planej-fAírmacos-UNIGRAN2013

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Aspectos do Aspectos do 
Planejamento de FármacosPlanejamento de Fármacos
UNIGRAN, Centro Universitário da Grande Dourados, MS
13 e 14 de novembro de 2013
Eliezer J. BarreiroEliezer J. Barreiro
Instituto Nacional de Ciência e Tecnologia Instituto Nacional de Ciência e Tecnologia 
de Fármacos e Medicamentos de Fármacos e Medicamentos 
INCTINCT--INOFARINOFAR
Professor Titular Professor Titular 
U F R JU F R J
eliezer  2013
Laboratório de Avaliação e Síntese de Substâncias Laboratório de Avaliação e Síntese de Substâncias BioativasBioativas
estuda os fatores moleculares relacionados ao 
modo de ação dos fármacos, 
incluindo a compreensão da relação 
entre a estrutura química e a atividade (SAR), 
DD
ee
ff
ii
nn
DD
ee
ff
ii
nn
além das propriedades que governam sua 
absorção, distribuição, 
metabolismo, eliminação (ADME) 
e toxicidade.
nn
ii
çç
ãã
oo
nn
ii
çç
ãã
oo
Segundo paradigma da Segundo paradigma da QuimMedQuimMed
Lídia M. Lima
Quim. Nova 2007, 30, 14561456--14681468
QUÍMICA MEDICINAL MODERNA: 
DESAFIOS E CONTRIBUIÇÃO BRASILEIRA.
Carlos M R Sant’Anna
Quim Nova 2002, 26, 505-512
GLOSSÁRIO DE TERMOS USADOS NO 
PLANEJAMENTO DE FÁRMACOS 
R. S.Bastos, B. V. Silva, A. C. Pinto, 
Rev. Virtual Quim., 2009, 1, 67, 67‐‐86.86.
A QUÍMICA MEDICINAL BRASILEIRA DE 1998 A 2008 
NOS PERIÓDICOS JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, 
BIOORGANIC AND MEDICINAL CHEMISTRY, 
BIOORGANIC AND MEDICINAL CHEMISTRY LETTERS 
E EUROPEAN JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY. 
www.scielo.brwww.scielo.br
ExpectativaExpectativa de de vidavida
2010 2010 –– 73,5 anos (IBGE)73,5 anos (IBGE)
(http://ibge.gov.br/)
www.scp.rs.gov.br/uploads/Expect_Brasil_07p.gif
O
N
N
S
CH3
CH3
O
OH
H
O
penicillin G
Os Os fármacosfármacos… … … … salvamsalvam vidasvidas !!
Fármaco…Fármaco… FormasFormasFarmacêuticasFarmacêuticas
Farmoquímico
Pureza farmacopêicaIFA
ácido acetilsalicílicoácido acetilsalicílico
…. & medicamento.
Princípio ativoPrincípio ativo
Tecnologia Tecnologia 
FarmacêuticaFarmacêutica
IFA= insumo 
farmacêutico ativo
Cronologia histórica da Química Medicinal
1958 - Burger
1996 - Wermuth
1949 - Laborit
1955 – C. roseus
1911 - Fourneau
http://ejbhttp://ejb--eliezer.blogspot.comeliezer.blogspot.com
Atualmente, os novos Atualmente, os novos 
fármacos, capazes de fármacos, capazes de 
atuarem em atuarem em qualquerqualquer
alvoalvo--terapêuticoterapêutico, são , são 
descobertos/inventadosdescobertos/inventadosdescobertos/inventadosdescobertos/inventados
por planejamento por planejamento 
racionalracional..
