Maturação e ativação do sistema imunológico

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Semana 2 – Maturação e ativação do sistema imunológico (PARTE 1) 
(27/04/2023) 
CÉLULAS APRESENTADORAS DE ANTÍGENO (APCs) . 
- Resposta imunológica 
- Resposta imune inata: não é específico 
para determinado patógeno 
- Barreiras epiteliais, mucosas: em 
queimaduras envolvendo grandes 
partes do corpo (40-50%) o risco de 
morte é muito grande devido a 
aumentar os riscos de infecções 
secundárias devido às lesões nessas 
barreiras. 
- Neutrófilos e macrófagos: células de defesa inespecífica (atuam independente de ser 
um vírus, bactérias ou fungos, p.exp) 
- Linfócitos NK: reconhecedores de células defeituosas -> induzem a apoptose 
- Sistema complemento: complexo de proteínas que atua criando poros nas 
membranas que tentam invadir nosso organismo. 
- Resposta imune adaptativa (específica – linfócitos e seus produtos) 
- Celular (T-CD08) 
- Humoral (imunoglobulinas) 
- ATIVAÇÃO DA RESPOSTA IMUNE INATA 
"Nesta imagem vemos a 
resposta inata que é 
constantemente agredida por 
antígenos (nesse caso, 
fungos) e adjacente a essa 
barreira temos as células da 
resposta imune inata e as 
células que ativam a resposta 
imune adquirida. Essas 
células têm essa molécula 
chamada de reconhecedores 
de padrão de resposta, a 
principal delas são os toll-like 
receptors (TLR). Se essas 
moléculas forem 
reconhecidas, vão ativar a 
resposta imune específica 
contra esses microrganismos. 
Já se ativarem as células 
dendríticas (que é uma das 
células apresentadoras de antígeno) serão processadas e apresentadas para um linfócito T CD8 ou para uma célula T 
CD4 helper. 
Esse TCD4 pode estimular tipos de resposta inflamatória: 
RESPOSTA TIPO TH1 – estimula linfócitos B a produzirem imunoglobulinas contra esse antígeno. 
RESPOSTA TIPO TH2 – estimula os macrófagos e neutrófilos a ficarem cada vez mais aptos à fagocitose. 
RESPOSTA TREG (REGULATÓRIA) – inibe todo o processo inflamatório e realiza supressão da inflamação”. 
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(27/04/2023) 
- COMO SÃO FORMADAS AS CÉLULAS APRESENTADORAS DE ANTÍGENOS? 
As células apresentadoras de antígenos são 
derivadas de um precursor mielóide comum que dá 
origem aos monócitos, as células dendríticas 
plasmocitóides que vão ficar circulando na corrente 
sanguínea e as células dendríticas que vão migrar 
para os órgãos. 
As pré células dendríticas migram para diversos 
órgãos onde ganham capacidade de colonizar esses 
órgãos. Ou seja, temos células dendríticas específicas 
do timo, derme, TGI. E ao migrar para esses locais 
ganham nomes específicos: as que migram para o 
cérebro são chamadas de células da micróglia; as do 
pulmão, macrófagos alveolares; as da pele, Células 
de Langerhans; as do fígado, células de Kupffer. 
Então, essas células capturam os antígenos em determinados órgãos e vão estimular o padrão de resposta 
imunológica que vai acontecer nos órgãos linfóides 
secundários… 
- COMO AS APC CAPTURAM OS ANTÍGENOS? 
O nosso organismo possui um conjunto de 
moléculas que reconhece as células do nosso corpo 
chamado de complexo MHC. As células 
apresentadoras de antígenos são responsáveis por 
fazer com que nosso sistema imune reconheça esse 
complexo proteico (MHC) para que o nosso 
organismo saiba quais são as células do nosso 
corpo, sem destruí-las. 
O sistema imune dos seres humanos é ativado 
tanto em imunidade inata quanto adaptativa, 
pelas moléculas de reconhecimento de padrão de 
resposta imunológicas – PAMPs e DAMPs. 
RECONHECIMENTO DOS ANTÍGENOS PELO SISTEMA IMUNE: 
- Os sistemas imunes (inato e adaptativo) são ativados a partir de moléculas de reconhecimento 
padrão de ativação de resposta imunológica. 
- Na imunidade inata, existem 2 grupos de moléculas ativadoras de resposta imunológicas: PAMPs e 
DAMPs. 
- PAMPs: 
- Moléculas ou porções de moléculas do micro-organismo que não existem no 
hospedeiro – fatores exógenos (vírus, bactérias, protozoários) 
- Podem ser toxinas, flagelos, DNA, RNA, moléculas de superfície desses 
microrganismos. 
- São essenciais para sobrevida ou patogenicidade. 
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- São moléculas de fatores episódicos – geralmente de microrganismos extracelulares 
ou de fora do corpo humano. 
- DAMPs 
- São moléculas endógenas que existem nos hospedeiros, mas que só são liberadas 
do nosso corpo quando temos algum processo de danificação ou de lesão. 
- Moléculas produzidas por células danificadas/mortas ou produtos de 
degradação de proteínas (celular ou extracelular). 
- Indicam para o sistema imune que está havendo destruição tecidual. 
- Exemplos de moléculas DAMPs: ATP, DNA, RNA, colesterol, aminoide etc. 
Então, o sistema imune pode ser ativado por moléculas que não existem no hospedeiro (PAMPs) ou 
moléculas endógenas, que só são liberadas da célula, quando há lesão tecidual (DAMPs). 
E ESSAS MOLÉCULAS ATIVAM QUEM? 
Primeiro, ativam todas as células da resposta imune inata (basófilos, eosinófilos, neutrófilos, monócitos, 
NK) que produzem moléculas de reconhecimento padrão de resposta (PAMPs) e a partir disso, ativam as 
células apresentadoras de antígenos, por conseguinte ativam a resposta imune adaptativa, que é ativada 
indiretamente pela liberação de PAMPs e DAMPs, e aí gera a resposta imune específica contra o 
hospedeiro. 
 
