SÍNDROME NEFRÓTICA E NEFRÍTICA Etiologia, fisiopatologia, manifestações clínicas, diagnóstico e tratamento

Prévia do material em texto

SÍNDROME NEFRÍTICA E
SÍNDROME NEFRÓTICA
SOI IV | APG 16 - SISTEMA RENAL
OBJETIVOS DE APRENDIZAGEM:
1. Rever a morfofisiologia do glomérulo;
2. Revisar os mecanismos imunológicos envolvidos na
patogênese glomerular;
3. Evidenciar as principais glomerulopatias;
4. Estudar a etiologia, epidemiologia, fatores de risco,
fisiopatologia, manifestações clínicas, complicações,
diagnóstico e tratamento da Síndrome Nefrítica e
Síndrome Nefrótica.
MORFOFISIOLOGIA GLOMERULAR
Glomérulos são tufos de capilares situados entre as
arteríolas aferentes e eferentes. A membrana dos
glomérulos é formada por três camadas estruturais: uma
camada de células endoteliais que revestem a superfície
mais interna do capilar; membrana basal; e uma camada
de células epiteliais que circunda a superfície mais externa
do capilar e recobre a superfície mais interna da cápsula
de Bowman.
As células epiteliais estão ligadas à membrana basal por
prolongamentos longos semelhantes a pés (podócitos),
que circundam a superfície externa dos capilares. A
membrana capilar glomerular tem permeabilidade
seletiva, ou seja, possibilita que água e partículas
pequenas (p. ex., eletrólitos e moléculas dissolvidas,
inclusive glicose e aminoácidos) deixem o sangue e entrem
no espaço de Bowman; ao mesmo tempo, impedem que
partículas maiores (p. ex., proteínas plasmáticas e células
sanguíneas) saiam do sangue.
GLOMERULOPATIAS E MECANISMOS
IMUNOLÓGICOS ENVOLVIDOS
Alteram as propriedades semipermeáveis da membrana
capilar glomerular, as quais possibilitam que a água e as
moléculas pequenas saiam do sangue e entrem no
infiltrado urinário, ao mesmo tempo que impedem que
hemácias e proteínas plasmáticas deixem a circulação.
Agentes ou mecanismos causadores: mecanismos
imunológicos, não imunológicos (DM, HAS, fármacos) e
hereditários.
- Mecanismos imunológicos:
Pode ser lesão resultante de complexos
antígeno-anticorpo circulantes retidos na membrana
glomerular ou lesão resultante de anticorpos que reagem
com antígenos glomerulares fixos ou antígenos
depositados dentro do glomérulo.
A. Anticorpos dirigidos contra a membrana basal do glomérulo
deixam a circulação e interagem com antígenos existentes em sua
estrutura. B. Os complexos antígeno-anticorpo circulantes no
sangue ficam retidos à medida que são filtrados no glomérulo.
- Mecanismos não imunológicos:
Podem ser metabólicos, como a DM; hemodinâmicos
como a HAS; e tóxicos, como drogas ilícitas e fármacos.
- Mecanismos hereditários:
Fatores de risco hereditários predispõem certos indivíduos
a responder a fatores ambientais de formas que podem
levar a resposta autoimune nefrogênica.
A exposição a agentes etiológicos infecciosos no ambiente
pode ser modificada por fatores epigenéticos e ativa o
sistema imunológico inato através de interações com TLRs
e complemento.
2
A conversão de uma resposta imune inata não específica
ao antígeno para uma resposta imune adaptativa
antígeno-específica dirigida a auto-antígenos específicos
pode ocorrer por meio de várias vias que podem operar
simultaneamente e em conjunto. Estas incluem defeitos na
regulação da autoimunidade natural já existente,
mimetismo molecular, expansão de epítopos, mudanças
conformacionais dos epítopos, efeitos de
espectador/adjuvante e complementaridade
auto-antígeno.
A resposta imune adaptativa gera linfócitos T e B
antígeno-específicos, geralmente dirigidos a antígenos
fixos ou “plantados” no glomérulo. Estes reagentes
imunológicos, geralmente através de células efetoras
inflamatórias e/ou complemento, mediam danos
teciduais.