EJ Barreiro, CAM Fraga, ALP Miranda, Estratégias em Química Medicinal para EJ Barreiro, CAM Fraga, ALP Miranda, Estratégias em Química Medicinal para EJ Barreiro, CAM Fraga, ALP Miranda, Estratégias em Química Medicinal para EJ Barreiro, CAM Fraga, ALP Miranda, Estratégias em Química Medicinal para EJ Barreiro, CAM Fraga, ALP Miranda, Estratégias em Química Medicinal para EJ Barreiro, CAM Fraga, ALP Miranda, Estratégias em Química Medicinal para EJ Barreiro, CAM Fraga, ALP Miranda, Estratégias em Química Medicinal para EJ Barreiro, CAM Fraga, ALP Miranda, Estratégias em Química Medicinal para 
o Planejamento de Fármacos, o Planejamento de Fármacos, o Planejamento de Fármacos, o Planejamento de Fármacos, o Planejamento de Fármacos, o Planejamento de Fármacos, o Planejamento de Fármacos, o Planejamento de Fármacos, Braz. J. Pharm. Sc., 37Braz. J. Pharm. Sc., 37Braz. J. Pharm. Sc., 37Braz. J. Pharm. Sc., 37Braz. J. Pharm. Sc., 37Braz. J. Pharm. Sc., 37Braz. J. Pharm. Sc., 37Braz. J. Pharm. Sc., 37, 269, 269, 269, 269, 269, 269, 269, 269--------292 (2001).292 (2001).292 (2001).292 (2001).292 (2001).292 (2001).292 (2001).292 (2001).
O início ...O início ...
Antoine Laurent de Antoine Laurent de JuisseauJuisseau
François François MagendieMagendie
17831783--18551855
PierrePierre--Jean Jean RobiquetRobiquet
17801780--18401840
Joseph B Joseph B CaventouCaventou
17951795--18771877
17891789
Antoine Laurent de Antoine Laurent de JuisseauJuisseau
Os vegetais e sua Os vegetais e sua 
““ordem admirávelordem admirável” ” 
17481748--18321832
FarmacognosiaFarmacognosia
é uma ciência multidisciplinar que contempla o estudo das propriedades físicas, químicas, é uma ciência multidisciplinar que contempla o estudo das propriedades físicas, químicas, 
bioquímicas e biológicas dos fármacos ou dos fármacos potenciais de origem natural bioquímicas e biológicas dos fármacos ou dos fármacos potenciais de origem natural 
assim como busca novos fármacos a partir de fontes naturais (Soc. Bras. Farmacognosia)assim como busca novos fármacos a partir de fontes naturais (Soc. Bras. Farmacognosia)
18111811 Fisiologia experimentalFisiologia experimental
FarmacoFarmacologia
18271827
FormulaireFormulaire
Pierre Joseph Pierre Joseph PelletierPelletier
17881788--18421842
SubstânciasSubstâncias
puraspuras
FitoquímicaFitoquímica
O berço da Química Medicinal
S to v a r s o l
C A S 9 7 -4 4 -9
Ernest FourneauFourneau
1872-1949
Institut Pasteur (1887)
Laboratoire de Chimie Thérapeutique
As
O
OH
OH
N
H
O
H3C
OH1872-1949
J-P Fourneau, « Ernest Fourneau foundateur de la Chimie Pharmaceutique 
française », Revue de l´Histoire de la Pharmacie, t.XXXIV, no 275, 335-355
19111911--1944 1944 –– Jacques Jacques TréfouëlTréfouël (1897(1897--1977) 1977) 
ThérezeThéreze TréfouëlTréfouël (1892(1892--1978) 1978) 
GermaineGermaine Benoit (1901Benoit (1901--1983)1983)
Federico Federico NittiNitti (1903(1903--1947) 1947) 
1911- Laboratoire de Chimie Thérapeutique
Diretor: Emile Roux
SulfonamidasSulfonamidas,,
antianti--histamínicos.histamínicos.