RECEPTORES TIPO TOLL (TLR) 
- A principal molécula de ativação de resposta padrão são os receptores tipo TOLL 
- Reconhecem padrões de moléculas expressos em produtos de uma ↑ gama de micro-
organismos que: 
- Induzem a liberação de citocinas específicas; 
- Ativam as células apresentadoras de antígeno; 
- Iniciam a ativação da resposta imunológica. 
- São glicoproteínas integrais de membranas que possuem substâncias, como a leucina 
(principal formador do TLR 4) – proteínas transmembrana com cadeia de AA com forte 
atração química por determinada substância. 
- Quando a substância química se liga nessa cadeia de aminoácidos há alteração da 
conformação tridimensional da proteína. 
- Informação é passada para o domínio transmembrana, ativando a resposta imune da 
célula. 
- Existem vários tipos de receptores tipo TOLL – cada um é responsável por reconhecer um tipo 
específico de substância, que pode estar ligado ao patógeno ou a substância endógena que 
indique lesão celular. 
- Esse receptor pode reconhecer LPS, flagelina, um DNA de fita dupla, de fita simples. 
- A depender de cada substância reconhecida pelo receptor, haverá uma ativação de 
um tipo de resposta inflamatória – definição da resposta inflamatória é definida a 
partir do receptor TOLL que é ativado. 
CÉLULAS DA RESPOSTA IMUNE INATA: ativam a inflamação. 
Comentado [25]: um tipo de toll like receptor 
Comentado [26]: lipossacarídeos 
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CÉLULAS DA RI ADAPTATIVA (APC): reconhecem essas moléculas e as processam – há liberação de citocinas 
inflamatórias e vão apresentar essas moléculas aos linfócitos T, que pode ser o CD8 ou CD4. 
“Na imagem ao lado, além dos receptores do 
tipo TOOL temos também moléculas de ativação 
da resposta imune, principalmente o NOD1 e 
NOD2 que reconhecem os açúcares complexos 
das paredes de bactérias, ativando a inflamação 
e causando pequenos estímulos de respostas 
inflamatórias pontuais, que são importantes 
para o equilíbrio ativação da resposta imune na 
nossa mucosa.” 
OBS: receptores TOLL podem ser 
extracitoplasmáticos ou intracitoplasmáticos 
INTRA → reconhecem mais DNA e RNA, ou seja, ele reconhece mais substâncias que estão ligadas a parasitas 
intracelulares no caso de vírus e algumas bactérias. 
EXTRA → reconhecem parasitas que são extracelulares e que causam lesões extracelulares. 
Então, o cenário se a resposta imune será afetiva ou não já vai iniciar a partir deque componente está 
sendo ativado, que tipo de receptor está sendo estimulado ou se está reconhecendo aquele patógeno. 
ATENÇÃO! O processo de reconhecimento do antígeno é igual tanto para a resposta imune inata quanto para 
adaptativa; entretanto, o processamento do antígeno é específico para a adaptativa, a qual estimula uma 
resposta inflamatória do tipo específica e cria uma memória imunológica. 
 
