Coagulação Sanguínea - Plaquetopenia, Púrpura trombocitopênica, Doença de Von Willebrand, Hemofilias, Coagulação intravascular disseminada

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Thais Alves Fagundes
COAGULAÇÃO SANGUÍNEA
	FASES DA CASCATA DE COAGULAÇÃO
		Fase vásculo-plaquetária (fase primária)		
Fase primária: colágeno exposto, agregação plaquetária e vasoconstrição, formação do trombo plaquetário
· Dano vascular
· Fator tissular, liga-se ao fator VII e fator VIIa, iniciando o processo de coagulação
· Esse complexo resulta na formação de coágulo constituído por plaquetas e fibrina
Vasoconstrição: 
Contração da musculatura lisa da parede vascular, diminui o fluxo e pressão no vaso.
Mecanismos: 
· Contração miogênica local pela lesão direta da parede 
· Liberação de autacoides plaquetários (tromboxano A2) e do tecido lesado
· Reflexo nervoso desencadeado por impulsos sensoriais
Adesão, secreção e agregação plaquetária: 1ª etapa da hemostasia. Ocorre 1-3 segundos após a lesão vascular.
Adesão plaquetária:
Lesão endotelial e colágeno exposto na parede do vaso sanguíneo danificado.
Ligação das plaquetas ao colágeno:
· Ligação de glicoproteínas da plaqueta ao colágeno (glicoproteínas VI e Ia/ IIa –afinidade maior pelo colágeno).
· Ligação mediada pelo fator von Willebrand (FVW), presente no subendotélio vascular
· Ponte entre receptores da plaqueta (glicoproteína Ib e IIb/IIIa) e subendotélio lesado.
· Liga-se a fator VIII (proteína procoagulante) retardando a sua degradação.
· Ausência do FvW:
· Alteração na adesão plaquetária (fase primária da cascata de coagulação)
· Degradação precoce do fator VIII (fase secundária da cascata de coagulação)
Ativação plaquetária:
Ativação das plaquetas, por meio da ligação das plaquetas ao colágeno.
Plaquetas liberam grânulos (ADP e tromboxano A2).
ADP e TxA2 ativam e recrutam outras plaquetas para o sítio de lesão.
· TxA2: sintetizado pela COX. A COX é inibida pelo AAS, que inibe a ativação das plaquetas.
Agregação plaquetária:
Plaquetas ativadas expressam o complexo plaquetário IIb/IIIa em sua superfície. 
· Complexo se liga ao fibrinogênio circulante. 
· GP IIb / IIIa forma pontes de fibrinogênio entre as plaquetas.
· Mediando a formação do tampão plaquetário.
	FASES DA CASCATA DE COAGULAÇÃO
		Fase plasmática ou proteica (fase secundária)	
Consolidação do tampão plaquetário pelo acréscimo da rede de fibrina
Formação da trombina a partir da quebra da protrombina (presente no plasma), pelo complexo de protrombinase 
· Processo “acelerado” pelos fatores Va e VIIIa.
· Trombina e complexo de protrombinase: síntese hepática, vitamina K atua como cofator.
· Deficiência de vitamina K (desnutrição, diarreia, úlcera) interferem na cascata de coagulação.
Formação de fibrina a partir do fibrinogênio (presente inativado no plasma, síntese hepática) pela ação da trombina.
Coágulo de fibrina é frágil e friável.
· Sendo estabilizado pela ação do fator XIII (fator estabilizante da fibrina).
· Formando o tampão reforçado.
	FASES DA CASCATA DE COAGULAÇÃO
		Fibrinólise (fase terciária da hemostasia)		
Dissolução do coágulo de fibrina. 
Conserva a patência (capacidade de manter via desobstruída) do vaso no local da lesão.
Fibrina lentamente dissolvida pela plasmina, proteína ativa do sistema fibrinolítico endógeno.
Ação da plasmina sobre o fibrinogênio e a fibrina origina os produtos de degradação da fibrina (PDF) e os dímeros D
	VIA INTRÍNSECA
TTPA
	Via intrínseca ativada por cargas negativas: 
· CAPM (cininogênio de alto peso molecular), circulante no plasma contato com cargas negativas do colágeno.
