Neoplasias - Oncogenese e Imunovigilância

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O câncer é multifatorial, inúmeros agentes são
oncogênicos,
Agentes causais/ estímulos: causam alterações genéticas
- instabilidade genética. 
Essa instabilidade altera genes relacionados à produção
de substâncias diversas. Ex: fatores de crescimento,
receptores para fatores de crescimento, proteínas que
apresentam função dentro do citoplasma - transdução,
transcrição, reparo do DNA defeituoso e regulação da
apoptose (apoptose desregulada aumenta a sobrevivência
da célula).
Essa mutação faz com que a célula prolifere de uma
forma desordenada, pois escapam do sistema imune,
gerando uma massa tumoral que pode adquirir outras
mutações, tornando o quadro mais complexo.
As células que apresentam hiperplasia e displasia
apresentam risco maior de desenvolver essas alterações,
pois o ambiente hostil faz com que uma célula mais
sensível produza mais proteínas e sofra mais mitoses.
Assim, o câncer é oriundo de uma única célula que
sobreviveu aos mecanismos de reparo apresentados pelo
corpo, conseguindo se proliferar.
Derivados do petróleo
Hidrocarbonetos aromáticos
Aminas aromáticas:naftilamina
Nitrosaminas: conservantes
Outros: aflatoxina b1, toxina do amendoim
produzida pelo fungo Aspergillus flavus,
predispõe ao hepatocarcinoma/carcinoma
hepatocelular.
Uma das causas de câncer é o escape das células
cancerígenas da apoptose, perpetuando as mutações
genéticas.
A hibridização in situ comprovou o envolvimento do
HPV em casos de câncer - condiloma acuminado.
.
1.Farmacológicos - quimioterápicos podem causar
instabilidade genética, resultando no surgimento de
outro tumor.
2.Não-farmacológicos:
Agentes químicos sozinhos não causam instabilidade
genética, é necessário a interação sequencial das
substâncias de iniciação e promoção. Se a sequência
das substâncias iniciadoras(promovem instabilidade
genética) e promotoras (propagam a carcinogênese -
fixam o dano genético) for invertida, o câncer não
irá se desenvolver.
Agentes causais e Oncogênese
Andreinna Ryanne 
Imunopatologia
Neoplasias II
Causas 
Agentes Químicos 
Ex.: pessoas que moram perto de torres de alta
tensão estão mais suscetíveis ao desenvolvimento
de câncer.
Ex.: profissionais da radiologia estão suscetíveis ao
câncer de tireoide.
Grupo 1: somente a presença da substância iniciadora
não induz o desenvolvimento de câncer.
Grupo 2: se for aplicado somente uma vez um agente
iniciador e o promotor repetidas vezes com intervalos
regulares/frequência alta, o tumor irá se desenvolver.
Grupo 3: se uma instabilidade genética for causada por
uma substância iniciadora, havendo um período de
latência, e ,depois de muito tempo, um agente promotor
for aplicado regularmente, o tumor irá se desenvolver.
A instabilidade genética pode durar vários anos.
Grupo 4: se um agente promotor for aplicado primeiro
e depois um agente iniciador, o tumor não se
desenvolve.
Grupo 5: se o agente promotor for aplicado de forma
isolada, o tumor também não se desenvolve.
Grupo 6: se for aplicado um agente iniciador e o agente
promotor em frequência baixa, o tumor não se
desenvolve. 
Existem raras substâncias que são, simultaneamente,
promotoras e iniciadoras - carcinógenos completos.
1.Comprovado: radiação aumenta o risco de
desenvolvimento de câncer. 
A coleção de matriz óssea no processo de reparo
de um calo ósseo, histologicamente, é idêntica a de
um Osteossarcoma, podendo ser confundidos.
Adenocarcinoma pode surgir devido à lesão
traumática no tórax, como facadas - Carcinoma 
 bronquioloalveolar
Úlcera de Marjolin: derivada de queimaduras, pode
predispor ao carcinoma epidermóide 
Pacientes que usam muito inibidor de bomba de
prótons (antiácidos, como omeprazol) estão mais
suscetíveis ao câncer de estômago, pois o ácido
clorídrico é uma proteção natural.
Água contaminada também torna o indivíduo
suscetível a essa bactéria e consequente ao
desenvolvimento de câncer. 
2.Especulado: trauma e calor
1.Bacteriano: Helicobacter pylori - habita onde não
tem o ácido clorídrico
2.Viral: 
Agentes Físicos 
Agentes Biológicos
Fatores de crescimento (principal mecanismo)
Receptores de fatores de crescimento: C-erb B2
(mama, ovário, pulmão)
Proteínas transdutoras de sinais - ras (TGI), c-abl
(LMC). 
Mutações puntiformes 
Translocações (linfoma de Burkitt)
A instabilidade genética faz com que a célula produza
em excesso:
Ativação dos proto-oncogenes - causa efeitos
secundários, como supressão da apoptose, e outros
relacionados a proliferação celular: 
A ativação do oncogene por agente físico, químico ou
biológico induz a codificação do fator de crescimento e
este ativa a célula que irá produzir mais proteínas (se
prepara para o processo de mitose). 
HPV - predispõe ao câncer de colo do útero, laringe,
boca, vagina , pele
HBV - predispõe ao hepatocarcinoma/carcinoma
hepatocelular
EBV - predispõe ao Linfoma de Burkitt
Retrovírus (HIV) - predispõe ao linfoma primário no
SNC, sarcoma de Kaposi
Vários agentes carcinógenos que atuam na célula normal
ativam determinados oncogenes que favorecem a
produção de determinadas substâncias e proteínas,
principalmente as que promovem a multiplicação celular. 
Além da capacidade aumentada de produzir mitose ,
haverá inibição da apoptose e supressão imunológica -
fuga dos linfócitos citotóxicos. Assim, essa
transformação levará a expansão clonal e ao câncer.
Por que essa proliferação mata? Porque pode resultar em
fenômenos locais (relacionados a anatomia) e sistêmicos
(desnutrição intensa que leva à deficiência imunológica e,
em casos bem avançados, o indivíduo não morre da
infecção, mas ele fica tão caquético que não consegue
respirar, a musculatura respiratória se torna atrófica e
ele acaba falecendo por insuficiência respiratória).
Carcinogênese a Nível Molecular
 