- ATIVAÇÃO DA RESPOSTA IMUNE ADAPTATIVA 
 A primeira parte da aula foi como o antígeno é reconhecido, agora vamos falar sobre como o antígeno é processado 
e a resposta imune adaptativa é ativada. 
- Até o processo de reconhecimento é igual, tanto para a resposta imune inata, como para a adaptativa. 
- A partir desse ponto da aula, só vamos fazer referência à resposta imune adaptativa. 
ENTÃO, VOLTANDO... 
➢ RI INATA → reconhece o antígeno e desencadeia uma resposta imune inflamatória. 
➢ RI ADAPTATIVA → após reconhecimento, o antígeno vai ser processado, e por meio de moléculas específicas, esse 
antígeno processado vai estimular um tipo de resposta específica para ele. 
OBS: A principal diferença entre a resposta imune inata para a adaptativa é o tempo de resposta: a resposta 
imune adaptativa vai levar um tempo para ser processada. Mas, apesar disso, ela vai criar algo que a resposta 
imune não tem, que é a memória imunológica e vai depender de moléculas de MHC. 
- MHC (Complexo Maior de Histocompatibilidade) 
- São proteínas de superfície celular codificadas pelo gene MHC presentes nas membranas das APC e 
de células nucleadas. 
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- Proteínas de MHC humanas são chamadas de antígenos leucocitários humanos (HLA) – 
localizado no cromossomo 6 em padrão codominante de herança (1⁄2 pai e 1⁄2 mãe); 
expressas de maneira equivalente. 
- É o principal determinante de aceitação ou rejeição de enxertos de tecido trocados entre 
indivíduos. 
 
- Função fisiológica: 
- Apresentação de peptídeos derivados de antígenos proteicos aos linfócitos T específicos. 
- Medeia interações ente células imunes com outras células imunes (MHC-2) ou ente células 
imunes com outras células do organismo (MHC-1). 
- Tipos: MHC-1 e MHC-2 
- Possui dois conjuntos de gentes polimórficos: genes de MHC classe I e classe II. 
- Apresenta os antígenos aos linfócitos T. 
- MHC-1 → expresso por todas as células nucleadas do corpo. 
- Processa antígenos que são intracitoplasmáticos (vírus, bactérias – patógenos 
intracelular). 
- O principal receptor de célula T que reconhece MHC- 1 vai ser o receptor da célula 
TCD8 – citotóxico, vai tentar destruir a célula infectada. 
- MHC-2 → expresso somente pelas células da resposta imune adaptativa. 
- APCs (células dendríticas, linfócitos B, macrófagos) e outros tipos celulares. 
- Processa substâncias exógenas provenientes de patógenos extracelulares, que são 
capturadas pelas APC, processadas e apresentadas ao MHC 2, o qual será reconhecido 
pelos linfócitos TCD4. 
OBS: Enquanto as células da resposta imune inata são ativadas pelos TLR, as células da resposta imune adaptativa 
são ativadas por MHC. Complexo de MHC faz a apresentação dos antígenos aos linfócitos T. 
“Na imagem ao lado temos um antígeno. O 
antígeno não vai ser reconhecido diretamente 
pelo linfócito T (como acontece com os neutrófilos 
e eosinófilos, que reconhecem diretamente um 
antígeno). Para ser reconhecido, é preciso 
processar o antígeno e pegar um pedaço dele 
para que seja apresentado via MHC-2. Esse 
epítopo vai ser reconhecido pelo receptor de 
célula T, a qual vai ser ativada. Só assim as células 
da resposta imune adaptativa são ativadas e elas 
só reconhecem antígenos protéicos. 
As células T não reconhecem a proteína inteira, 
ela precisa ser processada. Um pedaço dessa 
proteína, chamada de epítopo, é processado e 
digerido na célula apresentadora de antígeno. 
Quando o epítopo se liga ao complexo MHC pela 
célula apresentadora de antígeno, é que ele ativa 
o linfócito T pelo receptor de célula T.” 
 