· Ativa fatores da coagulação.
CAMP: transforma XII XIIa (ativado)
Fator XIIa:
· Tem um mecanismo de feedback positivo, estimulando a via intrínseca.
· Convertendo a molécula PK em K, que converte mais XII em XIIa.
Fator XIIa: ativa fator XI fator XIa (ativado)
Fator XIa: ativa fator IX fator IXa 
Trombina: ativa o fator VIII. Na presença do fator VIIIa e cálcio ionizado, o fator IXa ativa o fator X.
· IXa + VIIIa + cálcio+2 formam um complexo e ativa fator X fator Xa
· Fator X transforma protrombina em trombina
· Trombina forma a rede de fibrina
	VIA EXTRÍNSECA
TP
	Via extrínseca ativada com a liberação de fator tecidual presente nas células subendoteliais quando ocorre a lesão.
Células subendoteliais lesionadas liberam fator tecidual e inicia a via extrínseca.
Fator tecidual: fator tecidual ativa fator VII fator VIIa 
Fator VIIa:
· Ativa fator X 
· Ativa fator IX fator IXa
Complexo IXa + VIIIa + cálcio+2 ativa fator X fator Xa
· Fator IX juntamente com o VIIIa e o cálcio ativado.
· Transforma o fator X em sua forma ativa (assim como na via intrínseca).
	VIA COMUM
TP e TTPA
	Via comum iniciada com ativação do fator X que corresponde a terceira via da hemostasia secundária.
Fator Xa (ativado pela via intrínseca e extrínseca):
· Xa converte protrombina trombina (na presença de Va e Ca+2)
· Trombina converte fibrinogênio fibrina
Fator XIII: 
· Rede de fibrina sobre o trombo (tampão plaquetário) estabilizada/reforçada pelo fator XIII
· Fator XIII é o parafuso que prende as fibrinas entre si.
· Deficiência de fator XIII: exames da via intrínseca e extrínseca alterados (tempo de coagulação aumentado).
Trombina:
· Trombina participa de outros processos além do processo de transformação de fibrinogênio em fibrina.
· Feedback positivo dentro da homeostasia secundária, amplificando a resposta.
· Participa da ativação do fator IX, fator VIII, fator V.
	MECANISMOS DE CONTROLE DA COAGULAÇÃO
 ANTICOAGULANTES
	Regulação da coagulação ocorre em diferentes etapas e envolvem basicamente quatro vias: 
Via do inibidor do FT (fator tissular): inibe o F Xa e F VIIa nos estágios iniciais do processo
Via da antitrombina (AT): inibidor primário da trombina e proteases ativadas (fatores Xa, IXa, XIa, XIIa e calicreína). 
AT é fraco inibidor da maioria das proteases.
Ação acelerada pela heparina ou substâncias similares, presentes na superfície das células endoteliais; 
Via da proteína C (PC): regula a inativação dos cofatores Va e VIIIa. 
Proteína C (PC): zimogênio dependente da vitamina K.
· Tem como receptor uma proteína transmembrana, a trombomodulina (TM), que interage com a trombina. 
· Complexo trombina-TM ativa a PC, transformando-a em PC ativada (PCA). PCA, ao ser liberada do complexo, inativa os cofatores Va e VIIIa, regulando a coagulação. 
Proteína S (PS): dependente da vitamina K. Age como cofator dessa reação, acelerando a inativação desses cofatores.
Via dependente da proteína Z (PZ):
PZ atua como um cofator para o inibidor de protease dependente da PZ (IPZ), sendo inibidor específico do F Xa.
	AVALIAÇÃO CLÍNICA
	Anamnese: 
· Fenômenos hemorrágicos espontâneos ou induzidos por trauma
· Mulheres: hemorragia pós-parto e menstruações de volume exagerado.
· Uso de medicamentos (AAS e AINES)
· HF: doenças hemorrágicas podem associar-se a outras manifestações sistêmicas ou ter herança genética.
