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Doença febril aguda, que pode ser de curso benigno ou grave, dependendo da forma como se apresenta: a maioria dos pacientes se recupera após as manifestações clínicas leves e uma pequena parte desenvolve a forma grave da doença. • Agente etiológico: é um vírus RNA. Arbovírus do gênero Flavivírus, pertencente à família Flaviviridae. São conhecidos quatro sorotipos: DENV 1, DENV 2, DENV 3 e DENV 4. Há proteção cruzada transitória entre os quatro DENVs, que enfraquece e desaparece nos meses seguintes à infecção; portanto, indivíduos que vivem em uma área endêmica de dengue com todos os tipos circulando estão em risco de infecção por todo e qualquer tipo de DENV. • Reservatório: a principal fonte de infecção e reservatório vertebrado é o ser humano. Além dos mosquitos do gênero Aedes e alguns primatas não humanos. • Vetores: são mosquitos do gênero Aedes. A espécie Ae. aegypti é a mais importante na transmissão da doença e também pode ser transmissora da febre amarela urbana e febre Chikungunya. O Aedes albopictus é o vetor de manutenção da dengue na Ásia. • Período de transmissão: compreende dois ciclos: um intrínseco, que ocorre no ser humano, e outro extrínseco, que ocorre no vetor. O mosquito (fêmea) ao picar a pessoa que esteja no período de viremia (inicia um dia antes do aparecimento dos sintomas até o 6º dia da doença) estará apto a transmitir o vírus num período de 8 a 12 dias. • Período de incubação: varia de 4 a 10 dias, sendo em média de 5 a 6 dias. Sua proliferação ocorre através da deposição de ovos em água parada, que eclodem posteriormente formando larvas. Esses ovos podem sobreviver por cerca de 1 ano ou mais fora da água, aguardando condições favoráveis para se desenvolver. O mosquito adquire o vírus ao picar uma pessoa doente na fase de viremia, que começa um dia antes do surgimento da febre e vai até o sexto dia de doença. Uma vez infectada a fêmea do mosquito inocula o vírus junto com a sua saliva ao picar a pessoa sadia. Após a inoculação viral pela picada do mosquito, as primeiras células infectadas são as células de Langerhans (células dendríticas da pele). Haverá uma replicação inicial nessas células, e posteriormente, o vírus migrará para os linfonodos, monócitos e musculatura esquelética, onde a replicação passa a ocorrer nos macrófagos presentes no sistema reticuloendotelial, mantendo a viremia. Eles são pequenos vírus envelopados contendo um genoma de RNA de fita simples de polaridade positiva, a replicação viral envolve: ➢ Fixação à superfície da célula ➢ Entrada no citoplasma ➢ Tradução de proteínas virais ➢ Replicação do genoma do RNA viral ➢ Formação de vírions (encapsidação) ➢ Liberação da célula A replicação viral estimula a produção de citocinas pelos macrófagos e, indiretamente, pelos linfócitos T auxiliares específicos que interagem com o HLA classe II dessas células. A síndrome febril da dengue provavelmente depende da liberação dessas substâncias, sendo as mais importantes o TNF-alfa e a IL-6. Resposta Imune Quando o vírus entra no hospedeiro, ele infecta células da resposta imune inata, através da interação com receptores de reconhecimento de padrão (PPRs). O DENV possui proteínas não estruturais tipo Ns, as quais bloqueiam os estímulos dos PPRs para produção de INF- 1. Sendo assim, ainda que haja uma resposta imune, o vírus da dengue consegue evadir e continua se proliferando em excesso, provocando aumento do número de células infectadas. Quando a célula apresentadora de antígeno é infectada, promove a ativação de linfócitos TCD8, linfócitos TCD4, células B e células NK. A ação dessas células de defesa contra os mecanismos de evasão viral provoca danos teciduais. Como consequência, haverá ativação da cascata de coagulação, a fim de promover a hemostasia. No entanto, a perpetuação e intensificação desse processo fará com que a quantidade de