Curare: SARCurare: SAR
Daniel Bovet Bovet 
1907-1992 *
Prêmio Nobel de 
Fisiologia/Medicina
1957
*Farmacêutico suiço
Doutor h.c. UFRJ
OH
QuímicaQuímicaQuímicaQuímica
BiologiaBiologia
O O processoprocesso da da invençãoinvenção de de fármacosfármacos ……
FicamosFicamos assimassim……
CCCCCCCComo omo omo omo omo omo omo omo sesesesesesesese descobremdescobremdescobremdescobremdescobremdescobremdescobremdescobrem
osososososososos fármacosfármacosfármacosfármacosfármacosfármacosfármacosfármacos
AASAAS *
barbitúricos
1889
1923
sulfonamidas
1934
1935
cloroquina
1942penicilina
1952nitrofurano
1953progesterona
1954talidomida
1958
verapamil 1962
1963
1964
1968
haloperidol
indometacina
propranolol
salbutamol
1993
1992
1989
1990
1991
ozagrel mifepristona
indinavir, losartano1995
1994
1996
1996
1997
1998
1999
salmeterol, amlodipina
tacrina, fanciclovir 
docetaxel, atorvastatinaatorvastatina
zileuton, olanzapina
zafirlukast, montelukast
sildenafila
orlistatecelecoxibe
2000
infliximabe efavirenz
alpidem, paroxetina
paclitaxel
irinotecan, pimobendano
Cronologia da descoberta de fármacosCronologia da descoberta de fármacos
nifedipina
1968
1970
salbutamol
prostaglandinas
1970oxamniquina
1975
1976
1977
atenolol
1978
captopril
1979
oxicams
1981
1987
1985
ranitidina
misoprostolmefloquina
1988
lovastatina
fluoxetina
2000 galantamina
voriconazola, etoricoxibe2002
2003 gefitinibe, aripiprazola
1980
2004 rosuvastatinarosuvastatina,
2001 imatinibe 
2005 pregabalina, CaduetR
2006
risperidona, erlotinibe
2007
aciclovir
cimetidina
zidovudina
maraviroc,
rosiglitazona
tamoxifeno
ambrisentam
cetirizina, enalapril
praziquantel
2008 etravirina
1986ciprofloxacina
2009
2011
pivastatina
boceprevir, crizotinibe
2010 fingolimod
rofecoxibe
2012 apixaban, tofacitinibe
O O processoprocesso da da descobertadescoberta de novo de novo fármacofármaco
ANVISA
1 – Descoberta esta etapa compreende a eleição do alvo
terapêutico e a identificação de compostos-protótipos de novos
fármacos, capazes de interagirem com o alvo eleito (AF / SBDD). Estas
substâncias podem ser de origem natural, sintética e biotecnológica.
2-Otimização → consiste na melhoria das propriedades estruturais do
composto-protótipo descoberto, visando maximizar potência e eficácia
e minimizar a toxicidade. Nesta etapa acompreensão da relação
existente entre a estrutura química e suas propriedades & atividades
(SAR/SPR/STR) são necessárias à identificação das distintas
A Química Medicinal tem três etapas críticas:
QUÍMICA
(SAR/SPR/STR) são necessárias à identificação das distintas
contribuições farmacofóricas essencais ao conhecimento do
mecanismo de ação a nível molecular (PD). Inclui a melhoria das
propriedades farmacocinéticas (PK), i.e. ADME, determinantes da
biodisponibilidade oral.
3-Desenvolvimento → Nesta etapa, as PK do protótipo otimizado
ifluenciam e determinam os estudos farmacotécnicos necessários à
obtenção do medicamento a partir do protótipo otimizado, i.e. o
fármaco. Wermuth, C G, Wermuth, C G, The Practice of Medicinal Chemistry, The Practice of Medicinal Chemistry, 22
ndnd Ed. Ed. 
((20032003), Academic Press), Academic Press
(Descobrir)(Descobrir)
ato ou efeito de descobrir (algo), retirandoato ou efeito de descobrir (algo), retirando--lhe a lhe a 
proteção, a cobertura, a capa ou invólucro que proteção, a cobertura, a capa ou invólucro que 
cobre, esconde; descobrimento; cobre, esconde; descobrimento; 
DescobertaDescoberta
(Inventar)(Inventar)
criação de algo através do conhecimento científico, criação de algo através do conhecimento científico, 
técnico; coisa inventada; invento; técnico; coisa inventada; invento; 
InvençãoInvenção
Uma descoberta marcante...Uma descoberta marcante...
Ernest Duchesne
(1874 – 1912)
1896 - Médico na Ecole du Service de Santé Militaire de 
Lyon, com tese intitulada “Contribution à l’étude de la 
concurrence vitale chez les micro-organismes: antagonisme 
entre les moisissures et les microbes”, 1897 
1928 - St. Mary's Hospital em King Cross, Londres
Prêmio Nobel de Medicina em 1945
Penicillium glaucum
Alexander Fleming
1939 – Un Oxford equipe envolvida
nos estudos de substâncias anti- Alexander Fleming
(1881 – 1955)
Dorothy C Hodgkin
(1910 – 1995)
1942 – Un Oxford elucida a 
estrutura por difração
de raios-X
Prêmio Nobel de Química em 1964
nos estudos de substâncias anti-
bacterianas de fungos
Prêmio Nobel de Medicina em 1945
Howard Florey
(1898 – 1968)
Ernst B Chain
(1906 – 1979)
Andrew J Moyer 
(1899 – 1959)
1941 – Microbiologista norte-americano
escalonou o crescimento de fungos.