Exame físico: 
Defeitos na fase primária: sangramento em pele e mucosas (petéquias, purpuras, equimoses, epistaxes, hemoptise): 
· Doença plaquetária quantitativa (plaquetopenia) ou qualitativa (plaquetopatia)
· Doenças que acometem a parede dos vasos (vasculite, púrpura alérgica). 
Defeitos na fase secundária: hematomas, hemartroses, hemorragias internas
· Defeitos de fatores de coagulação hereditária ou adquirida 
· Uso de anticoagulante (coagulopatia medicamentosa)
	Avaliação laboratorial 
Fase primária
vásculo-plaquetária
		Fase vásculo-plaquetária (fase primária)	
Plaquetograma: 
Plaquetopenia < 150.000/ mm3 
Tempo de sangramento (tempo de sangria): 
Mede a integridade da função plaquetária e da parede vascular. Hemostasia primária.
Tempo de cessação do sangramento provocado artificialmente por incisão pequena na face anterior do antebraço.
Técnica de Ivy: VR entre 1-9 minutos.
· Não diferencia alterações da fase primária, plaquetárias das vasculares.
· Indicado no pré-operatório, na pesquisa de púrpura ou coagulopatia (doença de Von Willebrand)
 TS: plaquetopenias, vasculites, doença de von Willebrand, uso de AAS e AINES (repetir exames após duas semanas). 
Curva de agregação plaquetária:
Tempo que asplaquetas levam para agregarem-se entre si no plasma recalcificado in vitro.
Avalia alteração da função plaquetária (doença de Von Willebrand)
Prova do laço:
Avaliação da fragilidade capilar. Positivo se ≥ 20 em adultos e ≥ 10 em crianças.
Indicado na dengue atualmente.
	Avaliação laboratorial 
Fase secundária 
Plasmática ou proteica
		Fase plasmática ou proteica (fase secundária)	
Tempo de tromboplastina parcial ativado (TTPa):
Tempo de ocorrência da coagulação após a adição de fosfolipídios e cálcio ao plasma.
Comparar o tempo do paciente com o tempo de referência (25-35 segundos).
Medida da integridade da via intrínseca e via comum da cascata da coagulação:
· Via intrínseca (fatores VIII, IX, XI e XII, pré-calicreína e cininogênio) 
· Via comum (fibrinogênio – fator I, protrombina – fator II, fatores V e X) 
· Relativamente mais sensível às deficiências dos fatores VIII e IX (hemofilia A e B, respectivamente)
Tempo de protrombina (TP):
Tempo de ocorrência da coagulação, após a adição de tromboplastina tecidual e cálcio ao plasma.
Comparar o tempo do paciente com o tempo de referência (11-13 segundos).
TP deve ser expresso em RNI quando utilizado para o controle de anticoagulação oral.
Medida da integridade da via extrínseca e via comum da cascata da coagulação:
· Via extrínseca (fatores VII) 
· Via comum (fibrinogênio – fator I, protrombina – fator II, fatores V e X) 
Tempo de trombina (TT): 
Tempo de coagulação do plasma citratado na presença de trombina, testando a conversão de fibrinogênio a fibrina. 
Avalia diretamente o fibrinogênio funcional. Utilizado para investigar defeitos na molécula do fibrinogênio. 
Triagem de PDF (produtos de degradação de fibrina), presente na CIVD e na fibrinólise
 TT: heparina, altas concentrações de imunoglobulinas, disfibrinogemias e hipofibrinogenemia. 