Oncogênese eProto - oncogenes
 
Fator de crescimento + receptor + proteína
transdutora.
O fator de crescimento se liga ao seu receptor,
havendo a transdução do sinal, ou seja, sinalização para
o núcleo e este estimula a divisão celular - replicação
do DNA e produção de várias proteínas que induzem o
processo de mitose.
A quantidade de fatores está normal, mas os
receptores para os fatores de crescimento estão em
excesso. Assim, utiliza-se ao máximo os fatores de
crescimento presentes e isso aumenta a transdução de
sinal, estimulando o núcleo da mesma forma citada
anteriormente - proliferação e preparação para o
processo de mitose descontrolada , duplica o DNA e
produz proteínas.
Uma mutação aumenta a transdução do sinal mediante
aumento da quantidade de proteínas transdutoras, que
irão otimizar a ligação do fator de crescimento ao seu
receptor. O sinal chega em excesso, causando a
superestimulação do núcleo, havendo, então, o processo
de mitose.
A mutação irá produzir uma proteína que, por si só,
ativa a transcrição do sinal (estimulação direta),
promovendo a formação de RNA anormal em excesso
e este irá produzir mais proteínas mutantes,
estimulando a mitose.
Um oncogene codifica a proteína bcl-2 e esta é
produzida em grande quantidade (antagonista da
apoptose), inibindo a morte celular. Assim, as
mitocôndrias não conseguirão liberar o citocromo C e
a célula terá uma longevidade inadequada.
apoptose exagerada, como ocorre em doença
degenerativas - Alzheimer, Parkinson e etc.
Diversificação que ocorre nas células cancerígenas.
Consiste no surgimento de várias linhagens de células
neoplásicas através de mutações, fazendo com haja
uma variabilidade muito grande em termos de
capacidade de crescimento celular. As células também
adquirem novas propriedades através da ativação dos
proto oncogenes, o que favorece o crescimento
tumoral. As células, portanto, variam em morfologia e
proliferação e em um determinado momento, a
quimioterapia pode não ser bem sucedida. 
Na fase inicial do câncer, as células apresentam as
mesmas anormalidades genéticas, são bioquimicamente
idênticas, mas não morfologicamente.
Outras mutaçõespodem ocorrer porque continua
havendo a ação de fatores de crescimento e outros
fatores no DNA que favorecem a ocorrência de várias
mitoses. Assim, quanto maior a proliferação, maior o
risco de desenvolvimento de cópias defeituosas no
DNA.
As células cancerígenas progridem e formam cópias de
si mesmas e quanto mais rápido o processo, maior o
risco de aparecer uma célula defeituosa.
A somação de mutações acelera o crescimento,
promovendo a divisão cada vez mais rápida pela
ativação de novos proto oncogenes Isso faz com que a
quimioterapia seja ineficiente, pois ela é mais eficaz
nas células que possuem mais instabilidade genética.
As células que sofrem mais mitoses são as mais
suscetíveis à quimioterapia, morrem primeiro, são mais
sensíveis. 
As que se multiplicam menos, sobrevivem e são
resistentes , a quimioterapia, portanto, é ineficaz. 
 Estas células sofrem novas mutações até surgir uma
linhagem completa de células tumorais que inicialmente