Os antígenos responsáveis pelo desenvolvimento da
reação imune podem ter origem endógena
(autoanticorpos contra o DNA no LES) ou exógena
(antígenos da membrana dos estreptococos na
glomerulonefrite pós-estreptocócica). Em muitos casos, a
origem do antígeno não é conhecida.
Alterações celulares na doença glomerular: Aumentam
as contagens de células glomerulares ou inflamatórias
(proliferativas ou hipercelulares), por causa:
a) da proliferação de células endoteliais ou mesangiais;
b) da infiltração de leucócitos;
c) da formação de crescentes (A + B) no espaço de
Bowman;
Causam espessamento da membrana basal
(membranosa) e acarretam alterações dos componentes
não celulares do glomérulo (esclerose e fibrose).
Alterações glomerulares:
- Difusas: envolvem todos os glomérulos e seus
componentes;
- Focais: quando apenas alguns glomérulos são
afetados;
- Segmentares: quando há envolvimento apenas de
determinado segmento de cada glomérulo;
- Mesangiais: quando as células mesangiais são
afetadas.
CLASSIFICAÇÃO DAS GLOMERULOPATIAS
Em geral, as manifestações clínicas das doenças
glomerulares são classificadas em cinco grupos:
Síndromes nefríticas, Glomerulonefrite rapidamente
progressiva, Síndrome nefrótica, Distúrbios assintomáticos
do sedimento urinário (i. e., hematúria ou proteinúria) e
Glomerulonefrite crônica.
> SÍNDROME NEFRÍTICA
A síndrome nefrítica desencadeia uma resposta
inflamatória no glomérulo e caracteriza-se por hematúria
com cilindros hemáticos na urina, redução da TFG,
azotemia, oligúria e hipertensão.
Ex.: Glomerulonefrite pós-infecciosa aguda.
> GLOMERULONEFRITE RAPIDAMENTE PROGRESSIVA
Consiste em proliferação focal e segmentar das células
glomerulares e recrutamento de monócitos e macrófagos
com formação de estruturas com configuração de
crescentes, que fecham o espaço de Bowman. 6 A
glomerulonefrite rapidamente progressiva pode ser
causada por algumas doenças imunes, algumas
sistêmicas e outras limitadas aos rins.
Ex.: Síndrome de Goodpasture.
> SÍNDROME NEFRÓTICA
A síndrome nefrótica acarreta perda da integridade da
membrana dos capilares glomerulares e evidencia-se por
proteinúria maciça, hipoalbuminemia, edema
generalizado, lipidúria e hiperlipidemia.
Ex.: Doença de lesão mínima/nefrose lipoídica,
glomerulonefrite membranosa, glomeruloesclerose
segmentar focal.
3
> DISTÚRBIOS ASSINTOMÁTICOS (HEMATÚRIA,
PROTEINÚRIA)
A hematúria e a proteinúria assintomáticas refletem
distúrbios glomerulares que não são reconhecidos ou
levados à atenção de um profissional de saúde e, por esta
razão, permanecem não diagnosticados.
Ex.: Nefropatia por imunoglobulina A, nefrite da púrpura
de Henoch-Schonlein, Síndrome de Alport.
> GLOMERULONEFRITE CRÔNICA
A glomerulonefrite crônica representa a fase crônica de
algumas formas específicas de glomerulonefrite. As
causas secundárias de doença renal glomerular são LES,
diabetes melito e hipertensão.
Lesões renais associadas às doenças sistêmicas:
Glomerulonefrite do lúpus eritematoso sistêmico,
glomeruloesclerose diabética, doença glomerular
hipertensiva.
SÍNDROME NEFRÍTICA
A síndrome nefrítica é decorrente de uma inflamação
glomerular aguda. Esta inflamação dos glomérulos pode
ocorrer de forma idiopática, como doença primária dos
rins, ou ser secundária a alguma doença sistêmica, como
infecções e colagenoses.
A síndrome nefrítica clássica tem início repentino
(dias/semanas) sendo que a principal causa é a
glomerulonefrite pós-estreptocócica. Independente da
origem, o quadro básico é caracterizado por hematúria,
proteinúria leve (não-nefrótica, ou seja, menor que
3,5g/24h) e oligúria (400 ml/dia de urina).
