neurofibromatose tipo 1 - FN1 - PROB05 thai barros

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Thaiane Barros – Medicina P3 - @thaianebarros__ 
NEUROFIBROMATOSE
 
PASSO 5- LISTANDO OS OBJETIVOS: 
1♡- Conhecer a doença de Von 
Recklinghausen (Quadro clínico/ evolução); 
 
2♡- Conhecer as alterações das vias neurais 
dos sentidos; 
 
3♡- entender os mecanismos da doença de 
Von Recklinghausen; 
 
4♡- Compreender o diagnóstico da doença 
de Von Recklinghausen. 
 
PASSO 6- DESCREVENDO OS OBJETIVOS: 
 
1 Conhecer a doença de Von 
Recklinghausen (Quadro clínico/ evolução); 
 
→ Introdução: 
 
NEUROFIBROMATOSE/ SÍNDROME DE VON 
RECKLINGHAUSEN: 
 
→ NEUROFIBROMATOSE vem da 
combinação de duas palavras em 
medicina: NEURO E FIBROMA. 
Neuro significa relacionado aos nervos 
e fibroma é um crescimento exagerado 
(ou tumor) de células parecidas com 
fibras. Um neurofibroma, portanto, é um 
tumor causado pelo crescimento de 
células relacionadas com os nervos. 
 
→ Conceito: 
 
→ As NF são doenças genéticas causadas 
por mudanças (mutações) em alguns genes, 
que acontecem por acaso quando as células 
se multiplicam. A mutação num gene pode 
ser levada por um espermatozoide ou um 
óvulo e resultar numa criança com uma 
doença genética. Assim, o novo bebê nasce, 
por exemplo, nas NF, com deficiência de 
alguma proteína que seja importante para o 
desenvolvimento normal do sistema 
nervoso, da pele e dos ossos. 
 
A mutação em um gene pode ser levada por um 
espermatozoide ou um óvulo e resultar numa 
criança com uma doença genética. Assim, o novo 
bebê nasce, por exemplo, nas NF, com deficiência 
de alguma proteína que seja importante para o 
desenvolvimento normal do sistema nervoso, da 
pele e dos ossos. 
 
basta um dos genes (de origem paterna ou 
materna) carregar a mutação para a doença se 
apresentar no novo indivíduo (de ambos os sexos), 
dizemos que a NF se transmite de 
forma dominante, ou seja, de origem genética 
autossômica dominante. Isto quer dizer que um 
pai ou uma mãe com NF tem 50% de chance de ter 
uma criança com NF em cada gravidez. 
 
É interessante lembrar que quem tem a mutação 
NF em seus genes sempre apresenta a doença a 
partir de algum momento, ou seja, ela não fica 
“escondida”, não salta gerações. Por exemplo, não 
há risco de um neto herdar a NF do avô se o pai ou 
a mãe não tiverem a doença. 
 
As neurofibromatoses (NF) constituem três 
doenças genéticas raras: 
Neurofibromatose tipo 1 e 2 [NF1, NF2 e 
Schwannomatose (SCH)], as quais TODAS possuem 
em comum lesões neurológicas e dermatológicas 
caracterizadas por manchas cutâneas cor de café 
com leite, a formação de tumores múltiplos 
derivados do sistema nervoso e a falsa aparência 
de serem doenças simples e benignas. 
 
A NF1 é o tipo mais comum, caracterizada por 
manchas café com leite e nódulos ou tumores 
benignos de pele, chamados neurofibromas. 
A NF2 se manifesta através de perda auditiva, 
catarata em idade precoce e fraqueza muscular. 
E o schwannomas, forma mais rara da doença, 
apresenta-se geralmente com dor crônica. 
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♡ Neurofibromatose tipo 1: 
 
