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Brasília-DF. Farmacologia clínica e TerapêuTica e Boas práTicas de prescrição Elaboração Daniela Martins da Silva Produção Equipe Técnica de Avaliação, Revisão Linguística e Editoração Sumário APRESENTAÇÃO ................................................................................................................................. 4 ORGANIZAÇÃO DO CADERNO DE ESTUDOS E PESQUISA .................................................................... 5 INTRODUÇÃO.................................................................................................................................... 7 UNIDADE I INTRODUÇÃO A FARMACOLOGIA ......................................................................................................... 9 CAPÍTULO 1 FARMACOCINÉTICA ................................................................................................................. 9 CAPÍTULO 2 VIAS DE ADMINISTRAÇÃO ....................................................................................................... 19 UNIDADE II FARMACODINÂMICA .......................................................................................................................... 31 CAPÍTULO 1 LOCAIS DE AÇÃO DOS MEDICAMENTOS ................................................................................ 31 CAPÍTULO 2 CONFORMAÇÃO E ESTRUTURA DOS RECEPTORES .................................................................. 37 UNIDADE III BOAS PRÁTICAS DE PRESCRIÇÃO ........................................................................................................ 47 CAPÍTULO 1 INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS ............................................................................................ 47 CAPÍTULO 2 FARMACÊUTICO PRESCRITOR ................................................................................................. 60 CAPÍTULO 3 AUTOMEDICAÇÃO RESPONSÁVEL X MIPS ................................................................................ 73 PARA (NÃO) FINALIZAR ..................................................................................................................... 78 REFERÊNCIAS .................................................................................................................................. 79 4 Apresentação Caro aluno A proposta editorial deste Caderno de Estudos e Pesquisa reúne elementos que se entendem necessários para o desenvolvimento do estudo com segurança e qualidade. Caracteriza-se pela atualidade, dinâmica e pertinência de seu conteúdo, bem como pela interatividade e modernidade de sua estrutura formal, adequadas à metodologia da Educação a Distância – EaD. Pretende-se, com este material, levá-lo à reflexão e à compreensão da pluralidade dos conhecimentos a serem oferecidos, possibilitando-lhe ampliar conceitos específicos da área e atuar de forma competente e conscienciosa, como convém ao profissional que busca a formação continuada para vencer os desafios que a evolução científico-tecnológica impõe ao mundo contemporâneo. Elaborou-se a presente publicação com a intenção de torná-la subsídio valioso, de modo a facilitar sua caminhada na trajetória a ser percorrida tanto na vida pessoal quanto na profissional. Utilize-a como instrumento para seu sucesso na carreira. Conselho Editorial 5 Organização do Caderno de Estudos e Pesquisa Para facilitar seu estudo, os conteúdos são organizados em unidades, subdivididas em capítulos, de forma didática, objetiva e coerente. Eles serão abordados por meio de textos básicos, com questões para reflexão, entre outros recursos editoriais que visam a tornar sua leitura mais agradável. Ao final, serão indicadas, também, fontes de consulta, para aprofundar os estudos com leituras e pesquisas complementares. A seguir, uma breve descrição dos ícones utilizados na organização dos Cadernos de Estudos e Pesquisa. Provocação Textos que buscam instigar o aluno a refletir sobre determinado assunto antes mesmo de iniciar sua leitura ou após algum trecho pertinente para o autor conteudista. Para refletir Questões inseridas no decorrer do estudo a fim de que o aluno faça uma pausa e reflita sobre o conteúdo estudado ou temas que o ajudem em seu raciocínio. É importante que ele verifique seus conhecimentos, suas experiências e seus sentimentos. As reflexões são o ponto de partida para a construção de suas conclusões. Sugestão de estudo complementar Sugestões de leituras adicionais, filmes e sites para aprofundamento do estudo, discussões em fóruns ou encontros presenciais quando for o caso. Praticando Sugestão de atividades, no decorrer das leituras, com o objetivo didático de fortalecer o processo de aprendizagem do aluno. 6 Atenção Chamadas para alertar detalhes/tópicos importantes que contribuam para a síntese/conclusão do assunto abordado. Saiba mais Informações complementares para elucidar a construção das sínteses/conclusões sobre o assunto abordado. Sintetizando Trecho que busca resumir informações relevantes do conteúdo, facilitando o entendimento pelo aluno sobre trechos mais complexos. Exercício de fixação Atividades que buscam reforçar a assimilação e fixação dos períodos que o autor/ conteudista achar mais relevante em relação a aprendizagem de seu módulo (não há registro de menção). Avaliação Final Questionário com 10 questões objetivas, baseadas nos objetivos do curso, que visam verificar a aprendizagem do curso (há registro de menção). É a única atividade do curso que vale nota, ou seja, é a atividade que o aluno fará para saber se pode ou não receber a certificação. Para (não) finalizar Texto integrador, ao final do módulo, que motiva o aluno a continuar a aprendizagem ou estimula ponderações complementares sobre o módulo estudado. 7 Introdução A urgente necessidade de levar para os farmacêuticos conhecimentos necessários para a atuação destes como prescritores de medicamentos nos levou ao desenvolvimento do Curso de Farmácia Clínica, e a disciplina Farmacologia Clínica e Terapêutica e Boas Práticas de Prescrição foi introduzida como o ideal de relembrar ao aluno alguns conceitos básicos em Farmacologia e atualizá-lo quanto às questões referentes aos Medicamentos Isentos de Prescrição, Automedicação, o que a Legislação fala sobre a prescrição entre outros aspectos importantes para uma boa prática de prescrição. É fundamental ao farmacêutico conhecer profundamente as formas farmacêuticas e vias de administração de medicamentos, pois a dose eficaz pode mudar de acordo com esses fatores. A farmacocinética e a farmacodinâmica, divisões da farmacologia, podem nos ajudar a compreensão sobre o mecanismo de ação e as possíveis interações entre medicamentos. Graus e velocidades de absorção diferentes ocorrem com a administração de medicamentos por via retal, pelo trato gastrointestinal, sob a língua, pela pele ou outros locais. Assim, fármacos administrados em diferentes formas farmacêuticas e vias de administração são considerados novos medicamentos pela FDA e devem ser avaliados individualmente, nos estudos clínicos de determinação da dose eficaz. Na prática terapêutica, os fármacos devem ser capazes de atingir um local de ação específico após a administração por uma via específica, mas em algumas situações, a substância química é administrada na forma de pró-fármaco, ou seja, em uma forma inativa e assim somente após absorção e distribuição é então convertida ao fármaco ativo pelos processos biológicos no interior do corpo. Existem vantagens para administração do fármaco na forma inativa, veremos isso logo adiante. Para finalizar, veremos questões importantes para uma boa prática de prescrição. Objetivos » Apresentar os conceitosmais importantes em Farmacologia. » Compreender a conformação e estrutura dos receptores. » Compreender os locais de ação de medicamentos. » Discutir sobre o uso racional de medicamentos. » Apresentar aspectos sobre interações medicamentosas. » Finalizar com os conceitos e aspectos da automedicação responsável. 9 UNIDADE IINTRODUÇÃO A FARMACOLOGIA CAPÍTULO 1 Farmacocinética A farmacocinética consiste na absorção, distribuição, biotransformação e excreção de fármacos. Estes fatores, associados à dose, determinam a concentração da droga nos seus locais de ação e, portanto, a intensidade dos seus efeitos em relação ao tempo. Muitos princípios básicos de bioquímica e enzimologia e os princípios físicos e químicos que governam a transferência ativa e passiva e a distribuição de substâncias através das membranas biológicas são facilmente aplicados para a compreensão desta faceta importante da farmacologia (GOODMAN; GILMAN, 1991). Princípios farmacocinéticos Aprimoramento de fármacos Na prática terapêutica, os fármacos devem ser capazes de atingir um local de ação específico após a administração por uma via específica, mas em algumas situações, a substância química que é absorvida imediatamente e distribuída é administrada e então convertida no fármaco ativo pelos processos biológicos no interior do corpo. Esse tipo de substância é chamada de pró-fármaco. Os pró-fármacos são derivados reversíveis ou biorreversíveis de fármacos e são obtidos pelo processo de latenciação. A latenciação é a modificação química utilizada para converter um composto biologicamente ativo em forma de transporte inativo. O pró- fármaco que é uma forma inativa do fármaco sofre um ataque enzimático ou químico in vivo e assim libera a forma ativa do fármaco (CHUNG et al., 2005). 