Produção industrial da penicilina (1944)
Norman G Heatley
(1911 – 2004)
John C Sheehan (1915 – 1992) – Síntese total da penicilina (MIT, 1957)
196 pesquisadores 196 pesquisadores 
Os fármacos Os fármacos 
e o Nobel !e o Nobel !
Alexander FlemingAlexander Fleming
18811881--19551955
196 pesquisadores 196 pesquisadores 
ganharam o Prêmio ganharam o Prêmio 
Nobel de Medicina Nobel de Medicina 
(1901(1901--2010)2010)
http://nobelprize.org
Ernest B. Ernest B. ChainChainHoward W. Howard W. FloreyFlorey
19061906--1979197918981898--19681968
19451945
O
H3C
CH3
CH3
O
O
CH3OH
OO
HO
HO
O
N
OHH
O
O
O
H3C
O
CH3
CâncerCâncer
M. E. Wall,,M. E. Wall,,
“Chronicles of Drug Discovery”,“Chronicles of Drug Discovery”,
Res. Triangle Park, 1967Res. Triangle Park, 1967
M. E. Wall & M. C. WaniM. E. Wall & M. C. Wani
1996 1996 -- National Cancer Institute National Cancer Institute 
Award of Recognition Award of Recognition 
M. C. Wani M. C. Wani et al.,et al., J. Am. Chem. Soc. 1971, 93, 2325 J. Am. Chem. Soc. 1971, 93, 2325 
“Chronicles of Drug Discovery”,“Chronicles of Drug Discovery”,
D. Lednicer, vol.3, ACS, 1993,D. Lednicer, vol.3, ACS, 1993,
pp. 327pp. 327--348348
Taxus bacatta
O N CH
CH3
1905 1905 –– Henry Henry DaleDale
1924-2010 –Sir James W. Black
PremioPremio Nobel Nobel 
19881988
O N
H
CH3
OH
ICI, Inglaterra (1965)
Propranolol (InderalR)
R Ganellin, W Duncan, Obituary James Black (1924-2010), Nature 2010, 464, 1292; CPPage, J Schaffhausen, NP Shankley, 
The scientific legacy of Sir James W. Black, TiPS 2011, 32, 181; 
S. H. FerreiraS. H. Ferreira
19341934--
S.H. Ferreira, A BradykininS.H. Ferreira, A Bradykinin--potentiating potentiating 
factor (BFP) present in the venon of factor (BFP) present in the venon of 
Bothrops jararaca, Brit. J. Pharmacol.Bothrops jararaca, Brit. J. Pharmacol.
1965, 1965, 2424, 163., 163.
BradicininaBradicinina
(W. Beraldo, 1949)(W. Beraldo, 1949)
M. O. Rocha e SilvaM. O. Rocha e Silva
19101910--19831983
jararacájararacá
O
OH
HS
H3C H
O
N
M. A. Ondetti, D. W. Cushman & B. Rubin, M. A. Ondetti, D. W. Cushman & B. Rubin, Chronicles of Drug DiscoveryChronicles of Drug Discovery, vol. 2, , vol. 2, 
J.S. Bindra & D. Lednicer, Eds., Wiley, Nova Iorque, 1983, p. 1J.S. Bindra & D. Lednicer, Eds., Wiley, Nova Iorque, 1983, p. 1--3232
D. W. D. W. Cushman & Cushman & M. A. M. A. OndettiOndetti
AntiAnti--hipertensivoshipertensivos inibidoresinibidores dada enzimaenzima conversoraconversora
Nova Nova classeclasse de de fármacosfármacos antianti--hipertensivoshipertensivos
hit/ligante
PlanejamentoPlanejamento RacionalRacional de de FármacosFármacos
EstratégiasEstratégias de de 
desenhodesenho molecularmolecular validaçãovalidação precoceprecoce do do 
alvoalvo--terapêuticoterapêutico
19021902
“Em termos figurados, eu gostaria “Em termos figurados, eu gostaria 
de dizer que enzima e glicosído tem de dizer que enzima e glicosído tem 
que encaixar como uma chaveque encaixar como uma chave--fechadura,fechadura,
de maneira a interagir quimicamente de maneira a interagir quimicamente 
uma com a outra”.uma com a outra”.