NEUROFIBROMATOSE NF1 é uma síndrome 
neurocutânea, conhecida pela presença de 
facomatoses ou Harmatoses (tumores benignos 
que crescem de forma desorganizada), que são 
doenças neuroectodérmicas e mesodérmicas 
(neurocutâneas) caracterizadas por lesões 
oculares congênitas e hereditárias, associadas a 
lesões que se fazem presentes em outros 
órgãos ou sistemas, ou seja uma patologia 
multissistêmica com possibilidade de 
comprometimento oftalmológico, 
osteomuscular, cardiovascular, endócrino, do 
sistema nervoso central e periférico e da 
aprendizagem. Outros tumores e complicações 
neurológicas geralmente começam a aparecer 
após o primeiro ano de vida, e a hipertensão e 
a transformação maligna dos tumores podem 
ocorrer na adolescência e na idade adulta. 
A NF1 Afeta primariamente o crescimento das 
células dos tecidos neurais, determinando o 
aparecimento de tumores benignos que se 
instalam nos locais mais variados e que 
podem surgir em qualquer etapa da vida. está 
relacionada a formação de tumores ligados ao 
SNC (como meduloblastomas e principalmente 
tumores do N. Óptico). A pessoa portadora de 
neurofibromatose tipo 1 tem um risco de 50% de 
ter um filho também com neurofibromatose, 
risco este considerado alto.). 
 
Sinais/ Sintomas/ Características: 
 
As marcas da NF1 são as múltiplas máculas 
café-com-leite e neurofibromas cutâneos 
associados. Além de neurofibromas dérmicos e 
plexiformes, as falsas efélides (falsas sardas) 
axilares e/ou inguinais (= pequenas falsas 
sardas) e os nódulos de Lisch (hamartomas de 
íris). 
 
***AS EFÉLIDES OU SINAL DE CROWE são achados 
pigmentares característicos e inócuos, que se 
diferenciam das manchas café-com-leite por serem 
mais pequenas e por se concentrarem em 
agregados sobretudo em pregas cutâneas, na 
região axilar, inguinal, infra-mamária e região 
posterior do pescoço3 . Surgem habitualmente 
entre os 3 e os 5 anos, com prevalência de 80% aos 
seis anos. 
 
*** OS NEUROFIBROMAS constituem a 
característica chave da NF1. Formam-se por 
crescimento descontrolado do tecido envolvente 
dos nervos.16 São tumores benignos e bem 
diferenciados, com origem nas células de Schwann 
da bainha dos nervos periféricos. Podem 
desenvolver-se em qualquer ponto dos nervos 
periféricos superficiais, sendo a apresentação na 
pele a mais comum, ou menos frequentemente, 
dos profundos, podendo afetar virtualmente 
qualquer órgão no corpo.6 Apresentam 
constituição multicelular, com todos os elementos 
dos nervos periféricos como células de Schwann, 
axónios, fibroblastos, mastócitos, macrófagos, 
pericitos, células endoteliais e perineurais numa 
abundante matriz extracelular colagenosa 
 
 
 
 
 
 
♡ Neurofibromatose tipo 2: 
 
Tipicamente, os pacientes desenvolvem múltiplos 
schwannomas ao longo da coluna e 
intracranialmente. os tumores mais 
frequentemente se localizam no ouvido interno e 
no cérebro (schwannomas vestibulares e neuromas 
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acústicos), especialmente em áreas relacionadas à 
audição. O schwannoma vestibular bilateral ocorre 
em 90% dos portadores do gene. Invariavelmente, 
estes pacientes desenvolverão perda auditiva 
sensorioneural progressiva caracterizada por uma 
discriminação ruim. Zumbido e desequilíbrio podem 
estar presentes. Outros tumores do sistema 
nervoso comumente observados incluem 
meningiomas intracranianos, schwannomas de 
outros nervos cranianos e tumores espinhais. 
Neuropatias e manifestações/ lesões oculares (ex: 
CATARATA) e cutâneas. Podem frequentemente 
apresentar tumores cerebrais e de coluna 
concomitantes. Esses tumores podem afetar os 
nervos envolvidos na deglutição, fala, movimento 
facial e ocular e sensibilidade facial. 
*PLUS: Os tratamentos oferecidos aos pacientes 
com NF2 podem ser a remoção cirúrgica completa 
com preservação auditiva, observação periódica 
sem intervenção cirúrgica, descompressão tumoral 
sem resseção total, resseção parcial por via 
retrossigmoídea, ressecção total por via 
translabirintica sem preservação auditiva e 
implante coclear e implante de tronco cerebral. 
 