10 UNIDADE I │ INTRODUÇÃO A FARMACOLOGIA Os pró-fármacos podem ser: » Pró-fármacos clássicos. » Bioprecursores. » Pró-fármacos mistos. » Fármacos dirigidos. » Pró-fármacos recíprocos. Tipos de pró-fármacos Wermuth, em 1984, classificou as formas latentes em pró-fármacos, subdivididos em pró- fármacos clássicos, bioprecursores, mistos e fármacos dirigidos. A principal característica que diferencia essas duas categorias é a forma de transporte (CHUNG et al., 2005), veja a seguir cada um deles: Pró-fármacos clássicos: quando o fármaco é ligado a um transportador inativo. As vantagens desse pró-fármaco são: » Promovem melhoria da atividade terapêutica por aumento da biodisponibilidade. » Diminuem a toxicidade. » Prolongamento da ação. » Aumento da seletividade (mediante escolha de um transportador adequado – lipofílico). Um exemplo é o valaciclovir, pró-fármaco do aciclovir. O desenvolvimento de pró-fármacos tem como objetivo resolver diversos problemas relacionados aos fármacos como, por exemplo: » Promovem alterações farmacocinéticas: a esterificação de alguns fármacos, promovem o aumento da duração da ação. Vários medicamentos são produzidos na forma de éster por esse motivo, como por exemplo, aqueles nas formas de estearatos, valeratos, lauratos e diproprionatos. 11 INTRODUÇÃO A FARMACOLOGIA │ UNIDADE I » Obtidos com o intuito de mudar a farmacotécnica: auxiliam a formulação farmacêutica e melhoram a aceitação do medicamento. As vantagens são: › diminuir problemas de sabor, odor; › eliminar a dor no local da injeção; › diminuem a irritação no Sistema Gastrointestinal. O Cloranfenicol tem sabor amargo, por isso foi produzido na forma de palmitato, tornando-se insípido. » Aumentam a seletividade, diminuindo a toxicidade: nesse caso, são utilizados transportadores macromoleculares em agentes antitumorais, pois esses transportadores são: › biodegradáveis; › não apresentam toxicidade; › não acumulam no organismo; › apresentam grupos funcionais para ligação química; › mantêm a atividade original do fármaco liberado até que este atinja o local de ação. Bioprecursores: não apresentam transportadores e são obtidos por meio de modificações moleculares. Como exemplo são os medicamentos: AZT, Metronidazol e Enalapril. Pró-fármacos mistos: têm características de pró-fármacos clássicos e de bioprecursor. É uma molécula inerte que requer várias reações químicas para a sua conversão à forma ativa. O sistema CDS (Chemical Delivery System) é um exemplo. Foi originalmente empregado para liberação da forma ativa no cérebro. Nesse sistema, o transportador é biotransformado após atravessar a barreira hematoencefálica (BHE), sofrendo primeiramente oxidação e assim tornando-se positivamente carregado e acumulando-se no SNC, onde sofre em seguida, reação de biotransformação para liberar o fármaco ativo. Vários fármacos foram desenvolvidos utilizando o sistema CDS, como por exemplo, para doença de Alzheimer foram desenvolvidos vários pró-fármacos anti-inflamatórios derivados de diclofenaco e do ibuprofeno. 12 UNIDADE I │ INTRODUÇÃO A FARMACOLOGIA Pró-fármacos recíprocos: possuem transportadores que apresentam atividade biológica. Um exemplo é a Sulfassalazina (Sulfapiridina + Ácido 5-aminossalicílico), usado para artrite reumatoide e colite ulcerativa, devido a sua ação anti-inflamatória e analgésica. Fármacos dirigidos: os transportadores utilizados nessa forma latente são capazes de transportar os fármacos seletivamente do local de administração até o sítio de ação. Essa classe consiste em um transportador específico para determinados receptores ou enzimas existentes no sítio de ação específico do fármaco, reduzindo sua ação inespecífica sobre outros órgãos e tecidos. Farmacocinética Processo de absorção A absorção descreve a velocidade com a qual os fármacos deixam o seu local de administração e a magnitude com que isto ocorre. Raramente, o fármaco é administrado diretamente em seu tecido alvo como acontece, por exemplo, na aplicação tópica de um agente anti-inflamatório na pele inflamada ou na membrana mucosa. O mais comum é a administração em um compartimento do corpo, como por exemplo, o cérebro. Para isso, a substância deverá ser absorvida no sangue, a partir de seu local de administração, e distribuída para seu local de ação, permeando através das barreiras que separam esses compartimentos. Quando um fármaco é administrado por via oral, para que produza um efeito no Sistema Nervoso Central, vai precisar passar pelas: Barreiras da parede do intestino → Barreiras das paredes dos capilares que perfundem o intestino → Barreira Hematoencefálica → Paredes dos capilares que perfundem o cérebro. E finalmente após fazer surgir o efeito desejado, um fármaco deve ser eliminado a uma taxa razoável por meio de inativação metabólica conhecido como processo de biotransformação e assim com a formação de metabólitos inativos poderá ser excretado do corpo. Tipicamente, cerca de 75% de um fármaco administrado por via oral são absorvidos em 1-3 horas, entretanto, numerosos fatores alteram essa absorção, alguns fisiológicos e outros relacionados com a formulação do fármaco (RANG et al., 2010). Os principais fatores incluem: » Motilidade gastrointestinal. » Fluxo sanguíneo esplâncnico. 13 INTRODUÇÃO A FARMACOLOGIA │ UNIDADE I » Tamanho das partículas e formulação. » Fatores físico-químicos. Para passar da luz do intestino delgado para a circulação sistêmica, a substância não apenas deve penetrar na mucosa intestinal, como também deve passar pela gama de enzimas que podem inativá-la na parede intestinal e no fígado. O termo biodisponibilidade é utilizado para indicar a proporção da substância que passa para a circulação sistêmica após administração oral, levando em consideração tanto a absorção quanto a degradação metabólica local.A absorção diretamente a partir da cavidade oral, que acontece nas administrações sublinguais, é muito útil quando existe necessidade de obter uma resposta rápida, particularmente quando o fármaco é instável em pH gástrico ou é rapidamente metabolizado pelo fígado. Como por exemplo, o Trinitrato de glicerina que é absorvido pela boca e passa diretamente para a circulação sistêmica sem penetrar no sistema portal, escapando, do metabolismo de primeira passagem. No caso da administração retal, a absorção não é confiável, porém é útil em pacientes que estão vomitando ou incapacitados de receber medicamentos por outras vias (RANG et al., 2010). Permease A permeação do fármaco ocorre por meio de vários mecanismos. A difusão passiva, em um meio aquoso ou lipídico é comum, mas os processos ativos desempenham um papel no movimento de muitos deles, especialmente aqueles cujas moléculas são muito grandes para difundir prontamente. O transporte por meio das membranas ocorre por transporte passivo ou ativo: » No transporte passivo, o transporte é a favor do gradiente (diferença) de concentração e não há consumo de energia (ATP). De acordo com a hidro ou lipossolubilidade da molécula, a passagem ocorre por filtração ou difusão lipídica. Por meio do processo de filtração, as moléculas hidrossolúveis passam pelos poros aquosos da membrana plasmática. Por difusão lipídica, as moléculas lipossolúveis passam por difusão através das membranas, ou seja, por afinidade lipídica. » O transporte ativo ocorre contra o gradiente de concentração e assim, há consumo de energia. Os íons e moléculas ionizadas que não conseguem atravessar a membrana por difusão, passam a membrana através de 14 UNIDADE I │ INTRODUÇÃO A FARMACOLOGIA uma bomba, como por exemplo: bomba de sódio e potássio ou bomba de prótons. » Através da difusão passiva, também conhecida como difusão facilitada, ocorre a passagem de substâncias através de proteínas transportadoras. Outros processos de passagem pelas membranas são a endocitose e a exocitose descrita por Katzung (2010). Algumas substâncias são tão grandes ou impermeantes que conseguem entrar nas células apenas pela endocitose, o processo pelo qual a substância é engolfada pela membrana celular e transportada para o interior da membrana. A substância pode ser liberada no interior do citosol através da quebra da membrana da vesícula. Esse processo é responsável pelo transporte de vitamina B12, formando um complexo com uma proteína de ligação (fator intrínseco) através da parede do intestino para o sangue. De maneira semelhante, o ferro é transportado para os precursores do eritrócito sintetizadores de hemoglobina em associação com a proteína transferrina. Receptores específicos para as proteínas de transporte devem estar presentes para que esse processo funcione. Já o processo reverso, chamado exocitose, é responsável pela secreção de muitas substâncias das células. Por exemplo, os neurotransmissores armazenados nas vesículas ligadas à membrana nas terminações nervosas para protegê-las da destruição metabólica no citoplasma. A ativação adequada da terminação nervosa causa a fusão da vesícula de armazenamento com a membrana celular e a expulsão de seu conteúdo no espaço extracelular. O que influencia a ionização das moléculas? Para que um fármaco seja absorvido, deverá estar na forma não ionizada, visto que moléculas ionizadas não conseguem atravessar a membrana. Dois fatores são importantes nesse processo: o pKa (Grau de dissociação ácida) da substância e o pH do meio. O pKa do fármaco é o valor de pH em que o fármaco encontra-se 50% na sua forma ionizada e 50% na sua forma não ionizada. Com o valor de pKa pode-se determinar a quantidade relativa em que o fármaco