A hematúria tem origem nos glomérulos comprometidos, e
é o sinal mais característico e mais comum da síndrome
nefrítica. As hemácias são dismórficas, devido à migração
através de "rupturas" ou "fendas" que surgem nas alças
capilares dos glomérulos inflamados..
O EAS também revela piúria e cilindros celulares
(hemáticos e leucocitários).
Diminui a permeabilidade glomerular e suas
manifestações clínicas estão relacionadas com: redução
da taxa de filtração glomerular (TFG); retenção de líquidos;
e acumulação de escórias nitrogenadas.
ETIOLOGIA
Consequência de uma lesão glomerular devido a:
- Doença renal primária, secundária a processos
infecciosos (principal) (glomerulonefrite
pós-estreptocócica - GNPE); ou,
- Manifestação de acometimento renal associado a
uma doença sistêmica.
O estreptococo do grupo 12 é o mais frequentementeassociado à síndrome nefrítica após uma infecção
faringotonsilar.
EPIDEMIOLOGIA
A incidência de GNPE em países economicamente
desenvolvidos é limitada a casos esporádicos, quase
exclusivamente relacionados a infecções faringotonsilar.
Infecções de pele como fonte de GNPE predominam sobre
a faringe em países menos desenvolvidos.
É uma doença típica de crianças e adolescentes. A faixa
etária em que se apresenta mais frequentemente é entre
os 2 e os 12 anos. Apenas 5% dos casos têm menos de 2
anos e 10% com mais de 40 anos. 2 vezes mais frequente
em homens (não se sabe o motivo).
FISIOPATOLOGIA
Correspondente clínico da inflamação glomerular aguda.
Causada por processos inflamatórios que:
- Obstruem os lumens dos capilares glomerulares; e
- Lesam a parede capilar:
Lesões:
- Possibilitam que as hemácias entrem na urina;
- Causam alterações hemodinâmicas que reduzem
a taxa de filtração glomerular (TFG).
TFG reduzida + aumento da reabsorção tubular de sal e
água = acumulação extracelular de líquidos, hipertensão e
edema.
4
MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS
40-50% dos casos apresentam síndrome nefrítica
completa.
Os sintomas iniciais são:
- Edema periorbitário, pré-tibial e escrotal;
- Hematúria macroscópica (avermelhado escuro);
- Volume de urina é diminuído.
Outros sintomas menores são: dores abdominais ou
lombar; astenia; anorexia; febre moderada; pressão
arterial aumentada em mais de 50% dos casos.
Pode haver cefaléia, vômitos, encefalopatia e sinais de
insuficiência cardíaca congestiva.
Em sua forma grave, apresenta início súbito de hematúria
(microscópica ou macroscópica com cilindros hemáticos);
graus variáveis de proteinúria; redução da TFG; oligúria; e
sinais de disfunção renal.
DIAGNÓSTICO
Clínico, com exame físico e dados laboratoriais
compatíveis com síndrome nefrítica aguda.
Confirmação de etiologia infecciosa pós-estreptocócica.
Diferenciar com outras doenças que cursam com
hematúria, formas secundárias de glomerulonefrite,
glomerulonefrite associada a doenças sistêmicas,
vasculites, outras doenças pós-infecciosas com síndrome
nefrótica, etc.
TRATAMENTO
Baseia-se em 3 pilares:
- Medidas gerais (restrição de água e sal, dieta,
etc.) e controle da pressão arterial, peso e diurese.
- Tratamento diurético associado ou não ao
tratamento hipotensor e alterações
hidroeletrolíticas dependendo da diurese, edema e
níveis pressóricos.
- Tratamento etiológico com penicilina ou
eritromicina em pacientes alérgicos por 7 a 10
dias. Não há recaídas, portanto, o tratamento de
manutenção com penicilina não se justificaria.
GLOMERULONEFRITE PÓS-INFECCIOSA AGUDA
É considerada um subtipo de Síndrome Nefrítica.
Ocorre depois da infecção por algumas cepas de
estreptococos ß-hemolíticos do grupo A. Causada pela
deposição de imunocomplexos de anticorpos e antígenos
bacterianos.