 
Comentado [27]: MHC-I é expresso por todas as 
células do corpo, já o MHC-II é expresso pelas células 
adaptativas. 
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(27/04/2023) 
 
 
 
 
 
“O MHC classe I funciona reconhecendo proteínas de substância 
intracitoplasmática, que geralmente estão ligadas aos RNA, pois 
estabilizam as fitas de RNA, o que é muito comum em vírus. 
Essas proteínas são processadas pela enzima proteassomo, que faz com 
que essas proteínas digeridas sejam absorvidas no retículo 
endoplasmático, e dentro do retículo vai encontrar a molécula MHC-1 que 
vai se ligar a essa proteína processada pelo proteassomo e vai ser exposta 
na membrana da célula, para ser, então, reconhecida por uma célula T CD8. 
Já o MHC-2 vai ser ativado através de uma partícula que será fagocitada 
pela célula apresentadora de antígeno, no qual essa partícula vai entrar no 
fagolisossomo e fazer uma autofagia, ou seja, é digerida e depois vai se 
ligar a uma vesícula onde tem a molécula de MHC-2, que vai se ligar a um 
pedaço dessa proteína e depois vai apresentar isso a APC pelo MHC-2 que 
vai se ligar ao linfócito T CD4. 
Essa partícula pode ser digerida pela molécula NOD2 e depois é liberada 
para se ligar direto ao MHC-2 ou pode ter uma proteína citoplasmática que 
pode capturar e faz um endossomo e depois um fagossomo, onde é digerido 
e depois se liga ao complexo MHC-2. Então, o complexo MHC-2 pode 
apresentar tanto as proteínas endógenas quanto as proteínas exógenas.” 
- PRINCIPAIS DIFERENÇAS ENTRE MHC-1 E MHC-2 
- MHC- 1 → estimula CD8, é formado por uma cadeia alfa e é 
estabilizado pela molécula beta-2-microglobulina. 
- MHC-2 → estimula CD4 e é formado por duas cadeias: alfa e beta. 
 
- DISTRIBUIÇÃO DO COMPLEXO MHC 
- MHC- 1: expresso por TODAS as células nucleadas, exceto hemácias por não serem nucleadas. 
- MHC-2: expresso por células apresentadoras de antígeno – macrófago, células dendríticas, células B 
(sobretudo linfócitos B da zona marginal). 
- As células T que apresentam antígenos são as células T gama delta e as regulatórias. 
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“A imagem acima é um resumo explicando onde são degradados o antígeno e o tipo de célula. Então, a 1a figura é de uma célula 
do nosso corpo que é uma célula qualquer que vai digerir o antígeno que está intracitoplasmático no citosol, que apresenta MHC-
1 e ativa célula T CD8 que estimula a apoptose da célula. Já o macrófago (figura 2) faz endocitose de vesículas com um pH baixo, 
estimula MHC-2 que estimula células T CD4 efetoras que estimula a resposta inflamatória adaptativa, assim como a célula B (figura 
3).” 
- FUNCIONAMENTO DO MHC-1: 
- MHC classe I tem sua cadeia alfa que fica no retículo endoplasmático e é estabilizado pela calreticulina 
e depois a B2 microglobulina se liga a cadeia alfa. 
- Vai haver uma conexão da tapasina com a proteína Erp57 para estabilizar e depois a tapisina se liga a 
TAP, que é uma molécula que absorve as proteínas que são processadas pelo proteassomo. 
- A TAP vai jogar os peptídeos no retículo e o que se ligar com maior afinidade ao complexo, vai fazer 
com que esse complexo proteico se desmonte e o complexo MHC I fica ativado. 
- Forma-se uma vesícula e é lançado no citosol da célula que será reconhecido por uma célula T CD8, 
que vai ser ativada quando os dois coativadores, CD8 e CD3 forem ligados. 
 