glicoseglicose
O Modelo ChaveO Modelo Chave--FechaduraFechadura
O O Centenário Centenário Modelo Modelo “Chave“Chave--Fechadura”Fechadura”
Ácido 
araquidônico
PGHS-1
PGHS-2 inflamaçãoinflamaçãoPGE2
icosanóide
Enzima
= Alvo
terapêutico
Fármaco
Substrato
natural
Sítio-ativo
PGHS-2
PGHS-1
NSAINSAI
Inibidor:AASCO2H
OAc
NSAI = antiinflamatórios nãoNSAI = antiinflamatórios não--esteróidesesteróides
ProteínasProteínas,, carboidratos,carboidratos, DNADNA, , lipídeoslipídeos, , canais iônicoscanais iônicos
2020 aminoamino--ácidosácidos
essenciaisessenciais
Ligação de hidrogênio = H2OLigação de hidrogênio = H2O
Sítio de reconhecimento molecular
BiorreceptorBiorreceptorAgora...
Estrutura 3D do alvo terapêuticoEstrutura 3D do alvo terapêutico
Proteínas, carboidratos, DNA, lipídeos, canais iônicos Proteínas, carboidratos, DNA, lipídeos, canais iônicos 
ca.ca. 483 são os alvos483 são os alvos--terapêuticosterapêuticos
dos fármacos contemporâneosdos fármacos contemporâneos
FármacoFármaco
Alfabetos bioquímicos da vida....Alfabetos bioquímicos da vida....
O
CH3
CH3
OH
H
H H
testosterona
1
17
8
14
testosterona
O
CH3
CH3
H
H H
O CH3
progesterona
17
1
8
14
O
CH3
H
H
CH3
H
OH
H
O
H
H
CH3
H
O
CH3
H
CH31
3 5
8
9
11 13
14
17
18
19
A
D
3 5
8
9
19 11
13
14
17
18 20
21
BiorreceptorBiorreceptor
ProgesteronaTestosterona
O
O
H
CH3
H
H
H
H
CH3
A B
C D
B/C C/D trans B/C C/D trans
DC
BA
CH3
H
CH3
H
H
H
O
CH3
O
17 17
1
3 5
9
8
13
14
19
18
20
21
1
3 5
8
9
11 13
14
19
18
H
Molécula inteligente
N
S
CH3
CH3O
H
N
O
H
O
OH
N
S
CH3
CH3O
H
N
O
H
O
OH
Qual função química?Qual função química?
São equivalentes?São equivalentes?
Quantos grupos funcionais tem?Quantos grupos funcionais tem?
Todos grupos funcionais tem a mesma importância?Todos grupos funcionais tem a mesma importância?
N
S
CH3
CH3O
H
N
O
H
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OH
S
H
N
H
São equivalentes?São equivalentes?
Mais algum?Mais algum?
N
S
CH3
CH3O
N
O
O
OH
São equivalentes?São equivalentes?
Tem +?Tem +?
N
S
CH3
CH3O
H
N
O
H
O
OH
Tem +?Tem +?
N
S
CH3
CH3O
H
N
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OH
3
4
6
5
1
2
N
S
CH3
CH3O
H
N
O
H
O
OH1945
Penicilina
CO2H
H3CH
OH
1988
N
O S
CH3
H
N
O
N
S
N
O
H2N
CO2H
H3C
H3C
O O
OH
Aztreonam
N
H2
C
CO2H
O
H
S NH2
H3C
Tienamicina
1976
O O sistemasistema ββ--lactâmicolactâmico
GrupamentoGrupamento farmacofóricofarmacofóricoGrupamentoGrupamento farmacofóricofarmacofórico
GrupamentosGrupamentos auxofóricosauxofóricos
Stripteasemolecular
Domesticando produtos naturais 
Produto natural como protótipoProduto natural como protótipo
morfina
meperidina
N
CH3
Ph
O
O
CH3
N
CH3
O
O
in vivo
<< ClogP = 2,03 (calc.)
H
CNSCNS
<< ClogP 2,03 (calc.)