Pode ocorrer depois de infecções por outros
microrganismos (estafilococos, vírus da hepatite etc.) e
vários parasitos. Encontrada principalmente nas crianças
(mas todas as faixas etárias podem ser afetadas).
> FASE AGUDA:
Crescimento difuso;
Hipercelularidade dos glomérulos, causada por:
- Infiltração de leucócitos (neutrófilos e monócitos);
- Proliferação das células endoteliais e mesangiais.
Edema das células endoteliais. Proliferação + edema +
infiltração por leucócitos = fechamento dos lumens dos
capilares glomerulares.
Também pode haver edema + inflamação do interstício +
túbulos com hemácias.
Glomerulonefrite pós-estreptocócica (GNPE): Começa
depois de uma infecção estreptocócica: 7 a 12 dias antes
(intervalo necessário à produção dos anticorpos). A
infecção primária afeta a faringe, mas a pele também
pode ser afetada.
> MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS:
- Oligúria (uma das primeiras e ocorre à medida
que a TFG diminui);
- Proteinúria e hematúria (vêm em seguida como
consequência do aumento da permeabilidade das
membranas dos capilares glomerulares);
5
- Urina marrom escura pode ser o primeiro sinal
dessa síndrome (porque substâncias na urina
destroem as hemácias);
- Edema principalmente da face e das mãos (por
causa da retenção de sódio e água).
> DIAGNÓSTICO:
Laboratorial:
- Aumentos dos títulos de anticorpo anti
estreptocócico (ASO);
- Redução das concentrações séricas de C3 e
outros componentes do sistema complemento;
- Formação de crioglobulinas (imunocomplexos
grandes) no soro;
- Depósitos granulares de IgG e componente C3 do
complemento no mesângio e ao longo da
membrana basal - nas primeiras semanas da
doença (microscopia de imunofluorescência).
> TRATAMENTO:
Erradicar a infecção estreptocócica com antibióticos e
instituir medidas de suporte. Esse tipo de glomerulonefrite
tem prognóstico excelente e raramente causa doença
renal crônica.
SÍNDROME NEFRÓTICA
A síndrome nefrótica não é uma doença glomerular, mas
um conjunto de manifestações clínicas. É caracterizada
por proteinúria maciça (superior a 3,5g/ 24 horas), com
tendência a edema, hipoalbuminemia (albumina sérica
inferior a 3,4g/dl) e hiperlipidemia (colesterol > 300mg/dL).
A perda maciça de proteínas pela urina causa a
hipoalbuminemia já que a albumina é a mais abundante
na circulação. O fígado não dá conta de sintetizar a
quantidade adequada da proteína para equilibrar a perda.
A hiperlipidemia deve-se a uma maior síntese de proteínas
de muito baixa densidade (carreadoras de triglicérides) e
de baixa densidade (carreadoras de colesterol). Além
disso, a hipoalbuminemia inibe a lipólise e estimula o
fígado a produzir essas novas proteínas.
Hematúria microscópica, hemácias dismórficas e cilindros
hemáticos podem surgir, raramente, na síndrome
nefrótica.
EPIDEMIOLOGIA
A síndrome nefrótica é mais comum em crianças
pequenas, normalmente é idiopática e, na maioria das
vezes, é uma doença com alterações mínimas. Em adultos,
a síndrome nefrótica é geralmente secundária, mais
frequentemente a diabetes ou pré-eclâmpsia.
FISIOPATOLOGIA
Aumento da permeabilidade da membrana glomerular →
proteínas saem do plasma e entram no filtrado glomerular.
Proteinúria maciça→ hipoalbuminemia.
Edema generalizado (característica da síndrome
nefrótica): causado pela redução da pressão
coloidosmótica do sangue + acumulação de líquidos nos
tecidos intersticiais.
6
Primeiro o edema acumula-se nas partes inferiores do
corpo (inclusive membros inferiores), depois, torna-se
generalizado à medida que a doença avança.
Há retenção de sódio e água.
Fatores que influenciam as manifestações:
- Aumento compensatório da aldosterona;
- Estimulação do SN simpático;
- Redução da secreção dos fatores natriuréticos.
Hiperlipidemia: níveis altos de triglicerídeos e
lipoproteínas de densidade baixa (LDL).