plaquetas e fatores de coagulação produzidos não sejam mais suficientes para conter o extravasamento de sangue para os tecidos. Todo esse quadro irá gerar fragilidade capilar. Os linfócitos B produzidos promovem a produção de anticorpos, que promovem opsonização dos antígenos virais, facilitando a fagocitose. Esse processo imune gera uma memória imunológica, portanto, em uma 2a infecção, as células de defesa já conseguem atuar sobre aquele sorotipo e ele não irá produzir um quadro infeccioso. No entanto, em casos de reinfecção com vírus de outro sorotipo, os anticorpos pré-existentes não neutralizam o vírus infectante e este infectará os macrófagos através de uma ligação de baixa afinidade com os anticorpos contra o sorotipo da 1a infecção. Isso gera um poder de infecção maior pelo vírus da 2a infecção, pois os anticorpos da 1ª infecção facilitam a infecção do 2o sorotipo nos macrófagos. Os linfócitos TCD8+ então eliminam os macrófagos infectados, gerando uma resposta inflamatória em que há a liberação de substâncias que resultam em coagulação e liberação de histamina, aumentando a permeabilidade vascular. Isso pode resultar em extravasamento de líquido para o interstício, queda de pressão arterial, hemorragia, redução da volemia, má perfusão tissular, hipóxia e morte. • Síndrome de extravasamento capilar: O extravasamento de plasma, devido a um aumento da permeabilidade capilar, é uma característica cardinal da dengue hemorrágica (FHD), mas está ausente na dengue (DF). O aumento da permeabilidade capilar parece ser devido à disfunção das células endoteliais e não à lesão. O DENV infecta células endoteliais e causa ativação celular, induzindo a permeabilidade endotelial e rompendo o glicocálice, e servindo como um alvo para ligação de anticorpos e ativação do complemento (os fatores circulantes induzem o aumento transitório da permeabilidade capilar). • Sangue e medula óssea: Leucopenia, trombocitopenia e diátese hemorrágica são os achados hematológicos típicos nas infecções por DENV. Estudos revelaram supressão da hematopoiese no início da doença, com recuperação da medula e hipercelularidade no estágio tardio e durante a recuperação clínica precoce. Estudos in vitro mostraram que o DENV infecta células estromais da medula óssea humana e células progenitoras hematopoiéticas e inibe o crescimento de células progenitoras. Febre clássica Sem maiores consequências e sem risco de morte, a maioria exibe quadro clínico de dengue clássico (febre dengue), enquanto apenas 0,3 a 4% evoluem para a FHD, com gravidade maior e, na dependência do manejo terapêutico, podem atingir êxito letal. Febre Hemorrágica Durante o período febril, observam-se redução variáveis de atividade de diferentes fatores de coagulação como fibrinogênio, fator V, fator VII, fator VIII, fator IX, fator X além da antitrombina e da a2-plasmatina. Tais alterações justificam os prolongamentos discretos do tempo de protrombina e tromboplastina parcial ativada. A FHD é resultado de complexos mecanismos entre o vírus, a resposta imune do hospedeiro, aspectos epidemiológicos e comorbidades. Dentre os fatores próprios do vírus, o sorotipo, a variação genotípica e o inóculo viral parecem influir no seu determinismo. A teoria proposta por Halsted é a mais aceita e é baseada na amplificação imune dependente de anticorpo que pode ocorrer na infecção sequencial: A reinfecção por sorotipo diferente da primo-infecção que tenha produção de anticorpos não neutralizantes, facilita o ingresso de maiores quantidades de vírus nas células parasitadas. Esses anticorpos heterotípicos, não inativam o vírus e permitem com eficiência o parasitismo celular fagócitos mononucleares) através de receptores para a porção FC da imunoglobulina heterotípica, levando a uma infecção maciça. Com número maior e mais intenso de fagócitos parasitados, há exagerada produção de citocinas pró- inflamatórias que