Os fármacos best-seller em 2012*
9,59,57,57,5 8,48,48,18,1
8,78,711 2,02,0
emem US$ US$ bilhõesbilhões
EsomeprazolaEsomeprazola
(AZ)(AZ) fluticazonafluticazona
salmeterolsalmeterol
(GSK, 2012) (GSK, 2012) 
42,2 42,2 
C26H33F3O5S 
7,57,5 9,59,58,48,48,18,111 2,02,0
AtorvastatinaAtorvastatina
(Pfizer; 11/2011)(Pfizer; 11/2011)
42,2 42,2 
RosuvastatinaRosuvastatina (AZ)(AZ)
7,57,5
* R Mullin, * R Mullin, C&EN C&EN 2012 (10/12) 15(10/12) 15--2020
ClopidogrelClopidogrel
(BMS, 05/2012)(BMS, 05/2012)
AdalimumabAdalimumab
HumiraHumiraRR,,
AbbottAbbott
O
S
F
O
O
CH3CH3 H
CH3
F
F
CH3
O
HO
HO
OH
H
N O
5 3
N
H
N
S
O
H3CO
N
N
CH3H3C
N
S
OO
H3C
CH3
OH OH
CO2H
F
tioéstertioéster
álcoolálcool
ésteréster
éteréterálcoolálcool
fenolfenol
sulfosulfonamidanamida
haletohaleto
ácidoácido
álcoolálcoolálcoolálcool
haletohaleto
haletohaleto
cetonacetona
aminaamina
H
OCH3
H3C
CH3
H3CO
N
S
O OCH3
Cl
N
CH3
CH3
O
NH
HO
OH
CO2H
F
Fórmula molecular geral: CFórmula molecular geral: C139139HH167167FF55ClNClN99OO2424SS44
tiofenotiofeno
éteréter
ésteréster amidaamida
álcoolálcool
álcoolálcool
ácidoácido
haletohaleto
aminaamina
éteréter
O
O
O
OH3C
H
O
O
O
OH3C
O
O
O
OH3C
O
O
O
OH3C
B:
Ácido carboxílicoÁcido carboxílico
ÉsterÉster FenilaFenila
Iônica (cargaIônica (carga--carga)carga)
ÉsterÉster FenilaFenila
Interações Interações ππ--ππ
LigaçãoLigação--HH
Pontos farmacofóricosPontos farmacofóricos
ácido carboxílicoácido carboxílico
fenila
éster
ácido carboxílicoácido carboxílico
éster
fenila
ácido carboxílicoácido carboxílico
éster
fenila
Sítio hidrofóbico
Sítio iônico
Sítio iônico
O O CentenárioCentenário Modelo Modelo “Chave“Chave--Fechadura”Fechadura”
A
Sítio doador-H
Sítio hidrofóbico
Sítio de reconhecimento molecular
BiorreceptorBiorreceptor
Estrutura 3D do alvo terapêuticoEstrutura 3D do alvo terapêutico
FármacoFármaco
•• São inúmeras as técnicas de desenho São inúmeras as técnicas de desenho São inúmeras as técnicas de desenho São inúmeras as técnicas de desenho São inúmeras as técnicas de desenho São inúmeras as técnicas de desenho São inúmeras as técnicas de desenho São inúmeras as técnicas de desenho 
molecular da Química Medicinal que molecular da Química Medicinal que molecular da Química Medicinal que molecular da Química Medicinal que molecular da Química Medicinal que molecular da Química Medicinal que molecular da Química Medicinal que molecular da Química Medicinal que 
podem ser empregadas separadamente podem ser empregadas separadamente podem ser empregadas separadamente podem ser empregadas separadamente podem ser empregadas separadamente podem ser empregadas separadamente podem ser empregadas separadamente podem ser empregadas separadamente 
ou combinadas, para construirou combinadas, para construirou combinadas, para construirou combinadas, para construirou combinadas, para construirou combinadas, para construirou combinadas, para construirou combinadas, para construir--------se se se se se se se se 
vários vários vários vários vários vários vários vários quimiotiposquimiotiposquimiotiposquimiotiposquimiotiposquimiotiposquimiotiposquimiotipos e distintas séries e distintas séries e distintas séries e distintas séries e distintas séries e distintas séries e distintas séries e distintas séries vários vários vários vários vários vários vários vários quimiotiposquimiotiposquimiotiposquimiotiposquimiotiposquimiotiposquimiotiposquimiotipos e distintas séries e distintas séries e distintas séries e distintas séries e distintas séries e distintas séries e distintas séries e distintas séries 
congêneres, visando identificarcongêneres, visando identificarcongêneres, visando identificarcongêneres, visando identificarcongêneres, visando identificarcongêneres, visando identificarcongêneres, visando identificarcongêneres, visando identificar--------se se se se se se se se 
novos compostosnovos compostosnovos compostosnovos compostosnovos compostosnovos compostosnovos compostosnovos compostos--------protótipos, protótipos, protótipos, protótipos, protótipos, protótipos, protótipos, protótipos, 
candidatos a novos fármacos.candidatos a novos fármacos.candidatos a novos fármacos.candidatos a novos fármacos.candidatos a novos fármacos.candidatos a novos fármacos.candidatos a novos fármacos.candidatos a novos fármacos.