Os níveis das lipoproteínas de densidade alta (HDL)
geralmente estão normais. Por causa da elevação das
concentrações de LDL, é mais provável que pacientes com
síndrome nefrótica desenvolvam aterosclerose
ETIOLOGIA E CLASSIFICAÇÃO
As anormalidades glomerulares com a nefrose podem ser
primárias ou secundárias às alterações causadas por
doenças sistêmicas como DM e LES.
- <15 anos: causada por doenças glomerulares
idiopáticas primárias;
- Adultos: distúrbio secundário.
Lesões glomerulares primárias: Doença de lesão mínima
(nefrose lipoídica); Glomerulosclerose segmentar focal; e
Glomerulonefrite membranosa.
> DOENÇA DE LESÃO MÍNIMA - NEFROSE LIPOÍDICA
Destruição difusa (causada por fusão) dos pseudópodos
das células da camada epitelial da membrana glomerular.
Encontrada mais comumente nas crianças, mas pode
ocorrer ocasionalmente nos adultos. Causa desconhecida.
Não evolui para insuficiência renal. Pode produzir
complicações:
- Predisposição às infecções por bactérias
gram-negativas;
- Tendência a episódios tromboembólicos;
- Hiperlipidemia;
- Desnutrição proteica.
Na biópsia renal, a DLM não demonstra nenhuma lesão
glomerular evidente à microscopia óptica, e é negativa
para depósitos à imunofluorescência ou, ocasionalmente,
revela pequenas quantidades de IgM no mesângio.
Entretanto, a microscopia eletrônica demonstra
consistentemente um apagamento dos pedicelosque
sustentam os podócitos epiteliais com enfraquecimento
dos poros da membrana da fenda.
> GLOMERULOSCLEROSE SEGMENTAR FOCAL
Caracteriza-se por esclerose (ex: aumento da deposição
de colágeno) de alguns, mas não de todos, os glomérulos;
Nas unidades glomerulares afetadas, apenas uma parte
do tufo glomerular está afetada.
Causa de síndrome nefrótica especialmente comum nas
populações afro-americana e hispânica.
7
Glomerulosclerose segmentar focal (GESF). Há aumento
segmentar bem definido na matriz e obliteração das alças
capilares na parte direita do glomérulo, condição sine qua non
para esclerose segmentar de variante sem outra especificação.
Geralmente é uma síndrome idiopática. Pode estar
associada:
- à redução da concentração de oxigênio no
sangue (p. ex., doença falciforme e cardiopatia
congênita cianótica);
- à infecção pelo vírus da imunodeficiência humana
(HIV);
- ao uso de substâncias intravenosas.
Pode ser um distúrbio secundário associado à fibrose
glomerular em consequência de outros tipos de
glomerulonefrite.
O comprometimento da autofagia (processo de reparo
necessário para manter a homeostase após lesão celular)
seria responsável pela capacidade limitada de
regeneração dos podócitos.
A ocorrência de hipertensão arterial e redução da função
renal diferencia a esclerose focal da doença por alteração
mínima.
Pessoas com doença por alteração mínima (uma
manifestação de síndrome nefrótica diagnosticada por
biópsia renal) evoluem posteriormente para
glomeruloesclerose segmentar focal.
A proteína nefrina parece ser um marcador de lesão de
podócitos. A maioria dos pacientes evolui para
insuficiência renal em 5 a 10 anos.
> GLOMERULONEFRITE MEMBRANOSA
É a causa mais comum de nefrose primária dos adultos
(entre a quinta e a sexta décadas de vida).
Causada por espessamento difuso da MBG (membrana
basal glomerular) em consequência da deposição de
imunocomplexos.
Pode ser idiopática ou estar associada a alguns distúrbios:
- Doenças autoimunes (p. ex., LES);
- Infecções (p. ex., hepatite B crônica);
- Transtornos metabólicos (p. ex., diabetes melito).
Imunoglobulinas e complemento nos depósitos
subendoteliais sugerem que a doença seja um distúrbio
crônico mediado por imunocomplexos.
A nefropatia membranosa é causada por depósitos
subepiteliais, com consequente reação da membrana
basal, que resulta no surgimento de projeções semelhantes
a espículas na coloração pela prata (A).
