APG 19 - Sindrome nefritica

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APG 19 - Síndrome nefrítica
1. Revisar a morfofisiologia do glomérulo
2. Entender os mecanismos imunológicos envolvidos na patogênese da
doença glomerular
3. Analisar as glomerulopatias associadas à síndrome nefrítica
4. Compreender a etiologia, epidemiologia, fisiopatologia, manifestações
clínicas e diagnóstico da síndrome nefrítica
Cada néfron consiste em um glomérulo (glom = novelo de lã), que é um tufo de
capilares, e um túbulo renal.
A extremidade do túbulo renal, em forma de cálice, a cápsula glomerular (ou
cápsula de Bowman), é cega e circunda completamente o glomérulo (assim como
uma luva de beisebol engloba uma bola). A cápsula glomerular e o glomérulo
envolvido por ela constituem o corpúsculo renal.
O endotélio dos capilares glomerulares é fenestrado (“perfurado”), o que os
torna extremamente porosos. Isso permite que uma grande quantidade de fluido
rico em solutos, praticamente sem proteínas, passe do sangue para dentro da
cápsula glomerular
O folheto parietal externo da cápsula glomerular é formado por epitélio
pavimentoso simples. Essa camada contribui apenas para a estrutura da cápsula e
não exerce nenhum papel na formação do filtrado.
O folheto visceral, que adere aos capilares glomerulares, consiste em células
epiteliais modificadas, ramificadas, chamadas de podócitos (“células pés”). Essas
células, que se parecem com polvos, possuem nas suas extremidades projeções
chamadas de pedicelos (processos pés), os quais se entrelaçam quando aderem à
membrana basal do glomérulo. As aberturas entre os pedicelos são chamadas de
fendas de filtração. Através dessas fendas, o filtrado entra no espaço capsular
dentro da cápsula glomerular.
Cada néfron está intimamente associado com dois leitos capilares: o glomérulo e os
capilares peritubulares.
O glomérulo, no qual os capilares se dispõem em paralelo, é especializado na
filtração. Ele difere de todos os outros leitos capilares do corpo porque é tanto
abastecido como drenado por arteríolas – a arteríola aferente e a arteríola
eferente
Mecanismo de lesão imune do glomérulo
A lesão glomerular é geralmente mediada pela ação de múltiplos elementos do
sistema imune inato e adaptativo, resultando em diversas manifestações clínicas e
patológicas
A resposta imune nefrogênica inclui componentes humorais e celulares.
As respostas imunes humorais são o resultado da ativação de células B e
maturação em células plasmáticas, o que pode levar à deposição de
imunoglobulinas e ativação do complemento nos glomérulos.
A resposta imune celular regulada por células T auxiliares (Th)1 ou regulada por
Th17 contribui para a infiltração de células inflamatórias mononucleares
circulantes (incluindo linfócitos e macrófagos) nos glomérulos e para a
formação de crescentes.
➔ Imunidade humoral
A maioria das doenças glomerulares é caracterizada pela formação de
imunocomplexos que contêm imunoglobulinas e componentes do
complemento, o que sugere que a resposta imune humoral é a principal causa da
lesão.
Depósitos imunes se formam no glomérulo ativamente porque o(s) antígeno(s)
alvo está localizado predominantemente no glomérulo ou, menos comumente,
passivamente devido ao papel do glomérulo na filtração.
Anticorpos que induzem depósitos imunes glomerulares podem ser direcionados
contra os seguintes antígenos:
● Constituintes normais do glomérulo
● Autoantígenos não renais que se localizam nos glomérulos
Esses antígenos endógenos não glomerulares localizam-se nos glomérulos devido
ao aprisionamento passivo, muitas vezes por agregação espontânea ou por
interação com locais carregados negativamente na parede capilar glomerular.
Autoantígenos não renais circulantes também podem se ligar a receptores
localizados no mesângio
● Antígenos exógenos ou agregados imunes que se localizam nos
capilares glomerulares via afinidade de carga para estruturas glomerulares,
aprisionamento passivo ou precipitação local de agregados
macromoleculares.
➔ Imunidade celular
Existem fortes evidências de um papel primário para células mononucleares,
particularmente linfócitos e macrófagos na ausência de deposição de anticorpos,
em causar lesão glomerular. Além disso, algumas evidências suportam um papel
para plaquetas e células T, incluindo subconjuntos específicos de células T, na
patologia glomerular
As plaquetas são proeminentes em várias lesões glomerulares, principalmente
aquelas que envolvem trombose intraglomerular
Além de seu papel em processos trombóticos envolvendo lesão de células
endoteliais, as plaquetas também liberam vários produtos que participam e
aumentam a lesão glomerular, incluindo substâncias vasoativas, mitogênicas
e quimiotáticas.