	
	Causas de prolongamento isolado do TTPa
	
	Quadros hereditários:
· Hemofilias A e B
· Deficiência de fator XI, XII
· Deficiência de pré-calicreína ou cininogênio
	Quadros adquiridos:
· Uso de heparina 
· Inibidor adquirido do fator VIII, IX ou XI
	
	Causas de prolongamento isolado do TP
	
	Quadro hereditário:
· Deficiência de fator VII
	Quadros adquiridos:
· Doença hepática 
· Deficiência de vitamina K 
· Inibidor adquirido de fator VII
	
	Causas de prolongamento do TTPa e do TP
	
	Quadros hereditários:
· Deficiência de fator de coagulação (V, X, II)
· Lúpus anticoagulante
	Quadros adquiridos:
· Doença hepática
· Deficiência de vitamina K 
· Anticoagulante oral e heparina 
· Anticorpo anti-fator da coagulação (II, V ou X)
	Avaliação laboratorial 
Fase terciária
Fibrinólise
	Ativador do plasminogênio tecidual (tPA) 
Ativador do plasminogênio uroquinase-like (uPA)
Plasminogênio ativado e quebrado em plasmina (degrada fibrina e fibrinogênio intacto)
Produtos de degradação da fibrina (PDFs), que interferem com a polimerização da fibrina e função plaquetária
	DOENÇAS HEMORRÁGICAS DEVIDO A DEFEITOS PLAQUETÁRIOS	
	Defeitos plaquetários levam a doenças hemorrágicas. Classificados em quantitativos (plaquetopenias) e/ou qualitativos (plaquetopatias).
		PLAQUETOPENIA		
Plaquetopenias decorrem de diferentes processos fisiopatológicos, relacionados à produção, destruição ou distribuição de plaquetas. Causa mais comum de sangramento anormal. 
Plaquetas > 100.000/mm3: não manifestam hemorragias
Plaquetas entre 50.000 e 100.000/ mm3: pode haver sangramento mais prolongado após trauma
Plaquetas entre 20.000 e 50.000/mm3: sangramentos após pequenos traumas. Sangramentos espontâneos raros. 
Plaquetas < 20.000/mm3: sangramentos espontâneos. 
Plaquetas < 10.000/mm3: risco de sangramento grave 
Pseudoplaquetopenia:
· Decorre da formação de grumos de plaquetas induzido pelo EDTA.
· Diante de qualquer plaquetopenia deve-se repetir o teste utilizando citrato como anticoagulante.
		PÚRPURA TROMBOCITOPÊNICA IDIOPÁTICA (PTI)		
Doença hemorrágica autoimune. Anticorpos contra plaquetas, que são destruídas principalmente no baço. 
Em crianças, a doença é aguda. Em adultos, o quadro é mais insidioso. 
Manifestações clínicas: epistaxe, petéquias, púrpuras, equimoses, menorragia (mulheres). 
Alteração laboratorial: plaquetopenia. 
Diagnóstico: exclusão de outras causas de plaquetopenia. Pesquisa de anticorpos tem baixa sensibilidade.
Tratamento: depende da gravidade da plaquetopenia e do sangramento. 
Assintomáticos e contagem plaquetária maior que 30.000-40.000/mm3:
· Acompanhados clinicamente com contagem periódica de plaquetas (semanal ou quinzenal). 
Sangramento e/ou contagem plaquetária menor que 20.000/mm3:
· Iniciar prednisona (corticoide). 
· Esplenectomia pode ser considerada (funciona em 60% dos casos).
		PLAQUETOPATIAS		
Defeitos de função das plaquetas. 
Causas mais comuns: 
· Doenças mieloproliferativas
· Uremia
· Leucemias agudas
· Síndrome mielodisplásica
· DVW adquirida
· Drogas (AAS e AINES)
	COAGULOPATIAS HEREDITÁRIAS	
		DOENÇA DE VON WILLEBRAND		
Doença de Von Willebrand:
Coagulopatia hereditária mais comum 
Doença hemorrágica resultante de defeito quantitativo e/ou qualitativo do Fator de Von Willebrand (FvW).
Na maioria dos casos, possui caráter autossômico dominante.
Classificação e subtipos da doença: defeito quantitativo ou qualitativo (defeito na função) do FvW.
FvW: proteína plasmática que carrega o fator VIII e impede sua proteólise precoce
Função do FvW:
· Hemostasia primária. Essencial para que a adesão plaquetária ocorra de forma eficiente.