representamo substrato fisiopatológico da disfunção endotelial com extravasamento de líquido intravascular para o interstício (obrigatório para a fase hemorrágica). Na maioria dos casos de dengue hemorrágica, a pessoa já havia tido dengue anteriormente e quando é novamente infectada pelo vírus, desenvolve sintomas mais graves, resultando nesse tipo de dengue. Síndrome de Choque O extravasamento de líquido pode levar a síndrome do choque da dengue (SDC), podendo ser fatal devido a falência cardiorrespiratória hipovolêmica. Citocinas envolvidas nesse processo, como fator de necrose tumoral (FNT), a interleucina 1 (IL-2), a interferência gama, IL-6, IL-8 e IL-10 estão aumentadas na FHD. As células endoteliais estimuladas apresentam incremento da expressão das moléculas de adesão, VCAM1 e ICAM 1. A ativação do complemento como resultado dos complexos imunes e a consequente produção de substâncias pro-inflamatórias, causadoras de variação da permeabilidade vascular, somam-se para resultado final do extravasamento plasmático. Em 2009, a OMS introduziu um esquema de classificação revisado que consiste nas seguintes categorias Caso suspeito Pessoa que viva em área onde se registram casos de dengue, ou que tenha viajado nos últimos 14 dias para área com ocorrência de transmissão de dengue (ou presença de A. aegypti). Deve apresentar febre, usualmente entre 2 e 7 dias, e duas ou mais das seguintes manifestações: ➢ náusea, vómitos; ➢ exantema; ➢ mialgias, artralgia; ➢ cefaléia, dor retro-orbital; ➢ petéquias; ➢ prova do laço positiva; ➢ leucopenia. • Dengue sem sinais de alerta Um diagnóstico presuntivo de infecção por dengue pode ser feito no local de residência ou viagem para uma área endêmica mais febre e dois dos seguintes: ➢ Náusea/vômito ➢ Irritação na pele ➢ Dor de cabeça, dor nos olhos, dor muscular ou dor nas articulações ➢ Leucopenia ➢ Teste de torniquete positivo • Dengue com sinais de alerta ➢ Dor ou sensibilidade abdominal ➢ Vômitos persistentes ➢ Acúmulo clínico de líquido (ascite, derrame pleural) ➢ Sangramento da mucosa ➢ Letargia ou inquietação ➢ Hepatomegalia > 2 cm ➢ Aumento do hematócrito concomitante com diminuição rápida da contagem de plaquetas • Dengue grave Infecção grave por DENV inclui infecção com pelo menos um dos seguintes: ➢ Vazamento de plasma grave levando a: Choque, Acúmulo de líquido com desconforto respiratório ➢ Sangramento grave (avaliado pelo médico) ➢ Envolvimento grave de órgãos: Aspartato aminotransferase (AST) ou alanina aminotransferase (ALT) ≥1000 unidades/L; Consciência prejudicada; Falência do órgão clinicamente aparente é mais comum entre adultos, entre as crianças, a maioria das infecções é assintomática ou minimamente sintomática Dentro do esquema de classificação da OMS de 2009, todas as três fases da infecção ocorrem no cenário de dengue grave e dengue com sinais de alerta; a dengue sem sinais de alerta inclui as fases febril e de recuperação, mas nenhuma fase crítica Fase febril Caracterizada por febre súbita de alto grau (≥38,5°C) acompanhada de cefaleia, vômitos, mialgia, artralgia e erupção macular transitória em alguns casos. As crianças têm febre alta, mas geralmente são menos sintomáticas do que os adultos durante a fase febril. A fase febril dura de três a sete dias, após os quais a maioria dos pacientes se recupera sem complicações. Dor de cabeça, dor nos olhos e dor nas articulações ocorrem em 60 a 70 por cento dos casos. A erupção ocorre em aproximadamente metade dos casos; é mais comum durante a infecção primária do que a infecção secundária. Quando presente, a erupção geralmente ocorre dois a cinco dias após o início da febre. É tipicamente macular ou maculopapular e pode ocorrer na face, tórax, abdome e extremidades; pode estar associado a prurido. Manifestações adicionais podem incluir sintomas gastrointestinais (incluindo anorexia, náusea, vômito, dor abdominal e diarreia) e