permanece não ionizado em diversas condições de pH. 15 INTRODUÇÃO A FARMACOLOGIA │ UNIDADE I A absorção de um fármaco em vários líquidos corporais é diferente e pode ditar em certa extensão: o tipo de forma farmacêutica que deverá ser utilizada e a via de administração ideal para certos fármacos. Devido à natureza parcialmente lipídica das membranas celulares, a passagem dos fármacos através delas é facilitada àqueles que apresentam lipossolubilidade alta. Esta, por sua vez, é influenciada pelo pH do meio ambiente e pelo grau de dissociação pKa. Geralmente os fármacos são ácidos fracos ou bases fracas. O grau de dissociação pKa é calculado a partir das equações de Henderson-Hasselbalch apresentadas na figura abaixo (KOROKOLVAS, 1988). Figura 1. Fórmulas de Henderson-Hasselbalch. Fonte: adaptado de (KOROKOLVAS, 1998). Considerando o pH dos líquidos corporais: » Estômago com pH entre 1 e 3,5. » Duodeno com pH entre 5 e 7. » Jejuno e íleo com pH entre 7 e 8. » Luz dos intestinos com pH 6,6. » Plasma sanguíneo com pH 7,4. Um medicamento que seja considerado um ácido fraco terá melhor absorção no estômago devido ao pH ácido. Veja o exemplo a seguir: 16 UNIDADE I │ INTRODUÇÃO A FARMACOLOGIA Figura 2. Exemplo de cálculo do pKa de um fármaco ácido fraco em pH 1,5. Fonte: próprio autor. No estômago, a aspirina vai estar na forma não ionizada. Já, se calcularmos com o pH do intestino, veremos que vai estar na forma ionizada, assim comprovamos que sua absorção é melhor no estômago. A aspirina que tem pKa 3,5, em um pH 3,5 vai estar 50% ionizada e 50% não ionizada; em um pH 1,5 vai estar 100 partes não ionizadas e no pH 6,5 vai estar 1000 partes ionizadas segundo figura abaixo. Figura 3. Exemplo de cálculo do pKa de um fármaco ácido fraco em pH 6,5. Fonte: próprio autor. Distribuição dos fármacos pelo organismo Após ser absorvido ou injetado na corrente sanguínea, o fármaco distribui-se para os líquidos intersticial e celular. Padrões de distribuição refletem determinados fatores 17 INTRODUÇÃO A FARMACOLOGIA │ UNIDADE I fisiológicos e propriedades físico-químicas das substâncias. Pode ser diferenciada uma fase inicial de distribuição que reflete o débito cardíaco e o fluxo sanguíneo regional. O coração, o fígado, os rins, o cérebro e outros órgãos bem perfundidos recebem a maior parte dos fármacos durante os primeiros minutos após a sua absorção. O aporte do fármaco à musculatura, à maioria das vísceras, à pele e ao tecido adiposo é mais lento, e estes tecidos exigem de minutos a algumas horas para ser atingido um estado de equilíbrio dinâmico. Os principais compartimentos são: » O plasma (5% do peso corporal). » O líquido intersticial (16%). » O líquido intracelular (35%). » O líquido transcelular (2%). » A gordura (20%). O volume de distribuição (Vd) é um outro parâmetro fundamental na discussão dos processos de distribuição farmacológica. O volume de distribuição (Vd) relaciona a concentração de fármaco no organismo com a concentração de fármaco (C) no sangue e no plasma, dependendo do líquido medido. Este volume não se refere necessariamente a um volume fisiológico identificável, mas apenas ao volume de líquido que seria necessário para conter todo o fármaco no organismo na mesma concentração em que se encontra no sangue ou no plasma: Vd = Quantidade de fármaco no organismo/C As substâncias insolúveis em lipídios estão principalmente confinadas no plasma e ao líquido intersticial; a maioria não penetra no cérebro após administração aguda, assim tem sua distribuição limitada e seus locais de ação potenciais, também são limitados. Outro fator que limita a distribuição do fármaco é a ligação às proteínas plasmáticas, principalmente, às albuminas no caso de fármacos ácidos, e às alfa-ácido-glicoproteínas no caso de substâncias básicas. Os fármacos podem acumular-se nos tecidos de acordo com a dose administrada e afinidade com os tecidos. As substânciaslipossolúveis, por exemplo, alcançam todos os compartimentos e podem acumular-se no tecido adiposo. 18 UNIDADE I │ INTRODUÇÃO A FARMACOLOGIA Para substâncias que acumulam fora do compartimento plasmático, (por exemplo, no tecido adiposo ou por estarem ligados a tecidos), o Vd pode ultrapassar o volume corporal total. Biotransformação e excreção de fármacos As propriedades físico-químicas das moléculas dos fármacos que permitem a passagem rápida através das membranas celulares durante a absorção e distribuição também comprometem a excreção posterior. Após a filtração no glomérulo renal, a maioria dos fármacos lipossolúveis escapa à excreção do organismo, porque são rapidamente reabsorvidos a partir do filtrado pela difusão através das células tubulares renais. Desse modo, a biotransformação enzimática de drogas em metabólitos mais polares e menos lipossolúveis aumenta sua excreção e reduz seu volume de distribuição. As substâncias são, em sua maioria, removidas do corpo através da urina, em sua forma inalterada ou como metabólitos polares. Algumas substâncias são secretadas na bile através do fígado, porém a maioria é então reabsorvida a partir do intestino. Entretanto algumas vezes ocorre a eliminação de uma fração significativa da substância através das fezes. A excreção através dos pulmões só ocorre com agentes altamente voláteis ou gasosos como anestésicos gerais. Pequenas quantidades de determinadas substâncias podem ser excretadas através do leite materno e do suor. A eliminação através dessas vias não é importante quando comparada à excreção renal, porém os efeitos sobre o lactente no caso da excreção através do leite materno é um fator relevante. A biotransformação das substâncias acontece principalmente no fígado e o principal sistema enzimático responsável por esse processo é o sistema do citocromo p450. 19 CAPÍTULO 2 Vias de administração Via de administração é o local em que o fármaco entra em contato com o organismo, liberando a quantidade adequada do medicamento para que ocorra o efeito terapêutico desejado. Essa resposta terapêutica depende de fatores como a concentração do princípio ativo, seu transporte pelos líquidos corporais através das membranas biológicas, bem como a resistência à degradação metabólica. A via de administração e a formulação terapêutica também influenciam a biodisponibilidade de um medicamento. Além disso, ambas podem ser fatores importantes na adesão do paciente ao tratamento (SANTOS; TORRIANI; BARROS, 2013). Forma farmacêutica e vias de administração De acordo com a forma farmacêutica e a via de administração, a dose eficaz de um medicamento pode mudar, considerando que os medicamentos administrados por via intravenosa entram diretamente na circulação sistêmica e medicamentos administrados por via oral raramente são absorvidos de forma completa para a circulação sistêmica, devido às diversas barreiras físicas, químicas e fisiológicas presentes. Dessa forma, uma dose mais baixa é indicada para a administração parenteral (injetável) em relação à oral, para obter os mesmos níveis sanguíneos e efeitos clínicos (ALLEN JR; POPOVICH; ANSEL, 2007). Graus e velocidades de absorção diferentes ocorrem com a administração de medicamentos por via retal, pelo trato gastrointestinal, sob a língua, pela pele ou outros locais. Assim, fármacos administrados em diferentes formas farmacêuticas e vias de administração são considerados novos medicamentos pela FDA e devem ser avaliados individualmente, nos estudos clínicos de determinação da dose eficaz (ALLEN JR; POPOVICH; ANSEL, 2007). Conceitos gerais em Farmacologia A Farmacologia pode ser definida como o estudo dos efeitos das substâncias químicas sobre a função dos sistemas biológicos. Reconhecida como ciência na segunda metade do século XIX, onde os princípios científicos passaram a ser considerados no estabelecimento das práticas terapêuticas. Visto que, desde as civilizações mais antigas, 20 UNIDADE I │ INTRODUÇÃO A FARMACOLOGIA remédios baseados em ervas ou outros produtos naturais de origem vegetal, animal ou mineral eram amplamente utilizados para combater as diversas enfermidades que acometiam o homem e os animais domésticos, que com ele conviviam, surgiu a necessidade de melhorar a qualidade da intervenção terapêutica dos médicos que, naquela época, eram proficientes na observação clínica e diagnósticos, porém amplamente incompetentes quando se tratava de terapia. O avanço de diversas ciências como a Fisiologia e a Química contribuiu muito no sentido de esclarecer os mecanismos químicos e biológicos pelos quais os medicamentos atuam, e a estrutura química correspondente a cada substância. Hoje a Medicina moderna baseia-se, em grande parte, em fármacos como principal instrumento de terapia, já que o estudo dos medicamentos se aperfeiçoou ao longo do tempo. Embora muito utilizados, os termos remédio, medicamento e fármaco possuem significados diferentes. » Remédio: é uma palavra normalmente usada pelo leigo como sinônimo de medicamento ou especialidade farmacêutica. Portanto, remédio pode ser tudo aquilo que cura ou evita as enfermidades. Não só as substâncias químicas podem ser consideradas como remédios, mas também alguns agentes físicos como massagens, duchas etc. » Medicamento: são utilizados para prevenção, alívio de sintomas, cura e diagnóstico de doenças e são constituídos de princípio ativo ou fármaco adicionado de veículo. Pode ser considerado o mesmo que fármaco, mas especialmente quando se encontra na sua forma farmacêutica. » Fármaco: é sinônimo de princípio ativo e pode ser definida como a substância química de constituição definida que pode ter aplicação em Farmácia, como preventivo, curativo ou agente de diagnóstico (quadro 1). » O termo Droga, também empregado em algumas situações, é a matéria-prima mineral, vegetal ou animal da qual se podem extrair um ou mais princípios ativos, sendo assim os agentes terapêuticos de origem sintética não são drogas. 