· Sem o FvW a plaqueta até adere ao endotélio, mas essa ligação é facilmente quebrada pelo próprio fluxo sanguíneo.
· FvW se liga a proteína Ib na superfície da plaqueta e mantém a estabilidade da ligação dela com o endotélio.
Manifestações clínicas: assintomáticos ou sintomáticos (sangramentos cutâneo-mucosos, equimoses, epistaxe, menorragia, hemorragia gengival e digestiva; História de sangramento no pós-parto e menorragia sem causa aparente).
Alterações laboratoriais: 
· TTPa prolongado (PTTa normal não exclui a doença) e TS aumentado (altera fases primária e secundária da coagulação)
· Diagnóstico: dosagem de cofator ristocetina e FVW. 
· Plaquetopenia: pode estar presente no subtipo 2B.
Tratamento:
· Correção do FVW 
· Antifibrinolíticos 
		HEMOFILIAS		
Hemofilias:
Herança recessiva ligada ao cromossomo X. Transmissão ocorre quase exclusivamente a indivíduos do sexo masculino por mãe portadora. Porém em cerca de 30% dos casos, a doença origina-se a partir de mutação nova, evento que pode acometer a mãe ou o feto. 
Raro a doença acometer mulheres (filhas de homem com hemofilia serão portadoras obrigatórias da doença).
Fisiopatologia: deficiência hereditária (herança ligada ao X) de fatores da coagulação específicos.
Hemofilia A: 
· Deficiência do fator VIII 
· Mais comum e mais grave (~70% desenvolvem a forma grave) 
Hemofilia B: 
· Deficiência do fator IX 
· Menos comum e possui cerca de 20-45% de chance de desenvolver a forma grave 
Manifestações clínicas: hemartrose, hematomas, hematúria, epistaxe, melena, hematêmese, sangramentos retroperitoniais e intracraniano.
Alteração laboratorial: 
· TTPa prolongado
· Diagnóstico: dosagem dos fatores VIII e IX no plasma (nas formas moderada a grave).
Tratamento:
· Reposição do fator deficiente profilático ou sobre demanda (após hemorragias). 
· Hemofilia A: repor fator VIII 
· Hemofilia B: repor fator IX 
Complicações: 
· Desenvolvimento de inibidores, que são anticorpos produzidos pelo paciente contra o fator deficiente infundido (aloanticorpo).
· Sangramentos mais frequentes, em geral, com resposta diminuída ou ausente à infusão do concentrado do fator deficiente.
	DOENÇAS HEMORRÁGICAS DEVIDO A DOENÇAS SISTÊMICAS	
		COAGULAÇÃO INTRAVASCULAR DISSEMINADA / COAGULOPATIA DE CONSUMO		
Deposição intravascular disseminada de fibrina com consumo dos fatores de coagulação e plaquetas. Altera todas as fases da coagulação. 
Consequência de:
· Liberação de material pró-coagulante na circulação e/ou 
· Condição que provoque o dano endotelial ou agregação plaquetáriaEtiologia: 
· Infecções (sepse por bactéria gram-negativa, fungos, vírus, febre maculosa)
· Complicações obstétricas (embolia por líquido amniótico, eclampsia, feto morto retido, placenta retida) 
· Processos malignos (carcinoma pancreático, leucemia promielocítica aguda)
· Dano tissular (pós-operatório, trauma)
· Reações de hipersensibilidade (anafilaxia, transfusão sanguínea incompatível)
· Outras (insuficiência hepática, pancreatite aguda, envenenamento, queimaduras extensas, hipotermia, hipóxia aguda). 
Fisiopatologia:
Estímulo pró-coagulante: 
· Fator tissular. Chega ao sangue devido a/ao:
· Dano endotelial
· Produção pelas células malignas 
· Expressão na superfície dos monócitos e células endoteliais por mediadores inflamatórios. 
Entrada de material pró-coagulante na circulação:
· Ativação do processo de coagulação 
· Geração de trombina
· Deposição disseminada de trombos ricos em plaquetas e fibrina. 