 
♡ Schwannomatose: 
 
São tumores de bainha nervosa sintomático e 
dor localizada que pode ou não estar associada 
a uma massa discreta. Os locais mais comuns 
são as extremidades e raízes espinhais, 
tumores internos no tórax, abdômen ou pelve 
e tumores ao longo dos nervos cranianos 
também são vistos. Na Schwannomatose, a dor 
intensa é o sintoma mais comum, que pode 
ocorrer quando o schwannoma se torna grande 
e pressiona o nervo ou o tecido ao redor. 
Outros sintomas incluem: dormência, 
formigamento e fraqueza devido a compressão 
do nervo ou da medula. 
 
*Os schwannomas são tumores benignos, 
geralmente solitários, encapsulados e de 
crescimento lento, que têm sua origem nas 
células de Schwann neoplásicas diferenciadas,com desenvolvimento habitual extramedular 
intradural relacionado a raízes nervosas. 
 
 
 
 
 
2 Conhecer as alterações das vias neurais 
dos sentidos; 
 
AS VIAS NEURAIS são feixes organizados de 
axônios, conectando uma parte específica 
da substância cinzenta com um tecido alvo. 
Existem dois tipos de vias neurais: 
 
Ascendente (aferente, sensorial) 
ou descendente (eferente, motora). 
 
As vias ascendentes enviam informações 
dos tecidos periféricos para o SNC. O SNC 
então interpreta essa informação para 
que o cérebro saiba o que está acontecendo 
no corpo e ao redor dele. As vias 
descendentes transmitem informações 
do SNC para os tecidos periféricos que 
definem como o corpo irá responder. 
Então, se você sentir que alguma parte da 
sua pele coça (via aferente), você pode 
responder coçando-a (via eferente). 
 
As vias aferentes ou ascendentes são 
aquelas que levam aos centros nervosos 
supra-segmentares os impulsos nervosos 
originados nos receptores periféricos, elas 
permitem que você sinta sensações do 
ambiente externo como dor, temperatura e 
toque, além de transmitirem informações 
proprioceptivas, ou seja, do interior do 
corpo como nos músculos e nas 
articulações. As grandes vias aferentes 
podem ser consideradas cadeias neuronais 
que unem os receptores ao córtex. 
 
Todas as vias sensoriais (visão, 
olfação,audição, tato, possuem certos 
elementos em comum. Elas começam com 
um estímulo, na forma de energia física, 
que atua em um receptor sensorial. 
 
Transdução/ 1° passo: Conversão da 
energia do estímulo em informação que 
pode ser processada pelo sistema 
nervoso. 
 
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O receptor é um transdutor, o qual 
converte o estímulo recebido em um sinal 
intracelular, que normalmente é uma 
mudança no potencial de membrana. Se o 
estímulo produz uma mudança que 
atinge o limiar, são gerados potenciais de 
ação que são transmitidos de um 
neurônio sensorial até o sistema nervoso 
central (SNC), onde os sinais de entrada são 
integrados. Alguns estímulos chegam ao 
córtex cerebral, onde geram a percepção 
consciente, porém, outros agem 
inconscientemente. 
 
Os sistemas sensoriais mais complexos do 
corpo humano são formados por órgãos 
sensoriais multicelulares, como o olho para 
a visão e o nariz para a olfação. 
 
Os receptores das células sensoriais 
especializadas podem ser classificados 
funcionalmente em exterorreceptores, 
interoreceptores e proprioreceptores. 
Podem ser classificados também segundo o 
tipo de energia que são capazes de integrar, 
diferenciando-os em: 
 
Os quimiorreceptores respondem a 
ligantes químicos que se ligam ao receptor 
(p. ex., olfação e gustação). 
Os mecanorreceptores respondem a 
diversas formas de energia mecânica, 
incluindo pressão, vibração, gravidade, 
aceleração e som (p. ex., audição). 
Os termorreceptores respondem à 
temperatura. 
Os fotorreceptores da visão respondem ao 
estímulo luminoso. 
Os nociceptores: Percepção da dor em 
resposta a um estímulo que possui potencial 
de dano. 
Os eletroceptores , magnetorreceptores. 
 