sintomas do trato respiratório (tosse, dor de garganta e congestão nasal). As manifestações hemorrágicas podem ser observadas na fase febril e/ou na fase crítica. Sangramento importante da pele e/ou mucosa (gastrointestinal ou vaginal) pode ocorrer em adultos sem fatores precipitantes óbvios e apenas pequenos vazamentos de plasma. Em crianças, raramente ocorre sangramento clinicamente significativo, geralmente associado a choque profundo e prolongado. Comorbidades ou condições médicas pré-existentes (como úlcera péptica) podem aumentar o risco de hemorragia. A trombocitopenia significativa nem sempre está presente quando ocorrem manifestações hemorrágicas; quando presente, aumenta o risco de hemorragia. Exame físico pode demonstrar injeção conjuntival, eritema faríngeo, linfadenopatia e hepatomegalia. Inchaço facial, petéquias (na pele e/ou palato) e hematomas (particularmente em locais de punção venosa) podem ser observados. Diagnóstico **teste de torniquete deve ser realizado inflando-se um manguito de pressão arterial no braço até a metade entre a pressão arterial sistólica e diastólica por cinco minutos. A pele abaixo do manguito é examinada em busca de petéquias um a dois minutos após a desinsuflação do manguito; a presença de 10 ou mais novas petéquias em uma área de uma polegada quadrada é considerada um teste positivo Leucopenia e trombocitopenia (≤100.000 células/mm 3 ) são comuns. Os níveis séricos de aspartato transaminase (AST) estão frequentemente elevados; Enzimas hepáticas elevadas são comuns na fase febril; disfunção hepática sintética (isto é, tempo de tromboplastina parcial ativado elevado) e diminuição do fibrinogênio não são frequentemente identificados. Entre os dias 3 e 7 da doença, o clínico deve observar sinais de vazamento vascular. O vazamento vascular significativo reduz o volume intravascular e diminui a perfusão do órgão. As manifestações clínicas correspondentes podem incluir vômitos persistentes, dor abdominal cada vez mais intensa, hepatomegalia dolorosa, desenvolvimento de derrames pleurais e/ou ascite, sangramento da mucosa e letargia ou inquietação; os achados laboratoriais podem incluir um nível de hematócrito alto ou crescente (≥20 por cento da linha de base) concomitante com uma diminuição rápida na contagem de plaquetas Fase crítica A grande maioria das infecções que progridem para uma fase crítica resulta de segundas infecções por DENV que ocorrem mais de 18 meses após uma primeira infecção resolvida. No entanto, um subconjunto de infecções críticas ocorre em crianças com menos de um ano de idade, no momento em que o anticorpo materno está abaixo dos níveis de proteção e a criança apresenta uma infecção primária do tipo selvagem. Além disso, a infecção grave por DENV pode ocorrer após a infecção primária em indivíduos com comorbidades médicas significativas. Na época da defervescência (tipicamente dias 3 a 7 da infecção), uma pequena proporção de pacientes (tipicamente crianças e adultos jovens) desenvolve uma síndrome de vazamento vascular sistêmica caracterizada por vazamento de plasma, sangramento, choque e comprometimento de órgãos. A fase crítica dura de 24 a 48 horas. Inicialmente, a circulação adequada pode ser mantida por compensação fisiológica, resultando em estreitamento da pressão de pulso (pressão sistólica menos pressão diastólica ≤20 mmHg); o paciente pode parecer bem e a pressão sistólica pode estar normal ou elevada. No entanto, é necessária uma ressuscitação urgente e cuidadosa; uma vez que a hipotensão se desenvolve, a pressão sistólica cai rapidamente e pode ocorrer choque irreversível, apesar das tentativas agressivas de ressuscitação As modalidades de imagem para detecção de vazamento de plasma incluem ultrassonografia (de tórax e abdome) e radiografia de tórax. A trombocitopenia moderada a grave é comumdurante a fase crítica; contagens de plaquetas nadir ≤20.000 células/mm 