8
Os depósitos são diretamente visualizados por anti-IgG
fluorescente, revelando coloração de alça capilar
granulosa difusa (B).
À microscopia eletrônica, a localização subepitelial dos
depósitos e a reação precoce da membrana basal
circundante é evidente, com apagamento do pedicelo
subjacente (C).
A maioria dos casos de nefropatia membranosa primária
é causada por anticorpos ao receptor da fosfolipase A2
(PLA2R), que está presente em podócitos, e este antígeno
pode então ser detectado nos depósitos por coloração
com anticorpo anti-PLA2R (D).
Começa com síndrome nefrótica de início insidioso ou, em
uma porcentagem pequena dos casos, com proteinúria
fora da faixa nefrótica. Pode haver hematúria e
hipertensão branda.
A progressão da doença é variável:
- Alguns pacientes têm remissões completas;
- Outros apresentam remissões e recidivas
repetidas;
- Outros evoluem para insuficiência renal terminal e
até mesmo morte.
As remissões espontâneas e uma evolução relativamente
benigna são mais comuns nas mulheres e nos pacientes
com proteinúria fora da faixa nefrótica. Ainda existem
controvérsias quanto ao tratamento.
MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS
Os pacientes com síndrome nefrótica podem ter retenção
de líquidos, que pode causar:
- Dispnéia causada por edema pulmonar;
- Derrames pleurais;
- Compressão diafragmática pela ascite;
- Dor abdominal (ascite ou, em crianças, edema
mesentérico);
- Artralgia (hidrartrose).
O edema pode obscurecer os sinais da perda muscular e
causar linhas brancas paralelas nos leitos das unhas
(linhas de Muehrcke).
Outros sintomas mais gerais: anorexia; mal-estar; urina
espumosa (alta concentração de proteínas).
DIAGNÓSTICO
Relação proteína/creatinina ≥ 3 em amostra aleatória
de urina ou proteinúria ≥ 3 g/24 h.
Suspeita-se do diagnóstico em pacientes com edema e
proteinúria no exame de urina, confirmado pela dosagem
de proteínas urinárias em 24 h.
Testes sorológicos e biópsia renal (a não ser que a causa
seja clinicamente evidente). A causa pode ser sugerida
pela história clínica (p. ex., lúpus eritematoso sistêmico,
pré-eclâmpsia,câncer); quando a causa não é clara,
indicam-se exames sorológicos adicionais e biópsia renal.
9
- Exame de urina:
O achado de proteinúria significativa (3 g de proteína em
uma amostra de urina de 24 h) é diagnóstico (excreção
normal < 150 mg/dia).
Além da proteinúria, o exame de urina pode demonstrar
cilindros (hialinos, granulares, gordurosos, serosos ou de
células epiteliais).
Lipidúria, a presença de lipídios livres ou lipídios dentro
das células tubulares (corpos de gordura ovais), dentro de
cilindros (cilindros gordurosos), ou como glóbulos livres,
sugere uma doença glomerular que causa síndrome
nefrótica.
O colesterol urinário pode ser detectado pela microscopia
simples e demonstra um padrão de cruz de malta sob luz
polarizada.
A coloração com Sudan deve ser utilizada para
demonstrar a presença de triglicerídeos.
- Exames adicionais:
Ajudam a caracterizar a gravidade e as complicações.
As concentrações de ureia e creatinina variam de acordo
com o grau de disfunção renal. A albumina sérica
geralmente é < 2,5 g/dL (25 g/L). As concentrações totais
de colesterol e triglicerídeos estão tipicamente elevadas.
Rotineiramente, não é necessário dosar as concentrações
de alfa e gamaglobulinas, imunoglobulinas, proteínas
ligadoras de hormônios, ceruloplasmina, transferrina e
componentes do complemento, mas também seus níveis
podem estar baixos.
SÍNDROME NEFRÍTICA VS NEFRÓTICA
Síndrome Nefrítica: Ocorre perda abrupta da superfície
de filtração → redução da excreção de líquidos, pequenos
solutos, eletrólitos.
Síndrome Nefrótica: Ocorre aumento da permeabilidade
do capilar glomerular à passagem de proteínas →
proteinúria maciça. Tem tendência a edema,
hipoalbuminemia e hipercolesterolemia.