Fatores derivados de plaquetas, como o fator ativador de plaquetas e o fator
plaquetário 4, aumentam a permeabilidade glomerular às proteínas e a
deposição de imunocomplexos
As plaquetas contribuem para o recrutamento de leucócitos e são elas próprias
recrutadas para o glomérulo inflamado
As plaquetas contribuem para a lesão glomerular mediada por neutrófilos por meio
de mecanismos não quimiotáticos
Existem dois mecanismos imunológicos de lesão glomerular: inflamatório e não
inflamatório:
A lesão inflamatória (glomerulonefrite [GN]) é caracterizada por infiltração
glomerular por células hematopoiéticas como neutrófilos e macrófagos e/ou
proliferação de células glomerulares residentes. Essas células efetoras podem
induzir trombose, necrose e formação de crescentes que, se extensas, podem
resultar em GN rapidamente progressiva
A lesão glomerular geralmente resulta da ativação de células efetoras e da liberação
de uma variedade de mediadores inflamatórios. Esses mediadores incluem produtos
da ativação do complemento, como C5a e C5b-9, que são induzidos por anticorpos
oxidantes e proteases liberados por células glomerulares inflamatórias e residentes;
e uma variedade de outras citocinas, quimiocinas, fatores de crescimento e agentes
vasoativos.
A lesão glomerular também pode resultar da ausência de certos mediadores.
Como exemplo, o fator H do complemento (CFH) é um regulador negativo da via
alternativa do complemento.
Quando complexos imunes se formam no glomérulo, eles frequentemente provocam
uma resposta inflamatória celular. Depósitos imunes indutores de inflamação
podem ser vistos nos seguintes locais:
● Membrana basal glomerular
● Parede capilar adjacente às células endoteliais
● Mesângio
As principais características clínicas da GN são:
● Um sedimento urinário ativo incluindo hematúria, muitas vezes com alguns
dos glóbulos vermelhos com aparência dismórfica ou anormal, com ou sem
cilindros de glóbulos vermelhos e leucocitúria
● Graus variados de proteinúria, variando de leve a nefrótico
● Taxa de filtração glomerular reduzida que depende da gravidade da doença
Lesões não inflamatórias decorrentes de lesão imune geralmente atingem o
podócito glomerular e estão associadas a alterações ultraestruturais e
funcionais importantes no glomérulo que resultam em aumento da
permeabilidade glomerular à albumina e outras proteínas.
As principais características clínicas das lesões glomerulares não inflamatórias são:
● Proteinúria
● Síndrome nefrótica, com pouca ou nenhuma hematúria e ausência de
cilindros eritrocitários.
Um dos principais determinantes de o paciente apresentar GN e sedimento
urinário ativo (síndrome nefrítica) ou proteinúria e pouca ou nenhuma hematúria
(síndrome nefrótica) é o local da lesão glomerular.
As células endoteliais e mesangiais glomerulares entram em contato direto com
fatores circulantes, como complemento e células inflamatórias, incluindo neutrófilos,
macrófagos, células natural killer (NK) e células T.
Os complexos imunes que se formam ou se depositam na matriz mesangial ou no
espaço subendotelial geralmente resultam em inflamação glomerular e
síndrome nefrítica
As células epiteliais viscerais glomerulares , ou podócitos , são a principal
barreira que restringe a filtração de proteínas plasmáticas carregadas
negativamente ou grandes. A lesão dos podócitos leva à proteinúria maciça e está
frequentementeassociada à síndrome nefrótica.
Como os podócitos são separados da circulação pela membrana basal glomerular
(MBG), os depósitos imunes subepiteliais que têm como alvo os podócitos
raramente produzem inflamação glomerular e, portanto, há pouca ou nenhuma
hematúria e nenhum cilindro de hemácias.
Além do local da lesão glomerular, vários outros fatores podem contribuir para a
lesão glomerular:
As propriedades biológicas das imunoglobulinas que formam os depósitos:
como exemplo, os subtipos de imunoglobulina G (IgG) fixadora de complemento,
como IgG1 e IgG3, causam mais inflamação do que imunoglobulinas que ativam
mal o complemento, como IgA e IgG4
O mecanismo pelo qual os depósitos são formados: as interações
antígeno-anticorpo que ocorrem dentro do glomérulo (formação de imunocomplexos
in situ) resultam na ativação local do complemento e são muito mais nefritogênicas
do que o aprisionamento passivo de complexos semelhantes pré-formados na
circulação
Glomerulopatias associadas à síndrome nefrítica aguda (SNA)
Na pediatria a síndrome nefrítica é sinônimo de glomerulonefrite pós-estreptocócica
(GNPE), mas a SNA pode ter várias outras causas, sendo que ela representa um
subtipo da SNA. Entre as outras causas podemos citar: glomerulonefrite
pós-infecciosas, nefrite lúpica, glomerulonefrite da crioglobulinemia, glomerulonefrite
membranoproliferativa, nefropatia por IgA, glomerulonefrite da púrpura de
HenochSchölein.
A glomerulonefrite membranoproliferativa consiste em um conjunto heterogêneo
de doenças que , principalmente, crianças e compartilham características mistas
nefríticas e nefróticas e achados microscópicos. Sua causa é a deposição de
imunocomplexos, que é idiopática ou secundária a doenças sistêmicas.