3 podem ser observadas, seguidas de rápida melhora durante a fase de recuperação [ 1 ]. Um aumento transitório do tempo de tromboplastina parcial ativada e diminuição dos níveis de fibrinogênio também são comuns. A reversão da fase crítica de permeabilidade vascular alterada corresponde à rápida melhora dos sintomas. Fase de recuperação O vazamento de plasma e a hemorragia desaparecem, os sinais vitais se estabilizam e os fluidos acumulados são reabsorvidos. Uma erupção cutânea adicional (uma erupção eritematosa confluente com pequenas ilhas de pele não afetada que geralmente é pruriginosa) pode aparecer durante a fase de recuperação (dentro de um a dois dias de defervescência e com duração de um a cinco dias). Geralmente dura de dois a quatro dias; os adultos podem ter fadiga profunda por dias a semanas após a recuperação. Abordagem clínica: deve ser suspeitado em indivíduos febris com manifestações clínicas típicas (febre, cefaleia, náuseas, vômitos, dor retro-orbital, mialgia, artralgia, exantema, manifestações hemorrágicas, teste do garrote positivo, leucopenia) e epidemiológica relevante exposição (residência ou viagem nas últimas duas semanas para uma área com transmissão de infecção por DENV por mosquito). Exames inespecíficos: Hemograma completo, outros exames conforme necessidade (proteínas, albuminas, TS, gasometria, eletrólitos, transaminases, ureia, creatinina, RX de tórax, USG); Exames específicos: sorologia IgM(LACEN), NS1, isolamento viral(LACEN), PCR(IEC), imuno-histoquímica. Testes laboratoriais: diretamente pela detecção de componentes virais no soro ou indiretamente pela sorologia. Durante a primeira semana de doença, o diagnóstico de infecção por DENV pode ser estabelecido através da detecção de ácido nucleico viral no soro por meio de ensaio de reação em cadeia da polimerase transcriptase reversa (tipicamente positivo durante os primeiros cinco dias de doença) ou através da detecção de antígeno viral proteína não estrutural 1 (NS1; tipicamente positiva durante os primeiros sete dias da doença). A imunoglobulina (Ig)M pode ser detectada tão cedo quanto quatro dias após o início da doença por imunoensaio de fluxo lateral ou ensaio imunoenzimático de captura de anticorpos IgM. A detecção de IgM em uma única amostra obtida de um paciente com síndrome clínica compatível com dengue é amplamente utilizada para estabelecer um diagnóstico presuntivo. A probabilidade de detecção de IgG depende se a infecção é primária ou secundária. A infecção primária por DENV é caracterizada por uma resposta de anticorpos lenta e de baixo título; A IgG é detectável em títulos baixos a partir de sete dias após o início da doença e aumenta lentamente. A infecção secundária por DENV é caracterizada por um rápido aumento no título de anticorpos começando quatro dias após o início da doença, com ampla reatividade cruzada. Até 5 dias de sintomas: ➢ Pesquisa de Antígeno Viral (NS1); ➢ Teste de Amplificação Genética (RRT-PCR); ➢ Imuno-histoquímica Tecidual; ➢ Cultura. Após 5 dias: Do sexto dia em diante, utiliza-se a sorologia com pesquisa de anticorpos IgM e IgG. • Grupo A: paciente com suspeita de dengue, sem sinais de alarme ou condições especiais; Solicita-se os exames diagnósticos e prescreve-se dipirona e/ou paracetamol no intuito de desaparecer os sintomas. Somado a isso, o acompanhamento desses pacientes deve ser feito em ambulatório, no entanto, é fundamental que o paciente seja orientado a fazer repouso e a se hidratar bastante, bem como ele deve ser informado para retornar ao serviço o mais rápido possível caso apareça qualquer um dos sinais de alarme. • Grupo B: paciente com suspeita de dengue, sem sinais de alarme, mas com condições especiais; Apesar de os pacientes estarem bem, eles possuem alguma condição de base que pode piorar com o quadro de dengue, como é o caso de doenças cardiovasculares, por exemplo. Dessa forma, mantem-se