- CARACTERÍSTICS DO MHC-I: 
- Glicoproteínas expressas em todas as células 
- Apresentação de peptídeos (8-10 AA) aos 
linfócitos T CD8+ 
- Via endógena de apresentação Ag 
- Presente em todas as células nucleadas 
- Peptídeos “self” → tudo ok → bloqueio da 
resposta imune 
- Peptídeos “non self” → ativação da resposta 
imune (T CD8+) 
- Cadeia pesada (variável) 
- 3 extracelular domínios(α1, α2, α3) 
- Sítio de ligação do peptídeo a ser 
apresentado entre os domínios α1 e α2 
- Regiões variáveis em α1 e α2 permite 
uma ligação específica com determinados 
peptídeos 
- Cadeia Leve (invariável) 
- β2 microglobulina 
- Ajuda o transporte do MHC-I na superfície da célula 
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“Exemplo na vida real: Um vírus da Hepatite B vai tentar replicar seu DNA dentro da célula, então quando estiver 
produzindo os seus RNA-m, ele vai ser processado e reconhecido pelo MHC-1 que vai ser apresentado para a célula T 
CD8, a qual vai estimular a apoptose dos hepatócitos infectados.” 
“Na primeira imagem, eu tenho um HLA-A do 
tipo 201. Ele reconhece muito bem um 
peptídeo x e se liga muito bem ao receptor de 
célula T, estimulando uma resposta 
inflamatória muito boa. Assim, a pessoa que 
possui esse tipo de HLA contra esse 
determinado vírus ou microorganismo, vai ter 
uma resposta inflamatória muito mais efetiva 
e não vai sofrer com o parasitismo do 
microorganismo. Já a segunda pessoa, tem 
outro tipo de HLA, HLA-B5201, e ele reconhece 
bem o antígeno x, só que ele não tem uma boa 
ligação com a célula T, não ativa muito bem o 
receptor de célula T, e assim, essa pessoa não 
vai ter uma boa resposta inflamatória, pois 
apesar dele processar o antígeno, ele não 
estimula muito bem a resposta inflamatória. 
Isso é o que acontece em uma população onde 
está todo mundo exposto ao vírus e algumas 
pessoas desencadeiam uma doença e outras pessoas não, pois algumas pessoas tem um polimorfismo genético que 
consegue capturar bem aquele tipo de antígeno, produzido por aquele vírus, e outras pessoas não tem a mesma 
capacidade imunológica. Só que essa mesma variável, que protegeu a pessoa contra o vírus, pode não proteger contra 
uma bactéria, ou um outro tipo de vírus, pode não apresentar muito bem aquele antígeno y e não vai ter a ativação 
da resposta imune tão boa quanto o que aconteceu com o primeiro antígeno x.” 
 
- FUNCIONAMENTO DO MHC-2 
- O MHC-II estimula a ativação da resposta imune via célula T CD4 por meio da apresentação de 
antígenos realizada pelas APC (células dendríticas, macrófagos e linfócitos B). 
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- O MHC-II tem duas cadeias de proteínas que são as cadeias alfa e beta (α1 e α2; β1 e β2) 
- Via exógena (endossomal) de apresentação de Ag. 
- Possui duas cadeias e protéinas (α1 e a2; β1 e β2). 
- RESPOSTA GERADA PELO LINFÓCITO TCD4 ATIVADO 
- Transforma-se em célula T helper folicular → vai para os linfonodos → estimula linfócitos B e 
forma o centro germinativo → células B transformam-se em plasmócitos (produção de 
anticorpos).} 
 
- CARACTERÍSTICAS DO MHC-II 
- Glicoproteínas expressas em APCs (Me, DC, linfócitos B) 
- Apresentação de peptídeos antigênicos aos linfócitos T CD4+ 
- Via exógena (endossomal) de apresentação de Ag 
- As APCs ativam o sistema imune adquirido 
- Peptídeos “non self” → ativação da resposta imune (via T CD4+) 
- 2 cadeias (α e β) 
- 2 domínios extracelular (α1, β1 e β2) 
- Sítio de ligação do peptídeo a ser apresentado entre os domínios α1 e β1 
- o sítio de ligação (domínios α1 e β1) permite interação com os peptídeos de 12-16 AA 
 