A glomerulonefrite rapidamente progressiva é uma síndrome nefrítica aguda que
se soma à formação de crescentes glomerulares microscópicos. Os crescentes são
caracterizados pela presença de duas ou mais camadas de células no espaço de
Bowman, que podem estender-se por toda a circunferência do glomérulo ou apenas
parcialmente. Caracteriza-se por uma perda rápida e progressiva de função renal
que ocorre em semanas, associada à presença de indicativos laboratoriais de
glomerulonefrite, ou seja, hematúria e proteinúria. Esta é uma doença que
predomina entre a 3ª e 6ª décadas de vida, sendo bastante rara em crianças, mas
podendo estar presente nos casos de glomerulonefrite pós-estreptocócica. As
glomerulonefrites com crescentes apresentam os piores prognósticos entre as
doenças glomerulares
A doença de Berger, ou nefropatia por IgA, é uma doença renal comum causada
por depósitos de anticorpos, no caso a Imunoglobulina A, causando inflamação e
lesão dos glómerulos renais de forma progressiva ao longo dos anos.
A síndrome hemolítico-urêmica (SHU) consiste em uma doença grave,
caracterizada pelo conjunto de sinais e sintomas que são manifestados por anemia
hemolítica microangiopática, trombocitopenia e lesão renal aguda, chamada tríade.
É uma doença que, em geral, pode acometer todas as pessoas vulneráveis que a
adquirirem infecção por micro-organismos que causam a (SHU), porém, sua
ocorrência é mais frequente em crianças menores de 5 anos e em pessoas idosas.
A púrpura de Henoch-Schönlein é uma doença que cursa com inflamação e
sangramento nos pequenos vasos sanguíneos, vasculite. A púrpura de
HenochSchönlein afeta os pequenos vasos sanguíneos da pele, das articulações,
dos intestinos e dos rins. É mais prevalente em crianças menores que 7 anos, mas
pode acometer qualquer pessoa. Seu quadro clínico consiste em aparecimento de
púrpura palpável, púrpuras elevadas, não relacionadas à redução das plaquetas
(plaquetopenia); Dor abdominal, geralmente difusa que piora às refeições ou
presença de sangramento nas fezes e alterações na biópsia de pele, o exame
histológico evidencia granulócitos em paredes de arteríolas ou vênulas.
O lúpus eritematoso sistêmico é uma doença autoimune que pode desencadear a
glomerulonefrite lúpica. A nefrite lúpica é uma condição que cursa com alterações
túbulo-intersticiais, vasculares e glomerulares, sendo esta última o fator
preponderante para o aparecimento de sinais e sintomas marcantes da doença, que
são sintomas de síndrome nefrítica.
Fisiopatologia da síndrome nefrítica
A estrutura da barreira de filtração glomerular consiste em 3 elementos básicos:
células endoteliais, membrana glomerular basal e os podócitos (epiteliais). O
processo inflamatório e a resposta imune, de forma geral, que se forma para
combater o estreptococo gera uma lesão na barreira de filtração glomerular,
principalmente na membrana basal, nesse processo há um consumo de
complemento, principalmente o C3 (sistema de defesa inato). Esse C3 é consumido
após a deposição de imunocomplexos na membrana basal glomerular. Os
polimorfonucleares são recrutados e ampliam o processo inflamatório.
Quadro clínico
As manifestações clínicas clássicas da GNPE englobam edema, hematúria,
hipertensão arterial sistêmica (HAS) e oligúria. O edema periorbitário é típico,
normalmente mais proeminente pela manhã e tende a regredir ao final do dia. O
edema costuma anteceder a hematúria, que é macroscópica. Em 2/3 dos casos a
urina tem uma coloração dita, cor de chá, cor de Coca-Cola ou enferrujada
Proteinúrias de graus variáveis são encontradas nesta doença
Diagnóstico
Para realizar o diagnóstico de síndrome nefrítica devemos, inicialmente, confirmar
a infecção pelo estreptococo, solicitando exames como Strep-test, hemoculturas
de orofaringe ou pele, e solicitar alguns exames sorológicos como: pesquisa de
anticorpos antiestreptocócicos, pesquisa e quantificação de crioglobulinas no
sangue, pesquisa de FAN e anti-DNA, pesquisa de anticorpos anticitoplasma de
neutrófilo (ANCA), pesquisa de anticorpos antimembrana basal glomerular.
Outros exames devem ser considerados em função de história e quadro clínico do
paciente para descartar outros diagnósticos como sorologias para hepatite B e HIV.
Além desses exames, a avaliação de laboratórios habituais como ureia,
creatinina e sumário de urina devem ser parte da investigação.
É muito importante solicitar o quanto antes uma dosagem do complemento (CH50
e/ou frações, em especial C3 e C4), pois o estudo do sistema do complemento
permite classificar as glomerulonefrites em normo e hipocomplementêmicas,
lembrando que o consumo de C3 costuma ocorrer na fase aguda da doença, nos
primeiros dois meses.
Em crianças com mais de 3 dias de anuria ou oliguria, ou toda criança que se
apresenta em mais de 4 semanas com azotemia, hipertensão, hematúria
macroscópica, e proteinúria nefrótica devemos biopsiar. Quando uma criança
apresenta mais de 8 semanas com o complemento C3 em queda, também constitui
uma indicação de biópsia renal.