21 INTRODUÇÃO A FARMACOLOGIA │ UNIDADE I Quadro 1. Finalidade dos fármacos. Finalidades dos fármacos Exemplos Fornecimento de elementos carentes ao organismo. Vitaminas, sais minerais, proteínas, hormônios. Prevenção de uma doença ou infecção. Soros e vacinas. Combate a uma infecção. Quimioterápicos, incluindo antibióticos. Bloqueio temporário de uma função normal. Anestésicos e anticoncepcionais orais. Correção de uma função orgânica desregulada. Disfunção (insuficiência cardíaca): Cardiotônicos. Hipofunção (Insuficiência na suprarrenal): Hidrocortisona. Hiperfunção (Hipertensão): Metildopa. Destoxificação do organismo. Antídotos. Agentes auxiliares de diagnóstico. Radiopacos. Fonte: Próprio autor. Os medicamentos costumam possuir nomes muito longos e complicados. Para facilitar a compreensão, existem órgãos internacionais que definem um nome mais curto e simplificado para os medicamentos, o que conhecemos como nome genérico. No Brasil adotamos os nomes dados pela Organização Mundial de Saúde e também pela Farmacopeia Brasileira. O nome genérico é o nome da substância ativa, aquela que exerce a ação principal no medicamento. Mas os medicamentos podem também possuir um nome comercial ou marca comercial que é um nome individual selecionado e usado pelo fabricante. Os medicamentos com nome comercial podem ser divididos entre os similares e os de referência. A diferença entre eles é que o medicamento considerado de referência pertence ao fabricante que introduziu o medicamento no mercado e que tem direito a patente. Após o período de exclusividade da patente, outros fabricantes podem comercializar esse mesmo medicamento e se estes forem registrados com nome comercial passa a ser um similar.O medicamento genérico passa por testes de bioequivalência e biodisponibilidade para comprovar que possui a mesma qualidade e características do medicamento referência ao qual se equivale, e que os torna intercambiável diferente do medicamento similar que não passa pelos testes e embora possua mesmo princípio ativo e mesma concentração, não é idêntico ao de referência (Guia de medicamento, 2011; KOROLKOVAS; BURCKHALTER, 1988). Formas farmacêuticas x vias de administração Os medicamentos são apresentados para comercialização em diferentes formas farmacêuticas. A forma farmacêutica (quadro 2) é a maneira como se apresenta um medicamento pronto para ser administrado. É o estado final que as substâncias 22 UNIDADE I │ INTRODUÇÃO A FARMACOLOGIA medicamentosas se apresentam depois de submetidas a uma ou mais operações farmacêuticas, como fim de facilitar a administração e se obter o efeito desejado. Quadro 2. Tipos de preparações farmacêuticas. Preparações Formas farmacêuticas Líquida Soluções, Suspensões, Emulsões, Xaropes, Elixires, Loções, Linimentos. Sólida Comprimidos, Drágeas, Cápsulas, Pílulas, Supositórios, Óvulos. Semissólida Pomadas, Cremes, Pasta, Gel. Fonte: Própria Os fármacos podem ser administrados por diferentes vias e estão disponíveis em diversas formas farmacêuticas, adequadas a essas vias (quadro 3). As vias de administração podem ser divididas em enteral e parenteral. A enteral é relacionada ao sistema digestório (via oral) onde ocorre efeito de primeira passagem, ou seja, biotransformação no fígado. A parenteral é aquela que não está relacionada ao sistema digestório, pois não ocorre o efeito de primeira passagem como, por exemplo, as vias subcutânea, intramuscular, endovenosa, dérmica, retal entre outras. Quadro 3. Vias de administração e principais formas farmacêuticas. Vias Formas farmacêuticas Oral Comprimidos, cápsulas, soluções, xaropes, elixires, suspensões, pós. Sublingual Comprimidos, pastilhas, gotas. Parenteral Soluções e suspensões. Percutânea transdérmica Cremes, bombas de infusão, pastas, emplastros, pós, aerossóis, loções, adesivos transdérmicos, discos e soluções. Conjuntival Inserts, lentes de contato e pomadas. Ocular, auricular Soluções e suspensões. Nasal Soluções, sprays, inalantes e pomadas. Pulmonar Aerossóis. Retal Soluções, pomadas e supositórios. Vaginal Soluções, cremes, pomadas, espumas, géis, comprimidos e óvulos. Uretral Soluções e supositórios. Fonte: (ALLEN JR; POPOVICH; ANSEL, 2007). Vale ressaltar que alguns fármacos, na forma de soluções injetáveis, podem ser administrados pela via intramuscular, subcutânea, endovenosa, raquidiana ou intratecal. As formas líquidas são de absorção mais rápida em relação às sólidas, pois não dependem da dissolução do veículo que contém o fármaco, nem da solubilização deste, nos líquidos intracelulares, pois o fármaco já está livre e solubilizado. Entre as formas sólidas, as cápsulas são as mais prontamente absorvidas, seguidas pelos comprimidos e drágeas. Isso fica evidenciado pelo fato de a cápsula ser constituída por uma matriz gelatinosa, 23 INTRODUÇÃO A FARMACOLOGIA │ UNIDADE I facilmente dissolvida em contato com a água, enquanto o comprimido necessita ser desintegrado para liberação do fármaco (GOMEZ; VENTURINI, 2009). A drágea é uma forma especial de comprimido utilizada para impedir que este entre em contato com a mucosa do estômago, provocando lesão. É um comprimido normal, recoberto por uma camada de polímero biodegradável, resistente à dissolução no estômago, sendo o fármaco liberado apenas próximo ao intestino. A drágea pode ser comparada com um confete de chocolate que gradualmente vai ser dissolvido ao longo do sistema digestório e liberando o fármaco lentamente. A Neosaldina® é um exemplo deste tipo de medicamento (GOMEZ; VENTURINI, 2009). Os medicamentos na forma sólida cuja liberação e absorção são mais lentas podem ser considerados mais seguros, pois além de existir uma possibilidade maior de reversão dos casos de sobredose, contêm a dose exata a ser administrada, diferentes dos líquidos cujos limites do frasco dosador nem sempre são respeitados. Embora os comprimidos que não possuem sulco não devem ser partido para evitar erro de dosagem, é comum essa prática entre as pessoas leigas. Medicamentos injetáveis Regulamentações A resolução no 499, de 17 de dezembro de 2008, dispõe sobre a prestação de serviços farmacêuticos, em farmácias e drogarias, e dá outras providências. Na seção V – Da Aplicação de Medicamentos Injetáveis determina: Art 21 – As aplicações de medicamentos injetáveis em farmácias ou drogarias só poderão ser feitas pelo farmacêutico ou por profissional habilitado, com autorização expressa do farmacêutico diretor ou responsável técnico. Parágrafo único – A presença e/ou supervisão do farmacêutico é condição ou requisito essencial para aplicação de medicamentos injetáveis. Art 22 – Só poderão ser aplicados medicamentos injetáveis, quando não houver qualquer em relação a sua qualidade. Parágrafo único – Caso o medicamento apresente características diferenciadas em sua cor ou odor, ou contenha corpo estranho em seu interior, o mesmo não deverá ser administrado, devendo o fato ser notificado aos serviços de Vigilância Sanitária. 24 UNIDADE I │ INTRODUÇÃO A FARMACOLOGIA Art 23 – Os medicamentos injetáveis só deverão ser administrados mediante prescrição de profissional habilitado, cabendo o preenchimento do anexo II. Art 24 – O farmacêutico deverá registrar, em seu livro próprio, as aplicações de medicamentos injetáveis realizadas. Leia a Resolução no 499, disponível em: http://s.conjur.com.br/dl/resolucao-conselho-federal-farmacia.pdf E veja também a Resolução no 505 com as modificações da Resolução 499, em: http://www.cff.org.br/userfiles/file/resolucoes/505.pdf Técnicas de aplicação Cuidados necessários para aplicação de injetáveis A Agência Nacional de Vigilância Sanitária dentro de suas atribuições tem elaborado atividades preventivas com a finalidade de aperfeiçoamento da segurança dos pacientes e redução dos riscos nos serviços de saúde, em todo o território nacional. Uma das estratégias foi a criação do Manual de Higienização das mãos em serviços de saúde e em parceira com a OPAS e OMS, o desenvolvimento manual para observadores – Estratégia Multimodal da OMS para a melhoria da Higienização das mãos. A higienização das mãos tem sido considerada a medida de maior impacto e comprovada eficácia na prevenção das infecções, uma vez que impede a transmissão cruzada de microrganismos. Alguns estudos mostram que a prática da higienização das mãos está associada a uma redução no índice nas taxas de infecções em serviços de saúde (Cardoso et al, 2006). Segundo a ANVISA (2007), a higienização das mãos é a medida individual mais simples e menos dispendiosa para prevenir a propagação das infecções relacionadas à assistência à saúde. Recentemente o termo “lavagem das mãos” foi substituído por “higienização das mãos” devido à maior abrangência deste procedimento. O termo engloba a higienização simples, a higienização antisséptica, a fricção antisséptica e antissepsia cirúrgica das mãos. Leia mais sobre higienização das mãos no manual elaborado pela Anvisa, disponível em: http://www.anvisa.gov.br/hotsite/higienizacao_maos/manual_ integra.pdf 25 INTRODUÇÃO A FARMACOLOGIA │ UNIDADE I A higienização das mãos (Figura 4) pode ser praticada friccionando as mãos com uma preparação alcoólica em gel ou solução ou higienizando as mãos com água e sabão. A maneira mais eficaz é aquela em que utiliza-se uma preparação alcoólica, de preferência na concentração de 70%. Figura 4. Procedimentos de higienizaçãodas mãos (OPAS; OMS; ANVISA, 2008). Após a higienização das mãos, o passo seguinte é a colocação de luvas. O uso de luvas é obrigatório segundo a NR 32. Fazer a assepsia do local da aplicação utilizando álcool 70%. 26 UNIDADE I │ INTRODUÇÃO A FARMACOLOGIA Preparação das seringas e agulhas Figura 5. Ilustração demonstrativa de uma seringa para aplicação de injetáveis. Fonte: própria. O procedimento utilizando seringas comuns pode ver visto na figura abaixo. Figura 6. Preparo da seringa para aplicação de injetáveis. Fonte: Jornal BD Mão Boa, 2007. A maioria dos estabelecimentos de saúde já utiliza um modelo de seringa com dispositivo de segurança. Veja a seguir como é o funcionamento dessa seringa. 1o passo: antes da aplicação: 27 INTRODUÇÃO A FARMACOLOGIA │ UNIDADE I Após a aplicação, a seringa deverá ter o protetor travado e o êmbolo quebrado para o descarte. 2o passo: momento da ativação: 3o passo: quebrando o êmbolo: Quadro 4. Escolha da agulha ideal. APLICAÇÕES AGULHAS Adultos magros 25 x 7 Obesos 30 x 7 ou 30 x 8 Crianças desenvolvidas 25 x 7 ou 25 x 8 Crianças obesas 30 x 7 Crianças pequenas 25 x 5,5 Glúteo 30 x 7 ou 30 x 8 Endovenosa 20 x 5,5 ou escalpe Fonte: Própria. Os medicamentos injetáveis são encontrados em apresentações em ampolas ou em frasco-ampola onde é necessário fazer diluição. Para cada tipo de apresentação, utilizamos um procedimento conforme pode ser visto na figura abaixo. 28 UNIDADE I │ INTRODUÇÃO A FARMACOLOGIA Figura 7. Aspirando o medicamento. Fonte: Jornal BD Mão Boa, 2007. Técnicas de aplicação A via parenteral compreende as vias intramuscular (IM), endovenosa (EV), subcutânea (SC) ou intradérmica (ID). Quadro 5. Características de cada via de administração injetável. VIA LOCAL VOLUME DE LÍQUIDO MÁXIMO SENTIDO DO BISEL MEDICAMENTOS INTRAMUSCULAR Deltoide Ventro glúteo Dorso glúteo Antero lateral da coxa 3ml 4ml 5ml 4ml Para baixo A maioria dos medicamentos, exceto: Diclofenacos de sódio e potássio, ferros, hormônios à base de estrogênio corticoides. SUBCUTÂNEA ou HIPODÉRMICA Escapular, tríceps, bíceps, abaixo da mama, parede abdominal, acima de crista ilíaca e face externa da coxa. 2ml Para baixo Insulina. Adrenalina. Vacinas. INTRADÉRMICA Derme 0,5ml Para cima Vacina BCG. Testes diagnósticos. Testes de alergia a medicamentos. ENDOVENOSA Dobra do cotovelo: veias basílica, mediana, cefálica. Dobra do antebraço, dorso da mão e pés. Em crianças: jugular e epicraniana. Não tem limite de volume. Para cima A solução deve ser cristalina, não oleosa e não pode conter flocos em suspensão. Fonte: própria. 29 INTRODUÇÃO A FARMACOLOGIA │ UNIDADE I Veja vídeo desenvolvido pelo Conselho Regional de Farmácia sobre aplicação de injetáveis: http://portal.crfsp.org.br/videoteca/temas-gerais/3151-volume-viii-aplicacao- de-injetaveis.html Para saber mais sobre Técnicas de aplicação de injetáveis, leia o Manual de Aplicação de Injetável desenvolvido pela Sincofarma/SP disponível em: http://www.sincofarma.org.br/images/noticias/pdf/Manual%20de%20 Aplica%C3%A7%C3%A3o%20de%20Inje%C3%A7%C3%A3o%202015.pdf Segurança na aplicação de injetáveis Segundo recomendações da Sociedade Brasileira de Patologia Clínica, os ferimentos com agulhas e material perfurocortante são considerados em geral extremamente perigosos por serem potencialmente capazes de transmitir vários patógenos, sendo os vírus da Imunodeficiência Humana (HIV), da Hepatite B e da Hepatite C os agentes infecciosos mais comumente envolvidos. Evitar a exposição ocupacional é o principal caminho para prevenir a transmissão do vírus das hepatites B e C e do HIV. As doenças infecciosas que podem ter como fonte de infecção o acidente com materiais perfurocortantes incluem: » Difteria » Blastomicose » Gonorreia cutânea » Herpes » Brucelose » Mycoplasma caviae » Malária » Criptococose » Febre maculosa » Sífilis » Micobacteriose » Esporotricose » Toxoplasmose » Staphylococcus aureus » Tuberculose » Streptococcus pyogenes Por mais que essas doenças tenham sido transmitidas em raros eventos isolados, servem para demonstrar, no entanto, que os ferimentos com seringas podem ter consequências graves. De acordo com as informações encontradas no Manual de Prevenção de Acidentes por Material Perfurocortante desenvolvido pela Sociedade Brasileira de Patologia Clínica, as características de acidentes com perfurocortantes nos trabalhadores da saúde e as estratégias recomendadas para prevenção, foram primeiramente descritas na década de 80 e envolviam programas educacionais, evitando o reencapamento de agulhas e melhorias nos sistemas de descarte delas, porém com sucesso limitado. Os resultados 30 UNIDADE I │ INTRODUÇÃO A FARMACOLOGIA eram melhores quando incluíam ênfase na comunicação aos trabalhadores das situações de risco. Em 2008, no Brasil, a portaria no 939 determinou que os empregadores substituíssem os materiais perfurocortantes por outros com dispositivos de segurança em um prazo de 24 horas a partir da publicação da portaria. Sobre a obrigatoriedade de uso de dispositivos de seguranças, também podemos encontrar na NR 32. A NR 32 – Norma Regulamentadora no 32 – estabelece as diretrizes básicas para implantação de medidas de proteção à segurança e à saúde dos trabalhadores em serviços de saúde. Mais informações sobre a NR 32 você poderá encontrar nos links: https://www.famema.br/assistencial/nr32/docs/nr32-resumo.pdf http://www.guiatrabalhista.com.br/legislacao/nr/nr32.htm#Sumário 31 UNIDADE IIFARMACODINÂMICA CAPÍTULO 1 Locais de ação dos medicamentos “Uma substância não irá funcionar, a não ser que esteja ligada” (PAUL EHRLICH). Princípios gerais » As moléculas do fármaco precisam estar ligadas a constituintes específicos das células para produzirem efeito. » Receptores: qualquer molécula a qual uma substância se liga para iniciar seus efeitos. » Molécula alvo de uma substância. » Exerce função reguladora. » Sítios de ligação – proteínas alvo: › Enzima. › Molécula transportadora. › Canal iônico. › Receptor. 32 UNIDADE II │ FARMACODINÂMICA Figura 8. Modelo chave-fechadura. Fonte: Própria. Interação fármaco-receptor A ativação do receptor é a capacidade da molécula ligada de desencadear uma resposta tecidual. Figura 9. Efeito na ocupação do receptor. Fonte: Própria. Figura 10. Termos utilizados na compreensão da ligação fármaco-receptor. Fonte: Própria. 33 FARMACODINÂMICA │ UNIDADE II De acordo com a Química Farmacêutica, hoje mais conhecida como Química Medicinal, o termo “relação estrutura-atividade” compreende o estudo dos efeitos que a estrutura química de um composto ligante pode causar durante sua interação com o receptor biológico e, assim, racionalizar os principais fatores que comandam esta interação. As interações de um fármaco com seu receptor biológico são determinados por forças intermoleculares, como: interações lipolíficas, polares, eletrostáticas e estéreas como pode ser visto na figura 11. Dessa forma, substâncias que apresentam propriedades farmacológicas e terapêuticas ao interagirem com um alvo específico que pode ser uma enzima, um receptor, um canal iônico, um ácido nucleico ou qualquer outra macromolécula biológica, devem possuir uma estrutura tridimensional de forma que as disposições de seus grupos funcionais permitam uma maior complementariedade ao sítio de ligação. Podendo então ser definido que quanto melhor o “encaixe” e a complementaridade das propriedades superficiais de um fármaco, maior será sua afinidade e maior poderá ser sua atividadebiológica (KUBINYI, 1993; BARREIRO; FRAGA, 2001). Figura 11. Alguns tipos de interação ligante-receptor. Fonte: (ARROIO; HONÓRIO; SILVA, 2010, p. 694). Agonista x antagonista Agonista: substância biologicamente ativa que ao ligar-se ao receptor causa efeito. Antagonista: substância que ao ligar-se ao receptor não produz efeito. 34 UNIDADE II │ FARMACODINÂMICA Figura 12: modelo chave-fechadura. Figura adaptada: Fraga, 2001. Figura 13. Ilustração da ligação de substâncias ao receptor e respostas. Fonte: própria. Tipos de ligação Tipos de ligação: » Pontes de hidrogênio. » Ligações iônicas. » Forças de Van der Waals. » Ligações covalentes. 35 FARMACODINÂMICA │ UNIDADE II Quadro 6. ligações fortes e fracas. FORÇA TIPOS DE LIGAÇÃO EFEITO EXEMPLOS Fraca Ligações iônicas, polares, pontes de hidrogênio, transferência de carga, Van der Waals. Reversível. Ligação ideal para fármacos que atuem nos receptores do nosso organismo. Forte Ligação covalente. Irreversível. Quimioterápicos que exercem ação tóxica (prolongada) contra organismos patog. Fonte: Própria. Natureza da ação dos fármacos A ação dos fármacos resulta de suas propriedades físico-químicas como nos fármacos estruturalmente inespecíficos ou diretamente por sua estrutura química conforme ocorre nos fármacos estruturalmente específicos. Os primeiros exemplificados pelos anestésicos gerais e certos hipnóticos como os álcoois alifáticos, atuam em doses relativamente altas, o que indica que formam uma camada monomolecular sobre toda a área de algumas células do organismo. As últimas, entretanto, agem em doses baixíssimas, e disso se deduz que devem sua atividade à complexação com sítios específicos localizados em determinadas macromoléculas do organismo, denominadas receptores ou aceptores (KOROKOLVAS; BURCHHALTER, 1988, p.107). Segundo a teoria da ocupação formulada por Clark e Gaddum em 1926, o efeito farmacológico é diretamente proporcional ao número de receptores ocupados pelo fármaco. O efeito do fármaco será tanto mais intenso quanto maior for o número de receptores ocupados. A ação máxima corresponderia à ocupação de todos os receptores. Porém, certos agonistas de uma dada classe jamais produzem resposta máxima, por mais que se aumente a dose. Assim surgiu a seguinte dúvida: por que os antagonistas não causam os mesmos estímulos que os agonistas, embora se liguem aos mesmos receptores, conforme pressupõe a teoria? Assim, a teoria foi modificada e concluiu-se que a interação fármaco-receptor compreende duas fases: 1. Complexação do fármaco com o receptor. 