A informação sensorial de grande parte do 
corpo entra na medula espinal e segue por 
vias ascendentes até o encéfalo. 
 
Algumas informações sensoriais vão 
diretamente para o tronco encefálico 
pelos nervos cranianos. 
 
Cada uma das principais divisões do 
encéfalo processa um ou mais tipos de 
informação sensorial. Por 
exemplo, o mesencéfalo recebe informação 
visual e o bulbo recebe aferências geradas a 
partir dos sons e do gosto. As informações 
do equilíbrio são processadas 
principalmente no cerebelo. 
 
3 entender os mecanismos da doença de 
Von Recklinghausen; 
 
NEUROFIBROMATOSE TIPO 1: A NF1 é uma 
doença autossômica dominante causada por 
variantes patogênicas no gene NF1 que 
codifica a proteína neurofibromina. A 
penetração é completa, mas a expressão é 
altamente variável. O NF1 segmentar é 
causado por mosaicismo (se expressa 
fenotipicamente em apenas um lado do corpo) 
somático devido a uma mutação pós-zigótica 
no gene NF1. 
 
→ Resulta de mutações heterozigóticas da 
linha germinativa do gene NF1, localizado no 
braço longo do cromossomo 17. O gene NF1 
é responsável pela síntese da 
neurofibromina, molécula sinalizadora 
chave no controle do crescimento celular, ou 
seja, responsável pela supressão tumoral, 
que só ocorre por meio da inibição do 
sistema RAS (GTP) forma ativa, e então a 
neurofibromina faz uma hidrolise do RAS 
(GTP) em RAS (GDP) molécula inativa. Logo, 
sem a neurofibromina acontece um 
acúmulo/aumento da molécula RAS (GTP) 
forma ativa, resultando em um aumento da 
VIA MEK -> ERK, responsável pelo aumento e 
pela proliferação celular, e por isso há o 
surgimento de tumores. Na maioria dos 
casos esta mutação é incompleta, ou seja, 
pode ser com a síntese de neurofibromina 
não funcionante ou parcialmente 
funcionante, implicando na atividade RAS 
(GTP) aumentada, e consequentemente 
proliferação celular exacerbada e a 
formação tumoral benigna e/ou maligna. 
 
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NEUROFIBROMATOSE TIPO 2: A NF2 é devido a 
anormalidades no gene NF2, que produz merlin, 
uma proteína relacionada à membrana celular que 
atua como supressor de tumor. 
 
SCHWANNOMATOSE: Mutações causadoras de 
inativação da linha germinativa nos genes 
supressores de tumor SMARCB1 e LZTR1 estão 
presentes em aproximadamente 85 por cento das 
famílias com schwannomatose e até 40 por cento 
dos casos esporádicos. As manifestações são 
tumores benignos da bainha de nervos periféricos 
compostos inteiramente por células de Schwann 
neoplásicas, originando-se de nervos cranianos, 
raízes espinhais ou nervos periféricos. Eles estão 
tipicamente situados excentricamente ao nervo, 
deslocando as fibras nervosas. 
 
4 Compreender o diagnóstico da doença 
de Von Recklinghausen; 
 
→ Neurofibromatose tipo 1: 
 
A NF-1 aparece mais frequentemente na 
infância e o diagnóstico baseia-se na 
presença dos critérios clínicos desenvolvido 
pelo National Institutes of Health (NIH) 
Consensus Development Conference: 
 
Para o diagnóstico da NF1 temos duas 
situações principais Critérios A e B: 
 
A – Quando a pessoa examinada NÃO 
POSSUI UM DOS PAIS com NF1 – neste 
caso precisamos da presença de dois dos 
critérios abaixo: 
 