 
- CÉLULAS APRESENTADORAS DE ANTÍGENO 
 
COMO FUNCIONA O MHC-II? 
O MCH-II está no retículo endoplasmático (RE) também e possui uma cadeia invariável, a cadeia do polimorfismo, 
que vai determinar o tipo dele. Ela fica presa, inicialmente, isolada dentro do RE. Depois, ele se transforma em 
vacúolo e, diferente do MHC-I, ele é liberado como vacúolo para o citoplasma e fica lá até que a proteína da cadeia 
invariável seja digerida e fica só o CLIP. O vacúolo fica esperando vir um fogolissomo ou lisossomo que fez uma 
endocitose, diferiu uma proteína e vai englobar ele. Quando essas duas vesículas se fundem, elas vão ativar um 
outro complexo proteico, o HLADM, que faz com que o CLIP se solte e, quando esse CLIP, se solta, ele reconhece a 
molécula que tem maior afinidade química por essa estrutura e essa vesícula vai ser liberada para a membrana 
celular, onde vai se ligar ao linfócito T CD4+ e ativar a resposta imunológica. 
Semana 2 – Maturação e ativação do sistema imunológico (PARTE 1) 
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1. O MHC-II é montado no RE e liberado na forma de vesícula 
2. No citosol, o CLIP vai se desmontar 
3. Essa vesícula vai se fundir a vesícula de um lisossomo, que vai ter uma molécula de HLA-DM 
4. O HLA-DM vai soltar esse CLIP e ele vai capturar esse peptídeo e vai apresentar no citosol. 
RESUMO: 
1. A proteína do antígeno vai ser digerida no lisossomo 
2. Essa vesícula do lisossomo vai se fundir com a 
vesícula do MHC-II 
3. O MHC-II vai se ligar ao peptídeo e vai ativar a 
resposta imune do tipo CD4+. 
 
 
 
 
 
 
 
“No primeiro momento, teve a apresentação das 
células infectadas, feita pelo complexo MHC-I. O 
vírus (HBV), quando infecta e a célula entra em 
apoptose, vai liberar certas partículas virais no 
meio extracelular. A célula apresentadora de 
antígeno pode fagocitar essas partículas que foram 
liberadas no meio extracelular e vão apresentar 
essas partículas, tanto via MHC-II, quanto via MHC-
I; As células T CD4 podem estimular as células T CD8 
a produzirem moléculas que destroem o vírus, que 
seriam o TNF-a e o Interferon-γ. Então, as células T 
CD4, a depender de que maneira elas foram 
estimuladas, podem estimular uma resposta 
inflamatória que estimule a produção de 
imunoglobulinas ou que aumente a eficácia da 
resposta inflamatória dada pelas células T CD8. 
Quem vai decidir tudo isso? Os Toll-like receptors 
(TLRs). A depender de que TLRs reconheça essas 
partículas virais, ele vai direcionar essa resposta 
inflamatória”. 
Comentado [28]: interferon-gama 
Semana 2 – Maturação e ativação do sistema imunológico (PARTE 1) 
(27/04/2023) 
 
“Outra maneira de apresentação de antígenos, 
através do linfócito B. Aqui está representado 
um BCR, receptor de linfócito B, uma 
imunoglobulina de membrana, e em vermelho 
um TLR, que pode reconhecer uma partícula, 
bactéria ou vírus. 
Ele vai ser processado no endossomo, se 
apresentar via MHC-II e, assim, o linfócito B 
estimular diretamente o linfócito T CD4+. O 
linfócito T CD4+ estimula a se transformar em 
plasmócito e produzir imunoglobulinas. 
Qual é a diferença dessa autoativação, sem a 
participação de células dendríticas? 
Geralmente esses linfócitos B, que são da zona 
marginal, não conseguem fazer uma memória 
imunológica. 
 
Para esse transplante dar certo, seria necessário que o HLA 
do doador fosse igual ao do receptor. Contudo, de um 
continente para o outro, devido a variação seletiva dos 
microrganismos sobre nós, é muito improvável que isso 
tenha ocorrido.