apresentam divisão celular lenta, mas com o passar do
tempo novos proto oncogenes são ativados e elas vão
crescendo. Logo, a quimioterapia não funciona mais 
O acúmulo de DNA defeituoso produz a DNA-
polimerase defeituosa e esta não consegue fazer o
reparo, havendo perpetuação da mutação genética. Esse
defeito não ocorre somente no início da oncogene, mas
em células que já são cancerígenas - sofrem novas
mutações, formando linhagens cada vez mais perigosas.
GEN Rb - mutação nesse gene favorece o aparecimento
de Retinoblastoma
GEN P53 - mutações nesse gene estão relacionadas a
vários tipos de tumores, principalmente a Síndrome de
Li-Fraumeni, causando inibição da apoptose. 
Possuímos um equilíbrio entre os fatores que favorecem
e inibem a apoptose, normalmente essa balança está
equilibrada.
Se houver apoptose demais haverá degeneração.Pouca
apoptose está relacionada ao câncer ou a doença
autoimune.
Quando se tem uma superexpressão de bcl 2, a
mitocôndria não consegue liberar o citocromo C,
impedindo a realização da apoptose, o que favorece a
aglomeração de células e isto que pode ser letal devido
ao acúmulo de novas mutações genéticas - surgimento de
câncer.
O predomínio dos canais de Bax favorecem a liberação
do citocromo C pelas mitocôndria.Se o p53 for mutante,
ele incrementa o Bax e este “fura” a mitocôndria a qual
libera o citocromo, ocorrendo, assim, o processo de 
 
Mutações em Genes Supressores de
Tumor
 
Genes da Apoptose
 
Progressão Tumoral 
porque as células filhas são derivadas de uma célula
original que já possuía resistência a esse tipo de
tratamento. Deve-se tentar outro tratamento ou usar
outro quimioterápico. 
Dificilmente a quimioterapia destrói toda a população
de células. Ela promove novas mutações, o indivíduo se
cura, mas adquire outro tumor.
Células imunológicas reconhecem os antígenos e tentam
estimular a morte das células por vários mecanismos,
por meio de apoptose , destruição da membrana
plasmática do tumor, desencadeamento do processo
inflamatório.
A Imunoterapia melhora a apresentação do Ag -
apresenta o antígeno tumoral diretamente para as
células imunológicas.
Imunovigilância 
Algumas células não produzem a proteína antigênica
tumoral 
Células tumorais deficientes em MHC I
Citocina imunossupressora produzida pela célula
tumoral - linfócito T enfraquecido, não prolifera
Possui menos reações adversas quando comparada com a
quimioterapia e a radioterapia, pois estimula células do
próprio organismo a neutralizar o câncer. 
Ela oferece chance de cura pela estimulação da
proliferação de linfócitos T modificados que combatem
as células tumorais para pacientes que possuem o
Carcinoma de células renais disseminado (sentença de
morte) cujas radioterapia e quimioterapia não são
eficazes.Também se mostra bastante eficaz no
tratamento de melanoma em fase avançada.
Portanto, alguns tumores podem sofrer regressão
espontânea - o indivíduo desenvolve resposta
imunológica exagerada que culmina na destruição da
célula tumoral.
Casos em que a célula tumoral escapa do sistema
imunológico: