aumento da área sob a curva (ASC) sistêmica do fármaco substrato pois 
haverá aumento na velocidade da absorção, saturação da enzima, e menor 
possibilidade de exposição do substrato à enzima58. 
Nos hepatócitos, biotransportadores de influxo e efluxo podem afetar a 
biodisponibilidade. A inibição ou indução dos grupos de biotransporte podem levar a 
mudanças no metabolismo hepático, independentemente da atividade enzimática59. 
A inibição do biotransportador de influxo da membrana basolateral aumentará a ASC 
do fármaco, enquanto que a inibição do efluxo na membrana apical (ou canalicular) 
terá efeito contrário58. 
Para fármacos de Classe 3 BDDCS, a alta solubilidade permitirá que haja 
fármaco suficiente no lúmen intestinal para ser absorvido, porém neste caso, devido 
à baixa lipofilicidade, os transportadores de influxo terão papel fundamental na 
absorção. E uma vez que o fármaco tenha sido carreado para o interior do 
enterócito/hepatócito, o efeito dos transportadores de efluxo também podem ocorrer. 
A inibição dos biotransportadores de influxo renais e hepáticos também podem levar 
a aumentos significantes na concentração sistêmica 58. 
Sendo assim, para os antidiabéticos de Classe 2 BDDCS (glibenclamida, 
glimepirida, gliclazida, glipizida, nateglinida, repaglinida, pioglitazona), devem ser 
considerados na busca de interações medicamentosas, enzimas de 
biotransformação, transportadores de efluxo e a interação entre esses dois, nos 
enterócitos. Nos hepatócitos, devem ser consideradas enzimas de biotransformação, 
biotransportadores de influxo e efluxo e a interação entre esses três 59. 
 E na busca de interações medicamentosas com a Metformina, Classe 3 
BDDCS, devem ser considerados biotransportadores de influxo e efluxo 59. 
 
3.8.1.2.2 Transportadores de Influxo e Efluxo 
 
Transportadores, expressos amplamente em todos os tecidos do corpo, tem 
importante papel na absorção, distribuição, endereçamento de fármacos tecido-
específicos, influenciando assim na farmacocinética e farmacodinâmica 61. Sendo 
49 
 
 
 
assim, a sua expressão e atividade regula a habilidade de alguns fármacos serem 
absorvidos a partir do intestino delgado, ou acessar órgãos, impactando na eficácia 
desses em alcançar o seu alvo terapêutico e também na sua toxicidade 60. 
 A maioria dos transportadores de influxo responsáveis pelo transporte de 
xenobióticos pertence à superfamília SLC (Solute Carrier Transporter). Nessa, 
primariamente foram caracterizadas 43 famílias de transportadores diferentes, com 
um variado número de membros cada 62, e hoje em dia, a lista foi atualizada para 52 
famílias diferentes, obtidas a partir de 395 genes humanos63. OATPs (Organic Anion 
Transporting Polypeptides) são membros da família SLC21/SLCO, OCTs (Organic 
Cation Transporter), da família SLC22 64, 65 e MATEs (Multidrug and Toxic 
Compound Extrusion), da família SLC47 61. 
Os OATPs mediam um transporte independente de sódio de uma ampla 
gama de compostos orgânicos anfipáticos. Seu mecanismo de transporte consiste 
na troca de um ânion, acoplando o influxo celular do substrato com o efluxo de 
substâncias endógenas intracelulares, como bicarbonato, num mecanismo 
eletroneutro. OCTs transportam cátions orgânicos de baixa massa molecular e 
relativa hidrofilicidade 66. MATEs secretam cátions e zwitterions na urina, 
trabalhando como cátion/H+ antiporte em conjunto com OCT2, localizado na 
membrana basolateral das células do túbulo proximal renal 61. 
A maioria das proteínas que medeiam o efluxo de fármacos e seus 
metabólitos para fora das células pertencem à superfamília ABC. A família de 
transportadores ABC humanos contém 49 membros com 7 subfamílias incluindo 
vários importantes transportadores de xenobióticos como a P-gp (ABCB1), MRP 1-9 
(ABCC10-12) e BRCP (ABCG2). Os transportadores ABC, abundantes na 
membrana apical dos enterócitos, bombeiam ativamente diversos substratos, 
incluindo aminoácidos, peptídeos, proteínas, lipídios, sacarídeos, íons inorgânicos, 
metais e xenobióticos do interior das células. O transporte dos substratos ocorre 
contra o gradiente de concentração, com o gasto de ATP 67. 
Especialistas em biotransformação, biotransporte e farmacocinética se 
reuniram no “Internacional Transporter Consortium” (ITC), com o objetivo de discutir 
e identificar quais transportadores seriam determinantes bem estabelecidos na 
farmacocinética, clinicamente importantes na absorção e biodisponibilidade de 
fármacos, e consequentemente poderiam ser alvos de interações medicamentosas. 
50 
 