** absorção, distribuição, metabolismoabsorção, distribuição, metabolismo
& eliminação& eliminação
eliezer  2007
O paradigma do O paradigma do compostocomposto--protótipoprotótipo
GFa
GFb
GFd
A B
ParadigmaParadigma antigoantigo
Nova 
substância
(natural ou
sintética)
Atividade
Biológica
C, H, O, N, S,C, H, O, N, S, Cl, FCl, F Composto
Protótipo
In vitroIn vitro
QuímicaQuímica
MedicinalMedicinal
“domesticar “domesticar 
moléculas”moléculas”Nível molecularNível molecular
GFb
GFc
Paradigma modernoParadigma moderno
Apenas sete elementos químicos 
predominam na estrutura dos 
fármacos
In vivoIn vivo
Atividade
Farmacológica
Novo
Composto
(Sintético)
Novo
Fármaco
Protótipo
Estruturas cristalográficas disponíveis no PDBEstruturas cristalográficas disponíveis no PDB
PDE4D - 1MKD
328 resíduos
Metodo: Difraçao de Raio-X
Resolução: 2.90 Å
PDE4B - 1F0J
351 resíduos
Metodo: Difração de Raio-X
Resolução: 1.77 Å
Química ComputacionalQuímica Computacional
Modelagem molecularModelagem molecular
O
O
O
S
O
O
HN
CH3
69
70
O
O
H
O
PGHSPGHS--11
COXCOX--11
PGHS-2 (COX-2): Kurumbail, R. G. et. al., Nature (1996) 384: 644-648
O CH3
C9H8O4
Sítio de 
reconhecimento
molecular
eliezer  2010
http://www.wavefun.com/products/spartan.html
��DOWNLOADDOWNLOAD DA DA 
ESTRUTURA PROTÉICAESTRUTURA PROTÉICA
�� elaboraçãoelaboração do do modelomodelo
PROTEIN DATA BANK (PDB)PROTEIN DATA BANK (PDB)
CONSTRUÇÃOCONSTRUÇÃO
DOSDOS
LIGANTESLIGANTES
Análise conformacional Análise conformacional 
(método semi(método semi--empírico AM1)empírico AM1)
Metodologia: Estudos de Metodologia: Estudos de dockingdocking
SELEÇÃO DASELEÇÃO DA
ESTRUTURAESTRUTURA
DE REFERÊNCIADE REFERÊNCIA
ANCORAMENTO DOSANCORAMENTO DOS
LIGANTES NO SÍTIOLIGANTES NO SÍTIO
DETERMINAÇÃO DA ENERGIA LIVREDETERMINAÇÃO DA ENERGIA LIVRE
DE LIGAÇÃO TEÓRICA (DE LIGAÇÃO TEÓRICA (∆∆∆∆∆∆∆∆GGligaçãoligação))
DETERMINAÇÃODETERMINAÇÃO
DOS PONTOS DEDOS PONTOS DE
LIGAÇÃOLIGAÇÃO
Sybyl, Version 8.0, Tripos Associates: St. Louis, MO, 2007 (Licença # 7512)
Spartan Pro; Wavefunction, Inc. 18401 Von Karman Avenue, Suite 370. Irvine, California 92612, USA (Licença # 1-001259 )
FlexX
AplicaçãoAplicação
Avila, C.M.; Romeiro, N.C. Revista Virtual de Química 2010, 2, 000
Modos de ligação do imatinibe com a ABL. Os átomos de hidrogênio foram eliminados para Modos de ligação do imatinibe com a ABL. Os átomos de hidrogênio foram eliminados para 
facilitar a visualização. Ligaçõesfacilitar a visualização. Ligações--H estão representadas por linhas pontilhadas verdes.H estão representadas por linhas pontilhadas verdes.