1. Seis ou mais MCCL com diâmetro 
acima de 5mm em indivíduos pré-
púberes ou acima de 15mm, em 
pós-púberes. (95% das pessoas com 
NF1): 
 → devem ser maiores do que meio 
centímetro antes da puberdade e 
maiores do que um centímetro e 
meio depois da puberdade. 
Geralmente estas manchas café com 
leite já estão presentes ao 
nascimento ou aparecem nos 
primeiros meses, são ovaladas e de 
coloração homogênea. 
Dois ou mais neurofibromas de 
qualquer tipo ou um neurofibroma 
plexiforme, (85% das pessoas com 
NF1). 
→ nódulos que aparecem geralmente a 
partir dos dez anos de idade e podem 
ser encontrados na pele ou debaixo da 
pele, no trajeto dos nervos ou em órgãos 
profundos. Há quatro tipos de 
neurofibromas: cutâneos, subcutâneos 
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macios, subcutâneos nodulares e 
plexiformes. 
 
NEUROFIBROMAS PLEXIFORMES: 
*Cerca de metade das pessoas com NF1 
apresenta um ou mais neurofibromas 
plexiformes. 
Os plexiformes costumam crescer mais 
na infância e depois podem se 
estabilizar, crescendo mais lentamente. 
Os neurofibromas plexiformes podem se 
transformar em tumores malignos em 
cerca de 15% das pessoas com NF1 que 
nascem com eles. 
Os plexiformes podem causar 
deformidades em qualquer parte do 
corpo, mas, para proteger os leitores de 
imagens preocupantes, somente 
mostraremos abaixo duas fotos de um 
mesmoneurofibroma plexiforme em 
uma criança. 
 
2. Efélides (sardas) em região axilar 
ou inguinal. 
→ pelo menos duas efélides axilares 
ou inguinais para ser considerado um 
critério diagnóstico e pelo menos 
uma delas deve ser de ambos os 
lados do corpo (bilaterais). 
3. Glioma óptico/ 15% das pessoas 
com NF1. 
→ Os gliomas óticos são tumores 
benignos de um ou dos dois nervos 
ópticos, que somente dão sintomas 
em 1% das pessoas com NF1. Eles 
são vistos na ressonância magnética. 
4. Dois ou mais nódulos de Lisch 
(hamartomas pigmentados da íris)/ 
(75% das pessoas)/ E/OU 
5. Duas ou mais alterações 
coroidianas observadas na 
Tomografia de Coerência Óptica ou 
por imagem por reflectância 
infravermelha. 
 
6. Lesão óssea típica: displasia do 
esfenoide ou tortuosidade 
anterolateral da tíbia ou 
pseudoartrose de um osso longo 
(6% das pessoas com NF1) 
→ Há dois tipos de displasias ósseas 
que são tipicamente encontradas em 
pessoas com NF1: a displasia da asa 
menor do esfenoide (2%) e a displasia 
da tíbia (4%). 
Um parente em primeiro grau com 
NF-1 que preencha os critérios 
precedentes/ Variante patogênica 
heterozigótica para o gene NF1 em 50% 
dos alelos de um tecido 
aparentemente normal como os 
leucócitos. 
→ A NF1 pode ser causada por uma 
variante patogênica nova (surgida na 
formação dos espermatozoides ou dos 
óvulos – forma constitucional ou plena – 
ou durante o processo da formação do 
embrião – forma em mosaicismo). 
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A NF1 também pode ser causada por 
uma variante patogênica herdada de um 
dos pais que possui a doença, pois há a 
chance de 50% de do espermatozoide ou 
o óvulo conterem a mesma variante que 
causa a doença em um dos pais. 
A doença não salta gerações, ou seja, 
não há chance, por exemplo, um avô 
com NF1 passar a NF1 para um neto ou 
neta, se os pais desta criança não 
tiverem a doença. 
 
B – Quando a pessoa examinada é filho 
ou filho de alguém que tem NF1 – neste 
caso precisamos de APENAS um dos 
critérios acima. 
 
Observações: 
 
(a) Pelo menos um dos dois sinais 
pigmentares (manchas café com leite 
ou sardas) deve ser bilateral. Se estão 
presentes apenas manchas café com 
leite e sardas, o diagnóstico mais 
provável é NF1, mas 
excepcionalmente pode ser outro 
diagnóstico, como a Síndrome de 
Legius. 
 
(b) A displasia do esfenoide não é um 
critério isolado quando está 
associado a neurofibroma plexiforme 
orbital do mesmo lado. 
 
O teste genético não é necessário para fazer 
o diagnóstico, mas pode ser útil para 
confirmar o diagnóstico em crianças que 
não atendem aos critérios diagnósticos ou 
apenas apresentam máculas café com leite e 
sardas axilares. 
 
ATENÇÃO: Quando o NÚMERO DE 
MANCHAS É MENOR DO QUE 5, podemos 
estar diante de outros diagnósticos. 
Quando uma pessoa apresenta as 6 ou mais 
manchas café com leite associadas a 
outro dos 7 critérios, como neurofibromas 
cutâneos ou plexiformes, ou Nódulos de 
Lisch, ou anormalidades coroidianas, ou um 
glioma das vias ópticas, ous displasias 
ósseas típicas ou uma variante genética 
patogênica para o gene NF1, temos 
segurança em afirmar que aquela pessoa 
possui a NF1. 
 
→ Neurofibromatose tipo 2: Para 
indivíduos com história familiar positiva que 
inclui a identificação de uma mutação NF2 , 
o teste molecular para essa mutação é 
indicado. O diagnóstico clínico de NF2 é 
baseado na presença de qualquer um dos 
seguintes critérios: 
 
1. Schwannomas vestibulares bilaterais 
antes dos 70 anos; 
2. Schwannoma vestibular unilateral antes 
dos 70 anos e parente de primeiro grau (não 
irmão sozinho) com NF2; 
3. Quaisquer dois dos seguintes: 
meningioma, schwannoma não vestibular, 
ependimoma, catarata; e parente de 
primeiro grau com NF2; ou schwannoma 
vestibular unilateral e teste LZTR1 negativo 
(se dois ou mais schwannomas não 
intradérmicos); 
4. Meningiomas múltiplos e Schwannoma 
vestibular unilateral ou quaisquer dois dos 
seguintes: schwanoma não vestibular, 
ependimoma, catarata; 
5. Mutação do gene NF2 patogênico 
constitucional ou em mosaico do sangue ou 
pela identificação de uma mutação idêntica 
de dois tumores separados no mesmo 
indivíduo. 
→ Schwannomatose: 
 
O diagnóstico de schwannomatose requer 
uma história clínica e familiar detalhada, 
revisão da patologia tumoral disponível e 
imagem de ressonância magnética cerebral 
de alta resolução. A National Neurofibromatosis 
 Thaiane Barros – Medicina P3 - @thaianebarros__ 
Foundation propôs um Consenso para 
uniformizar critérios diagnósticos, dividindo 
os casos em “confirmados”, “prováveis” e 
“segmentares”. 
 
 
- Schwannomatose ”confirmada” pode 
englobar: 
 
A) idade >30 anos, >2 schwannomas não-
intradérmicos confirmados 
histologicamente, sem evidência de tumor 
vestibular por RM de alta resolução, e sem 
mutações em NF2, ou 
 
 B) um schwannoma não-vestibular com 
confirmação histológica e um parente 
directo que preencha o primeiro critério. 
 
- Schwannomatose “provável” 
compreende: 
 
A) idade <30 anos, >2 schwannomas não 
intradérmicos, pelo menos um com 
confirmação histológica, sem evidência de 
tumor vestibular em RM de alta definição e 
sem mutações em NF2; ou 
 
B) idade >45 anos, >2 schwannomas não 
intradérmicos, pelo menos um com 
confirmação histológica, sem sintomas de 
disfunção vestibulococlear, sem mutações 
em NF2 ou evidência radiográfica de 
schwannoma não-vestibular e com um 
parente directo que preencha o primeiro 
critério para schwannomatose confirmada. 
 
- Schwannomatose ”segmentar” ou “em 
mosaico” 
 
Limita-se a um membro ou a <5 segmentos 
vertebrais contíguos.