2. Produção do efeito. E além da afinidade ao receptor é necessário que o fármaco tenha atividade intrínseca, isto é, capacidade de formar um complexo fármaco-receptor que produza efeito biológico. E concluiu-se que somente o agonista possui atividade intrínseca. A fim de explicar por que o agonista, embora não seja capaz de desalojar o antagonista do sítio receptor, pode competir com ele segundo a lei de ação das massas, Rocha e Silva 36 UNIDADE II │ FARMACODINÂMICA propuseram a teoria da charneira. Assim foi determinado que existem dois centros no receptor farmacológico: » Específico ou crítico que interage com os grupos farmacofóricos do agonista. » Inespecífico ou não crítico que se complexa principalmente com os grupos apolares do antagonista. É importante lembrar que grupo farmacofórico é o local da molécula que vai se ligar ao receptor e produzir o efeito farmacológico. Tanto o agonista como o antagonista formam ligações reversíveis e fracas ao centro específico. O antagonista se liga firmemente através de interações hidrofóbicas e forças de Van der Waals ao centro inespecífico. Baseando-se no postulado de Croxatto e Huidobro de que um fármaco é eficaz apenas no momento do encontro com o seu receptor, Paton e colaboradores propuseram a teoria da velocidade. Segundo Paton, a ativação dos receptores é proporcional não ao número de receptores ocupados, e sim ao número total de encontros do fármaco com o seu receptor por unidade de tempo (KOROKOLVAS, 1988). Conforme aplicada à interação fármaco-receptor, a teoria do encaixe induzido baseia- se na hipótese que diz que a ligação da primeira molécula acelera de certo modo as ligações seguintes, induzindo uma alteração conformacional em uma subunidade desta. Várias tentativas surgiram para formular uma teoria geral sobre o mecanismo de ação dos fármacos, mas podemos resumir que de uma maneira geral os fármacos atuam ao nível molecular por um dos mecanismos abaixo: » Ativação ou inibição de enzimas. » Supressão da função gênica. » Antagonismo metabólico. » Quelação. » Modificação da permeabilidade da membrana biológica. » Ação inespecífica. Porém vários fármacos atuam por mecanismos diversos. Há também aqueles que atuam por duas ou mais categorias acima citadas. 37 CAPÍTULO 2 Conformação e estrutura dos receptores Receptores Os receptores consistem em elementos sensoriais no sistema de comunicações químicas que coordena a função de todas as diferentes células do corpo, sendo que os mensageiros químicos são representados por vários hormônios, transmissores e outros mediadores como será abordado nesse material didático. Os receptores podem induzir diversos efeitos celulares. Alguns deles são rápidos, como ocorre na transmissão sináptica, que operam dentro de milissegundos, enquanto outros efeitos mediados por receptores, como os produzidos por hormônios tireóideos ou outros hormônios esteroides ocorrem dentro de várias horas ou dias. Com base na estrutura molecular e na natureza da ligação, os receptores são classificados em: » Tipo 1: canais iônicos regulados por ligantes. » Tipo 2: receptores acoplados à proteína G. » Tipo 3: receptores ligados à proteína quinase e receptores relacionados. » Tipos 4: receptores nucleares. A organização molecular dos membros típicos de cada uma dessas quatro superfamílias de receptores é mostrada na figura 14. Apesar de os receptores individuais exibirem uma considerável variação de sequência em determinadas regiões, e embora exista também uma variação nos comprimentos dos principais domínios intracelulares entre membros da mesma família, os padrões estruturais globais e as vias associadas de transdução de sinais são muito coerentes. 38 UNIDADE II │ FARMACODINÂMICA Figura 14. Estrutura geral de quatro famílias de receptores. (RANG et al., 2011). Conforme pode ser visto na figura 14, os segmentos retangulares representam as regiões α-helicoidais hidrofóbicas da proteína com cerca de 20 resíduos de aminoácidos, os quais formam os domínios dos receptores que atravessam a membrana. Os receptores acoplados diretamente a canais iônicos são constituídos de quatro ou cinco subunidades do tipo mostrado, e o complexo inteiro contém 16-20 segmentos que se estendem através da membrana, circundando um canal iônico central. A, Tipo 1: canais iônicos regulados por ligantes; B, Tipo 2: receptores acoplados à proteína G; C, tipo 3: receptores ligados à quinase; D, tipo 4: receptores nucleares que controlam a transcrição de genes (RANG et al., 2011). 39 FARMACODINÂMICA │ UNIDADE II Tipos de receptores Os receptores são divididos em quatro tipos ou famílias: » Receptores acoplados a canais iônicos: › Ionotrópicos. » Receptores acoplados à proteína G: › Metabotrópicos. » Receptores acoplados à proteína quinase. » Receptores nucleares. Receptores acoplados a canais iônicos Características importantes dos receptores Ionotrópicos: » Regulados por ligantes: › Ligantes = fármaco ou substância endógena. » Receptor= proteína de membrana: › Sítio de ligação extracelular. » São acoplados a canais iônicos. » São receptores de ação rápida: › Exemplos: Nicotínico, Glutamato e Gaba. O receptor nicotínico da acetilcolina possui quatro tipos diferentes de subunidades: α, β, γ e δ. O hidrofóbico e a acetilcolina ligam-se aos receptores por meio de dois sítios de ligação α como pode ser visto na figura 15: 40 UNIDADE II │ FARMACODINÂMICA Figura 15. Estrutura do receptor nicotínico de acetilcolina. Fonte: http://www.javeriana.edu.co/Facultades/Ciencias/neurobioquimica/libros/neurobioquimica/acetilcolina.htm O receptor GABA (figura 16) possui subunidades com sítios de ligação e um sistema de comporta que regula a passagem de íons resultando assim em despolarização e hiperpolarização. Figura 16. Receptor GABA. Fonte: http://huguenard-lab.stanford.edu/beta3/. Os medicamentos benzodiazepínicos, psicofármacos que atuam no SNC, indicados como hipnóticos-sedativos, ligam-se ao sítio do canal de cloro que funciona como o receptor GABAa, mas não ao local de ligação do GABA propriamente dito. Ainda não é bem esclarecido como são as conformações dos receptores benzodiazepínicos (GRALLERT; TAVARES; ARAÚJO, 2003). Resumindo, o que acontece é que os medicamentos benzodiazepínicos, como por exemplo: diazepam, lorazepam, clonazepam entre outros desse grupo, se ligam aos receptores GABAa, em um sítio específico para eles, e abrem 41 FARMACODINÂMICA │ UNIDADE II os canais de cloro, ativam assim a rede neuronal inibitória que resulta em depressão do sistema nervoso central. Receptores acoplados à proteína G Os receptores metabotrópicos são heptaelicoidais isto é, apresentam sete segmentos proteicos que atravessam a membrana celular. Uma das alças intracelulares interage com a proteína G. Pertencem à família dos GPCR, uma grande família de proteínas humanas que são alvo de 1/3 dos medicamentos modernos. Origem do nome do receptor metabotrópico – ligado à proteína G. Interagem com grupos guanilínicos difosfato (GDP) e guanosina trifosfato (GTP). Os metabotrópicos compreendem os seguintes receptores: » Receptor muscarínico da acetilcolina. » Receptor de 5-HT (Serotonina). » Receptores opiáceos. » Receptores de vários peptídios. » Receptores de adrenalina. Características da proteína G: » É uma proteína de membrana. » É um receptor mais lento. » Constituída de três subunidades α: atividade GTPase e βγ Mecanismo de ação do receptor acoplado à proteína G: 1. O agonista se liga ao receptor acoplado ao trímero α βγ. 2. A subunidade α dissocia-se e, torna-se livre para ativar um efetor (órgão alvo). › Em casos mais raros as subunidades βγ também podem ser ativadoras. 42 UNIDADE II │ FARMACODINÂMICA 3. E termina quando ocorre hidrólise da molécula de GTP ligada, recombinando as subunidades. Figura 17. Função da proteína G. Fonte: (RANG et al., 2004). A cascata de ativação intracelular começa com a ação de uma proteína auxiliar: GEF. A proteína GEF desloca GDP e dá lugar à ligação de GTP, configurando o estado ativo da proteína. A subunidade α dissocia-se do dímero βγ e inicia cascatas de sinalização intracelular. O início da cascata de sinalização intracelular resulta em ativação dos efetores (aqueles que recebem o estímulo) como: » Adenilato ciclase. » GTPase. » Fosfolipases. » Cinases ou Quinases. Qual é a importância da ativação desses efetores? Ocorre a regulação da expressão de genes envolvidos na sobrevivência, proliferação, diferenciação e outros processos celulares. Para saber mais sobre transdução de sinais leia: 43 FARMACODINÂMICA │ UNIDADE II Moura, P. R.; Vidal, F. A.P. Transdução de sinais: uma revisão sobre proteína G. Scientia Medica, v.21, n.1, p. 31-36, 2011. Disponível em: http://revistaseletronicas.pucrs.br/ojs/index.php/scientiamedica/article/ viewFile/7577/5941 RANG et al. Farmacologia. 