Em março de 2010, foi publicado a revisão “Membrane transporters in drug 
development” 66, ressaltando sete transportadores que todos os membros 
concordaram que há evidências de estarem envolvidos na absorção, 
biodisponibilidade e/ou interações medicamentosas. São eles: P-gp (Glicoproteína 
P – MDR1, ABCB1), BCRP (Breast Cancer Resistance Protein – ABCG2), OCT2 
(SLC22A2), OAT1/OAT3 (Organic Anion Transporters, SLC22A6/SLC22A7) e 
OATP1B1 e OATP1B3 (SLCO1B1 E SLCO1B3). 
Em 2013, uma atualização desses transportadores foi realizada pelo ITC e 
publicada, tendo incluído nessa listagem MATE1 e MATE2/MATE2K como 
envolvidos em interações fármaco-fármaco e implicados na eficácia e toxicidade 
induzida por fármaco 61. 
Dentre os transportadores considerados pelo ITC como clinicamente 
importantes na biodisponibilidade de fármacos, dos quais os antidiabéticos em 
estudo são substratos estão: P-gp, BCRP, OCT2, OATP1B1, OATP1B3, MATE1 e 
MATE2-K61,66,68,69. Além disso, alguns estudos, apesar de controversos, sugerem 
que variações genéticas em OCT1 podem ser determinantes na variabilidade 
interindividual da biodisponibilidade da metformina65,66. Stage et al (2016) apontaram 
a associação do uso da codeína, um inibidor de OCT1, a um risco aumentado de 
descontinuação precoce da metformina70. 
 
Em humanos, OATP1B1 e OATP1B3 estão ampla e exclusivamente 
expressos na membrana basolateral dos hepatócitos 68. 
OCT1 é expresso principalmente no fígado, na membrana basolateral dos 
hepatócitos, mas pode estar fracamente expresso em outros locais, como intestino 
delgado, cólon, rins , pulmão, cérebro, coração, músculo esquelético, leucócitos 
periféricos, glândula adrenal e mamária, células imunes e tecido adiposo65. 
OCT2 é predominantemente expresso na membrana basolateral das células 
do túbulo proximal renais, e fracamente expresso no cérebro, pulmão, intestino 
delgado, timo, placenta e ouvido interno 65. 
MATE1 é altamente expresso no fígado, rins, glândula adrenal e músculo 
esquelético, estando localizado na membrana apical das células do túbulo proximal 
renal e dos hepatócitos. MATE2/MATE2-K são expressos principalmente nos rins, 
onde estão restritos à membrana apical das células do túbulo proximal renal 65. 
51 
 
 
 
P-gp está expressa na membrana luminal (também chamada apical) dos 
enterócitos do intestino delgado, na barreira hematoencefálica, na membrana apical 
dos hepatócitos e no epitélio do túbulo proximal renal 66. 
BCRP é amplamente expressa na membrana luminal dos enterócitos 69, mas 
também ocorre nos hepatócitos, rim, endotélio cerebral, tecido mamário, testículos e 
placenta 66. 
Apesar de PMAT (Plasma Membrane Monoamine Transporter) ser um dos 
transportadores, localizado na membrana apical dos enterócitos, responsáveis pelo 
transporte da metformina a partir do trato gastrointestinal 65,71 , ou seja, teoricamente 
com importante influência na biodisponibilidade de medicamentos da Classe 3 
BDDCS, ele não foi identificado pelo ITC como biotransportador com importantes 
implicações clínicas 61. 
A Figura 5 ilustra as localizações dos transportadores relevantes aos 
antidiabéticos, nos hepatócitos, enterócitos e células renais (Metabolismo Fase 0 e 
III). Os transportadores e suas ações, antidiabéticos deles