Formação aumentada de fibrina estimula a fibrinólise secundária, pela ação da plasmina: 
· Plasmina digere a fibrina e o fibrinogênio, originando PDF (D-dímero). 
· PDFs são anticoagulantes potentes e contribuem para as manifestações hemorrágicas. 
Deposição de fibrina intravascular causa fragmentação das hemácias e anemia microangiopática. 
Trombose microvascular leva à hipóxia tecidual e falência de órgãos. 
Na CIVD aguda não compensada os fatores de coagulação e as plaquetas são consumidos em velocidade maior que a capacidade da sua produção. Isso resulta em: prolongamento do TP e TTPa e plaquetopenia.
Manifestações clínicas:
· Síndrome hemorrágica aguda fulminante (quadro grave)
· Sangramento: equimoses, sangramento mucoso e por orifícios (CIVD aguda não compensada). 
· Gangrena de extremidades; Necrose hemorrágica da pele; Púrpura fulminante 
Diagnóstico laboratorial:
· TP e TTPa prolongados
· Plaquetopenia
· TT aumentado
· PDF elevados. 
· Hematoscopia: hemácias fragmentadas
Tratamento:
Identificar e eliminar causa subjacente.
Nenhum tratamento nos casos leves, assintomáticos e autolimitados. Suporte hemodinâmico em casos graves.
Terapia com hemocomponentes (se sangramento ativo ou de alto risco): 
· Plasma fresco congelado
· Plaquetas
· Em alguns casos, considerar crioprecipitado
Terapia medicamentosa
· Heparina para CIVD com manifestações trombóticas ou acrocianose
· Agentes antifibrinolíticos não estão indicados por precipitarem fenômenos tromboembólicos.
		INSUFICIÊNCIA HEPÁTICA		
Fígado é fundamental para hemostasia. Principal órgão de síntese de:
· Fatores de coagulação (exceto FVW)
· Proteínas anticoagulantes naturais (proteínas C e S) 
· Proteínas relacionadas à fibrinólise
Manifestações clínicas: 
Principais complicações hemorrágicas são resultantes de hipertensão portal (varizes esofagianas, gastrite hemorrágica). 
Alterações laboratoriais: 
· TP e TTPa prolongados (TP é mais sensível, sendo solicitado nas fases iniciais de insuficiência hepática)
· Plaquetas normais ou reduzidas.
Tratamento: 
· Sangramento ativo:
· Transfusão de plasma fresco congelado.
· Transfusão de plaquetas: pouco eficaz se acompanhada de hiperesplenismo.
			UREMIA		
Altera a função plaquetária devido ao acúmulo de metabólitos não excretados. 
Altera adesão, agregação e ativação plaquetárias. 
Manifestações clínicas: sangramento cutâneo-mucoso e de leve intensidade. 
Alterações laboratoriais: 
· TS aumentado.
· Plaquetas normais ou reduzidas.
		DEFICIÊNCIA DE VITAMINA K		
Vitamina K é cofator importante para fatores II, VII, IX, X (pró-coagulantes), proteínas C e S (anticoagulantes). 
Vitamina K é lipossolúvel e sua deficiência pode estar relacionada a casos de má absorção. 
Alterações laboratoriais: TP aumentado. 
Tratamento: Reposição oral ou parenteral de vitamina K.
		HIPERESPLENISMO		
Fisiopatologia: hiperfunção esplênica por esplenomegalia congestiva
· Redução do fluxo sanguíneo através dos cordões esplênicos aumentados e congestos.
· Baço aumenta a capacidade de armazenar células sanguíneas. 
· Ocorre destruição em um ritmo acelerado de todos os tipos de células sanguíneas.
· Resultando em citopenias periféricas. 
· Medula óssea pode estar normal ou hiperplásica. 
Etiologia: hipertensão portal (cirrose, esquistossomose). 
Manifestações clínicas: esplenomegalia volumosa e citopenias periféricas (anemia, leucopenia e trombocitopenia). Dor abdominal no lado esquerdo relacionada ao baço aumentado e ingurgitado. 
Tratamento: esplenectomia.