7ª edição. Editora Elsevier, 2011. Quadro 7. Alvos da proteína G – receptores metabotrópicos. Fonte: própria. Receptores ligados à proteína quinase A estrutura básica desses receptores como pode ser visto na figura 14, apresenta domínios extracelulares (de ligação de ligantes) e intracelulares (efetores) muito grandes, constituídos, cada um, por cerca de 400-700 resíduos. Os receptores ligados à proteína quinase desencadeiam uma cascata de quinases: » 1a etapa: dimerização dos receptores (união de duas moléculas de um monômero). » 2a etapa: fosforilação dos resíduos de tirosina. » Resíduos de fosfotirosina atuam como sítios de ligação de alta afinidade para outras proteínas intracelulares: › Proteínas adaptadoras com um domínio SH2. » Etapa seguinte: › Cascata de transdução de sinais permitindo diversas funções celulares. 44 UNIDADE II │ FARMACODINÂMICA » Muitas proteínas SH2 são enzimas como: › Proteínas quinases. » Fosfolipases. Existem duas vias de transdução de sinais que poderão ser vistas nas figuras 19 e 20. No processo de transdução dos receptores ligados à quinase começa com a ligação do agonista e a dimerização, que resulta em auto fosforilação do domínio intracelular de cada receptor. A seguir, as proteínas com domínio SH2 ligam-se ao receptor fosforilado, sendo elas próprias fosforiladas. As duas vias de transdução são bem caracterizadas: A – a via do fator de crescimento (Ras/Raf/MAP quinase) e B – a via das citocinas (Jak/ Stat). Existem outras vias e essas cascatas de fosforilação interagem com componentes dos sistemas de proteína G (RANG et al., 2003). Figura 18. A via do fator de crescimento RAS/Raf/map quinase. Fonte: (RANG et al, 2003). 45 FARMACODINÂMICA │ UNIDADE II A via Ras/Raf medeia o efeito de muitos fatores de crescimento e mitógenos. A Ras, que é um produto de proto-oncogene, atua como uma proteína G e transmite o sinal (através da troca de GDP por GTP) a partir da proteína de domínio SH2, Grb que é fosforilada pelo receptor de tirosinoquinase. A ativação de Ras ativa, por sua vez, Raf, que é a primeira de uma sequência de serino/treoninoquinase, em que cada uma fosforila e ativa a próxima sequência. A última delas, a MAP (proteína ativada por mitógeno) quinase, fosforila um ou mais fatores de transcrição que iniciam a expressão gênica, resultando numa variedade de respostas celulares, incluindo divisão celular. Muitos cânceres estão associados a mutações nos genes que codificam proteínas envolvidas nessa cascata, levando à ativação da cascata na ausência do sinal do fator de crescimento (AVRUCH; ZHANG; KYRIAKIS, 1994; MARSHALL, 1996; SCHENK; SNNAAR-JAKELSKA, 1999). Figura 19. Via Jak/Stat. Fonte: (RANG et al, 2003). A via Jak/Stat está envolvida nas respostas a muitos citocinas. Ocorre dimerização desses receptores com a ligação da citocina, atraindo uma unidade de tirosinoquinase (Jak) citosólica, que se associa ao dímero desses receptores, fosforilando-os. A Jak pertence a uma família de proteínas cujos diferentes membros exibem especificidade para diferentes receptores de citocinas. Entre os alvos de fosforilação da Jak, destaca- se uma família de fatores de transcrição (Stat). Trata-se de proteínas de domínio SH2 que se ligam aos grupos de fosfotirosinas sobre o complexo receptor-Jak, sendo elas próprias fosforiladas. A Stat assim ativada migra para o núcleo e ativa a expressão gênica (IHLE, 1995). 46 UNIDADE II │ FARMACODINÂMICA Qual é a importância da via RAS/RAF? A ativação dessa via resulta em uma variedade de respostas celulares e muitos cânceres estão associados à mutação de genes que codificam proteínas envolvidas nessa cascata. Leia mais sobre proteínas quinases e receptores tirosina-quinase:SILVA, B. V.; HORTA, B. A. C.; ALENCASTRO, R. B.; PINTO, A.C. Proteinas quinases: Características estruturais e inibidores químicos. Química Nova, v. 32, n.2, pp. 453 – 462, 2009. LEITE, C.A.V.; COSTA, J. V. G.; CALLADO, R. B.; TORRES, J. N. L.; LIMA JUNIOR, R. C. P.; RIBEIRO, R. A. Receptores tirosina-quinase: implicações terapêuticas no câncer. Revista Brasileira de Oncologia Clínica, v. 8, n. 29, pp. 130-142, 2012. 47 UNIDADE IIIBOAS PRÁTICAS DE PRESCRIÇÃO CAPÍTULO 1 Interações medicamentosas As interações medicamentosas podem contribuir para um maior tempo de hospitalização, aumentar os custos da instituição e também o risco de danos potencialmente graves. Cerca de 15% dos pacientes admitidos nos hospitais podem apresentar uma interação medicamentosa no momento da admissão (SANTOS; TORRIANI; BARROS, 2013). Fatores que aumentam a incidência das interações De acordo com os dados apresentados por Follador na apostila Conceitos de administração e de farmácia hospitalar na fronteira do século XXI, atualmente no mercado nacional existem cerca de 1500 medicamentos com aproximadamente 5000 nomes comerciais, apresentados com cerca de 20000 formas farmacêuticas e embalagens diferentes. Dessa forma podemos perceber que aliado às vantagens das possibilidades terapêuticas surge o risco dos efeitos indesejados e das interações medicamentosas. A prescrição de vários medicamentos a um mesmo paciente é uma prática comum principalmente quando falamos de pacientes idosos. Tanto a administração de medicamentos diferentes no mesmo horário como também a administração de doses dobradas do mesmo medicamento com nomes comerciais diferentes por desinformação, são práticas perigosas que ocasionam interações indesejadas e intoxicações. Na prática clínica observamos que muitos pacientes não relatam aos seus médicos que estão fazendo uso de outros medicamentos, favorecendo a prescrição duplicada. Esses mesmos pacientes acabam fazendo uso de todos os medicamentos que foram prescritos, desconhecendo que muitas vezes, ambos os médicos receitaram o mesmo medicamento, mas com nomes comerciais diferentes ou também ocorre a prescrição 48 UNIDADE III │ BOAS PRÁTICAS DE PRESCRIÇÃO de medicamentos que não podem ser administrados concomitantemente. Assim, o farmacêutico passa a ser uma figura importante nesse meio entre médico e paciente. É o profissional que deve avaliar as possibilidades de interações medicamentosas e que deve orientar quanto ao uso correto desses fármacos. Os medicamentos podem interagir durante o preparo; no momento da absorção, distribuição, metabolização, eliminação ou na ligação ao receptor farmacológico. Os fatores que aumentam a incidência de interações são: » Vinculados à administração do medicamento. » Vinculados ao paciente. » Fatores diversos como médicos múltiplos e uso de MIPs. A trajetória de um princípio ativo compreende quatro fases: » Fase físico-química. » Fase biofarmacêutica. » Fase farmacocinética. » Fase farmacodinâmica. As interações medicamentos também podem ser classificadas quanto ao seu início de efeito, quanto à gravidade, quanto à documentação na literatura e quanto ao mecanismo de ação (SANTOS; TORRIANI; BARROS, 2013). Quanto ao início do efeito, podem ser classificadas em rápidas ou tardias: » Efeito rápido: quando o início dos efeitos clínicos ou adversos acontece em um período de 24 horas. » Efeito tardio: o Início do efeito acontece 24 horas após a administração ou em alguns casos pode levar dias ou semanas para surgirem os efeitos. Quanto à gravidade do efeito, as interações podem ser classificadas em graves, moderadas e leves: » Graves: nesse caso, as interações podem causar danos permanentes ao paciente quando este não é monitorado de forma adequada. Pode ser necessário algum tipo de intervenção a fim de prevenir ou minimizar os efeitos adversos. 49 BOAS PRÁTICAS DE PRESCRIÇÃO │ UNIDADE III » Moderadas: o efeito da interação pode potencializar ou alterar uma condição clínica do paciente, indicando uma necessidade de alteração da terapia. » Leves: as interações causam efeitos indesejáveis, porém não afetam o paciente. Nesse caso não há necessidade de alterar a terapia ou realizar intervenções. Já a classificação quanto à documentação na literatura das possíveis interações medicamentosas, parece interessante, pois classifica as interações de acordo com o grau de evidências descritas na literatura. Assim um medicamento pode ser classificado como: » Muito bem documentado, isto é, com grau de evidência excelente. » Bem documentado, isto é, com grau de evidência bom. » Pouco documentado, isto é, com grau de evidência suspeito ou razoável. » Muito pouco documentado, isto é, com grau de evidência pobre. » Improvável. Geralmente os medicamentos mais recentes são mais pobres de informações, considerando que após introdução deste para vendas e uso em grandes populações, continuam os estudos sobre os efeitos adversos e assim as interações ainda não são totalmente conhecidas. Quanto ao mecanismo de ação, as interações são classificadas em farmacodinâmicas e farmacocinéticas. Esta última é bem discutida na literatura, assim encontramos vários autores descrevendo esses tipos de interações (RANG et al., 2003, SANTOS; TORRIANI; BARROS, 2013, SECOLI, 2001). Em todas as etapas do processo que determina o comportamento farmacocinético, que são absorção, distribuição, biotransformação e excreção, podem acontecer interações. Tanto um medicamento pode afetar o perfil farmacocinético de outro, como também pode ocorrer de alimentos afetarem esse processo. 