Phe359
His361
Asp381
Phe382
Tyr253
Glu286
Met290
Thr315
Phe317
Ile313
Estrutura do imatinibe complexado no domínio da Estrutura do imatinibe complexado no domínio da hh--ABLABL--K (código no PDB: 2HYY; K (código no PDB: 2HYY; 
Resolução= 2,4 Å) obtida por ancoramento molecular com o programa FlexX (licença # 7512).. Resolução= 2,4 Å) obtida por ancoramento molecular com o programa FlexX (licença # 7512).. 
Valor de energia livre de ligação teórica (Valor de energia livre de ligação teórica (∆∆Glig) de Glig) de --35,751 kJ/mol. 35,751 kJ/mol. 
Os Os sutissutis efeitosefeitos do do grupamentogrupamento metilametila……
COX-2 COX-2
COX-2 COX-1
CO2H
NH
ClCl
H
EmEm verdeverde oodiclofenacodiclofenaco ee emem laranjalaranja oo lumiracoxibelumiracoxibe;; EmEm BB observaobserva--sese asas fortesfortes interaçõesinterações dodo
carboxilatocarboxilato comcom ArgArg--120120 ee ligaçãoligação--HH comcom TyrTyr--355355 nana COXCOX--11;; aa presençapresença dada isoleucinaisoleucina--384384,,
nestanesta isoformaisoforma,, induzinduz orientaçãoorientação distintadistinta dosdos pontospontos farmacofóricosfarmacofóricos dosdos inibidores,inibidores, permitindopermitindo
queque aa metilametila dodo lumiracoxibelumiracoxibe previnaprevina estasestas interações,interações, possíveispossíveis nana COXCOX--22.. NestaNesta isoforma,isoforma,
ambosambos inibidoresinibidores temtem interaçõesinterações--HH comcom TyrTyr--385385 enquantoenquanto queque oo lumiracoxibelumiracoxibe interageinterage tambémtambém
comcom aa SerSer--530530.. EmEm sumasuma temos,temos, nesteneste caso,caso, umum duploduplo efeitoefeito--MeMe dodo liganteligante ee dodo biorreceptorbiorreceptor..
FármacoIdéia
Processo da
descoberta
(P)
estrutura (3D) / SBDD 
abordagem
fisiológica
alvo-terapêutico
Farmaco(Bio)logia
Fase pré-clínica
Fase clínica
fisiopatologia
CB
CS
Processo do
desenvolvimento
medicamento
10 Kg 100 kg
estrutura (3D) / SBDD 
otimização do
composto-protótipo
Química Medicinal
ligante-hit
análogo-ativo
novo composto-protótipo
validação terapêutica
composto-protótipo
novo composto-protótipo
ADME
toxicidade
mg/g kg
Scale-up
fase farmacotécnica
CE
CT
regulatório
Indústria farmacêutica
Capacidade Capacidade 
industrialindustrial
MercadoMercado
Capacidade Capacidade 
tecnológicatecnológica
Criar conhecimentoCriar conhecimento
Era do conhecimentoEra do conhecimento
$
MercadoMercado
Propriedade intelectualPropriedade intelectual
Postos de trabalho qualificadoPostos de trabalho qualificadoss
Cidade Universitária, ilha do Fundão,Cidade Universitária, ilha do Fundão,
Rio de Janeiro, RJRio de Janeiro, RJ
Laboratório de Avaliação e Síntese de Substâncias Laboratório de Avaliação e Síntese de Substâncias BioativasBioativasCreadoCreado em 19/04/1994em 19/04/1994 Laboratório de Avaliação e Síntese de Substâncias Laboratório de Avaliação e Síntese de Substâncias BioativasBioativas
eliezer  2010
“ ... Alguém sentado “ ... Alguém sentado 
no fundo de um poço,no fundo de um poço,
que contemple o céu, que contemple o céu, 
o achará pequeno...”o achará pequeno...”
HanHan--Yu (768Yu (768--824)824)
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27 a 31 de 27 a 31 de janeirojaneiro de 2014de 2014
Corcovado uma das sete
maravilhas do mundo moderno
Ponte Rio-NiteróiPão de Açucar
Jardim BotânicoPraia da Barra da Tijuca
Praia de Ipanema
Saquarema
Praia de Copacabana vista do Pão de açucarPraia de Copacabana
Jardim BotânicaoCidade Universitária UFRJ LASSBio UFRJ
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