o acompanhamento em leitos de observação. • Grupo C: paciente com diagnóstico de dengue e com sinais de alarme; Ele precisa ser internado e receberá reposição volêmica imediata (10mL/kg de soro fisiológico na 1a hora), além de medicamentos para controle de sintomas. Além disso, esses pacientes precisam ser submetidos a exames ➢ Hemograma; ➢ Transaminases; ➢ Albumina Sérica; ➢ Ureia e Creatinina; ➢ Glicemia; ➢ Gasometria; ➢ ECG/ECO; ➢ Radiografia de Tórax; ➢ USG de Abdome. Se houver melhora do quadro, readapta-se a hidratação para 25mL/kg em 6h e, posteriormente, novamente 25mL/kg em 8h. Caso contrário, se o paciente não apresentar melhora à intervenção, é realocado para o grupo D. • Grupo D: paciente com diagnóstico de dengue grave, apresentando choque, hemorragia ou disfunção orgânica. precisa ser manejado na sala de emergência, sendo que receberá medicamentos para controle de sintomas, fará os exames do grupo C e receberá reposição volêmica imediata (20mL/kg de solução salina por via parenteral em até 20min). Além disso, por conta da gravidade desse quadro, os pacientes devem ser reavaliados a cada 15-30min e também precisam repetir o hemograma a cada 2h para que seja acompanhado o valor do Ht. Arboviroses são doenças causadas por vírus transmitidos, principalmente, por mosquitos. As arboviroses mais comuns em ambientes urbanos são: Dengue, Zika e Chikungunya. Os vírus causadores dessas doenças são transmitidos por Aedes aegypti. Arbovírus são vírus transmitidos por artrópodes e são assim designados não somente pela sua veiculação através de artrópodes, mas, principalmente, pelo fato de parte de seu ciclo replicativo ocorrer nos insetos. São transmitidos aos seres humanos e outros animais pela picada de artrópodes hematófagos. Os arbovírus que causam doenças em humanos e outros animais de sangue quente são membros de cinco famílias virais: Bunyaviridae, Togaviridae, Flaviviridae, Reoviridae e Rhabdoviridae Estima-se que haja mais de 545 espécies de arbovírus, dentre as quais, mais de 150 relacionadas com doenças em seres humanos, sendo a maioria zoonótica. São mantidos em ciclo de transmissão entre artrópodes (vetores) e reservatórios vertebrados como principais hospedeiros amplificadores As arboviroses têm se tornado importantes e constantes ameaças em regiões tropicais devido às rápidas mudanças climáticas, desmatamentos, migração populacional, ocupação desordenada de áreas urbanas, precariedade das condições sanitárias que favorecem a amplificação e transmissão viral1. São transmitidas pelo sangue de pacientes virêmicos, por insetos hematófagos, o que não deixa de ser uma preocupação na doação de sangue em áreas endêmicas. Casos de transmissão do vírus Oeste do Nilo (WNV) entre seres humanos, por meio de transfusões de sangue e transplante de órgãos, têm sido relatados, entretanto todos os arbovírus que produzem viremia são potencialmente passíveis de desencadearem infecções iatrogênicas Essas mudanças são conhecidas por alterar os ciclos de transmissão de arbovírus envolvendo os vetores antropofílicos e, assim, facilitar uma extensa distribuição geográfica de doenças arbovirais importantes, representando uma ameaça significativa à saúde. THOMAS, S.J. Infecção pelo vírus da dengue: manifestações clínicas e diagnóstico. UpToDate, 2022. ÀREA TÉCNICA DENGUE, FEBRE AMARELA E CHIKUNGUNYA. Protocolo Dengue. THOMAS, S.J. Infecção pelo vírus da dengue: patogênese. UpToDate, 2022. LOPES, Nayara; NOZAWA, Carlos; LINHARES, Rosa Elisa Carvalho. Características gerais e epidemiologia dos arbovírus emergentes no Brasil. Rev Pan-Amaz Saude , Ananindeua , v. 5, n. 3, pág. 55-64, conjunto. 2014. Disponível em <http://scielo.iec.gov.br/scielo.php?script=sci_arttext&pid=S2176-62232014000300055&lng=pt&nrm=iso>. acessos em 30 out. 2022. http://dx.doi.org/10.5123/s2176- 62232014000300007.
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