50 UNIDADE III │ BOAS PRÁTICAS DE PRESCRIÇÃO Interações farmacocinéticas Interações que afetam a absorção Geralmente as interações que afetam a absorção, são provocadas por medicamentos administrados por via oral. A absorção pode ser alterada devido à: Formação de complexos não absorvíveis: como exemplo a combinação de Tetraciclinas (antibiótico) com íons metálicos provenientes de antiácidos e suplementos minerais. Nesse caso, ocorre a eliminação do antibiótico e prejuízo do seu efeito. Alteração do pH gástrico ou intestinal: que afetam o equilíbrio de dissociação de medicamentos ácidos ou bases fracas. Como exemplo, a administração de antiácidos diminui a absorção de fenobarbital, pois ao aumentar o pH, predomina a forma ionizada que é menos lipossolúvel. Alteração da velocidade do esvaziamento gástrico e ou motilidade intestinal: Alguns medicamentos inibem o esvaziamento gástrico, como a Escopolamina ou Opiáceos como Morfina e Codeína, ou podem acelerar o esvaziamento como Metoclopramida. Os medicamentos que aumentam a velocidade de esvaziamento, geralmente promovem um aumento da eliminação da substância, diminuindo seus efeitos e aqueles que diminuem o esvaziamento são perigosos no caso de ingestão de substâncias tóxicas que poderão ficar mais tempo no organismo, assim potencializando seus efeitos. Interações que afetam a distribuição Ao chegar à circulação sanguínea, o princípio ativo é transportado pelas proteínas plasmáticas, podendo atravessar barreiras para alcançar determinados tecidos onde será armazenado, transformado ou exercerá seus efeitos. Parte do medicamento administrado vai ficar ligado às proteínas e essa porção não será ativa farmacologicamente. Somente a porção que estiver livre no plasma, poderá atravessar as barreiras e chegar aos compartimentos. Assim, quando dois medicamentos que se ligam fortemente às proteínas são administrados simultaneamente, produzirão uma interação competitiva. Um dos medicamentos será deslocado da ligação às proteínas, aumentando a proporção de medicamento livre e dessa forma, aumentando suaatividade. 51 BOAS PRÁTICAS DE PRESCRIÇÃO │ UNIDADE III Interações que afetam a biotransformação No processo de biotransformação, os medicamentos são transformados pelas enzimas microssomais hepáticas em frações menores, hidrossolúveis. As interações que acontecem nessa fase, geralmente são originadas por medicamentos com potencial de inibirem ou induzirem o sistema enzimático. A inibição enzimática de sistemas como, por exemplo, do citocromo p450, das colinesterases e monoaminoxidases (MAO), promovem a lentificação da biotransformação do próprio medicamento e de outros que tenham sido administrados concomitantemente. Nesse processo, ocorre o acúmulo de substâncias no organismo, podendo assim ocorrer potencialização dos seus efeitos e aumento de toxicidade. Um exemplo interessante é a administração de alguns medicamentos com suco de toranja (grapefruit), que reduz a biotransformação da terfenadina e de outros fármacos como paroxetina, por inibir a enzima Citocromo CYP3A4 e assim esses medicamentos não são biotransformados e têm o efeito potencializado por não serem excretados do organismo. Já na indução enzimática, um fármaco promove o aumento da ação de algum sistema enzimático, promovendo o aceleramento do processo de biotransformação de fármacos que serão eliminados do organismo mais rapidamente e assim seus efeitos serão diminuídos ou não apresentarão efeito. A indução enzimática pode causar toxicidade de um segundo fármaco, se os seus efeitos tóxicos são mediados por um metabólito. A toxicidade do paracetamol é o caso, ela é causada pela N-acetil-p-benzoquinonaimina, que é formada pelo citocromo p450. Consequentemente, o risco de lesão hepática séria após uma dose excessiva de paracetamol e aumentada em pacientes cujo sistema citocromo p450 tenha sido induzido, por exemplo, com o uso crônico de álcool. Aqui então temos dois exemplos diferentes, no primeiro caso, o próprio medicamento (paracetamol) está gerando a indução, pois o aumento da dose do medicamento proporciona um aumento na biotransformação pelo sistema citocromo p450, considerando que em doses terapêuticas a maior parte do fármaco é conjugado ao ácido glicurônico ou ao sulfato, porém o organismo não promove a formação dos metabólitos conjugados quando em doses acima da terapêutica, assim o sistema citocromo p450 é recrutado mas promove formação do metabólito tóxico citado anteriormente que causa morte celular. No outro exemplo, o álcool que é um indutor enzimático do citocromo p450, quando administrado junto com o paracetamol, promove a biotransformação por essa via, promovendo a formação dos metabólitos tóxicos. Em alguns casos, essas interações podem ser benéficas como por exemplo a indução enzimática provocada pela administração de fenobarbital em prematuros para induzir 52 UNIDADE III │ BOAS PRÁTICAS DE PRESCRIÇÃO a glicuronil transferase, portanto, aumentando a conjugação da bilirrubina e reduzindo o risco de icterícia. Interações que afetam a excreção Os principais mecanismos pelos quais um fármaco pode afetar a taxa de excreção renal de outro são: » Alterando a ligação à proteína e, por consequência, a filtração. » Inibindo a secreção tubular. » Alterando o fluxo urinário e/ou o pH urinário. Os diuréticos tendem a aumentar a excreção urinária de outros fármacos, sendo uma prática utilizada como dopping no esporte. A alteração do pH urinário interfere no grau de ionização de bases e ácidos fracos, afetando as respostas farmacológicas e promovendo um aumento da reabsorção ou da excreção dos fármacos. As drogas ácidas são reabsorvidas em urina ácida e excretadas em urina alcalina, já as drogas alcalinas são reabsorvidas em urina alcalina e excretadas em urina ácida. Como exemplo, é comum o uso de bicarbonato de sódio para aumentar a excreção de ácidos fracos em casos de intoxicação com barbitúricos. Interações farmacodinâmicas A interação farmacodinâmica causa modificação do efeito bioquímico ou fisiológico do medicamento. Geralmente ocorre no local de ação dos medicamentos (receptores farmacológicos) ou através de mecanismos bioquímicos específicos, sendo capaz de causar efeitos semelhantes (sinergismo) ou opostos (antagonismos). Sinergismo Sinergismo é um tipo de resposta obtida a partir da associação de dois ou mais medicamentos, resultando em efeito maior do que os efeitos isolados. Pode ocorrer efeitos: Aditivo: medicamentos com mesmo mecanismo de ação. Somação: medicamentos que agem por diferentes mecanismos. Potencialização: medicamentos que atuam em diferentes receptores farmacológicos. 53 BOAS PRÁTICAS DE PRESCRIÇÃO │ UNIDADE III Do sinergismo podem surgir associações com efeitos terapêuticos ou tóxicos. Antagonismo O efeito de um fármaco pode ser diminuído ou abolido na presença de outro, e isso pode ocorrer através de vários mecanismos: Antagonismo competitivo: descreve a situação comum em que uma substância é ligada seletivamente a determinado tipo de receptor sem ativá-lo e impede a ligação de um fármaco agonista. Antagonismo não competitivo: o antagonista bloqueia, em algum ponto, a cadeia de eventos que leva à produção de uma resposta pelo agonista. Antagonismo químico: nesse caso, duas substâncias se combinam em solução, de forma que o efeito do fármaco ativo é perdido. Como por exemplo, o uso do quelante dimercaprol que se liga a metais pesados e, assim, reduz a sua toxicidade. Antagonismo fisiológico: é a interação de duas substâncias cujas ações opostas no organismo tendem a anular uma à outra. Por exemplo, a histamina atua sobre os receptores das células parietais da mucosa gástrica, estimulando a secreção de ácido, enquanto, o lanzoprazol bloqueia esse efeito ao inibir a bomba de prótons, assim podemos dizer que as duas substâncias atuam como antagonistas fisiológicos. Quais são os outros tipos de interação? Interações entre medicamentos e alimentos As interações entre medicamentos e alimentos geralmente despertam o interesse dos profissionais de saúde devido a sua importância, mas é um assunto que ainda precisa ser estudado e pesquisado. As informações são frequentemente contraditórias e algumas vezes inespecíficas. Embora essas interações nem sempre ocasionem consequências fatais, é relativamente frequente o surgimento de efeitos adversos, mais ou menos importantes, imprevisíveis ou que originam respostas farmacológicas diversas em intensidades nem sempre esperadas para uma determinada dosagem. Os alimentos podem modificar os efeitos dos fármacos, fundamentalmente por interferência no seu comportamento farmacocinético, designadamente nos processos de absorção, distribuição, metabolismo e excreção ou no seu comportamento farmacodinâmico, originando efeito contrário ao esperado. 54 UNIDADE III │ BOAS PRÁTICAS DE PRESCRIÇÃO Todas as pessoas têm necessidades nutricionais, ou seja, devem ingerir diariamente certa quantidade de nutrientes para que seu organismo funcione adequadamente. Essa quantidade varia de indivíduo para indivíduo. Entretanto, a partir de muitos estudos em populações saudáveis, foi elaborada pelo Food and Nutrition Board (FNB) uma tabela de recomendações nutricionais, chamada RDA, que estabelece valores capazes de cobrir as necessidades da maior parte da população. Esses valores são, então, utilizados como base para a adequação de nutrientes na dieta, o que só pode ser obtido a partir de uma alimentação saudável e variada, ou seja, um indivíduo normal que se alimenta corretamente, sem restrições alimentares, é capaz de obter todos os nutrientes necessários para um bom funcionamento do organismo. Entretanto, existem algumas doenças ou alterações no metabolismo que podem alterar a absorção de alguns nutrientes,
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