MARC 3 amenorreia

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· Revisar a fisiologia do ciclo menstrual
· Compreender a etiologia, epidemiologia, fisiopatologia , quadro clinico, diagnóstico e tratamento das amenorreias primarias e segundarias 
· Estudar a etiologia, epidemiologia, fisiopatologia , quadro clinico, diagnóstico e tratamento do SOP
CICLO MENSTRUAL 
· Define-se ciclo menstrual normal aquele com 28 dias +/- 7 dias, fluxo durando 4 +/- 2 dias, e perda média de 20 a 60ml de sangue. 
EIXO H-H-G
· GnRH exerce papel na secreção de gonadotrofinas, sendo responsável pela indução da liberação dessas substâncias pela adeno-hipófise. 
· Na mulher, é liberado de forma pulsátil, sendo sua periodicidade e amplitude críticas para determinar a liberação correta do FSH e LH (produzidos na adeno-hipófise). 
· O GnRH atua nas células gonadotróficas da adeno-hipófise, estimulando-as a sintetizar e secretar na corrente sanguínea o FSH e LH. 
· A secreção de LH é caracterizada por um pico no meio do ciclo menstrual, enquanto a secreção de FSH se caracteriza por um aumento na fase folicular inicial, um platô na fase lútea e acentuada elevação na fase lútea tardia. 
· Os hormônios esteroides (estradiol, progesterona) inibina, são os moduladores da secreção de LH e FSH.
· O ovário, em funcionamento normal sintetiza e secreta hormônios esteroides sexuais (estrogênios, androgênios e progesterona) com um padrão controlado pelas gonadotrofinas (FSH e LH). Os produtos mais importantes do ovário são a progesterona e o estradiol, no entanto, o ovário também secreta a estrona, androstenediona e 17-hidroxiprogesterona.
· Os esteroides sexuais desempenham papel importante, preparando o útero para a implantação do óvulo fertilizado. Se a implantação não ocorrer, a esteroidogênese ovariana declina, o endométrio degenera e ocorre a menstruação.
Ciclo ovariano
· Pode ser dividido em três fases: folicular, ovulatória e lútea. 
1. Fase folicular/proliferativa
· É a primeira fase do ciclo menstrual e ocorre no primeiro dia da menstruação até o pico do LH. 
· Forma um único folículo maduro viável que passará pelos estágios de folículo primordial, primário, pré-antral, antral e pré ovulatório. Esse processo ocorre ao longo de 10 a 14 dias. 
· O sinal para o recrutamento folicular inicia-se na fase lútea do ciclo anterior, com diminuição da progesterona, estradiol e inibina A. Como consequência, o FSH é liberado (primeiro aumento). 
Folículos primordiais gerados na vida fetal aumenta o numero de células folículo primário diferenciação das células do estroma em teca aumento do número de células da granulosa folículo secundário ou pré-antral Secretam uma matriz glicoproteica chamada de zona pelúcida formando uma cavidade cheia de líquido rico em estrogênios, essa cavidade é conhecida como antro folículo terciário ou antral as células da granulosa tornam-se maiores e as da teca se tornam vascularizadas folículo é denominado pré-ovulatório.
· Esse folículo produz mais estrogênio até atingir seu pico cerca de três dias antes da ovulação (fase folicular tardia). O pico de LH ocorre um dia depois que o pico de estrogênio é atingido. A liberação do LH depende das concentrações de estradiol.
· LH promove luteinização das células da granulosa no folículo dominante, resultando na produção de progesterona. 
2. Fase ovulatória 
· A ovulação acontece como consequência de vários mecanismos que ocorrem no folículo dominante, estimulando sua maturação e induzindo a rotura folicular. 
· Pico do LH no meio do ciclo indica ovulação, posteriormente o aumento acelerado do nível do estrogênio. 
· O pico de estradiol (produzido pelo folículo pré-ovulatório) estimula o pico de LH e a ovulação. 
No momento da ovulação ocorrem três fenômenos principais: 
· Recomeço da meiose: o pico de LH faz com que o oócito volte a meiose, estimula a síntese de prostaglandinas e luteiniza as células da granulosa (que sintetizam progesterona); ocorre o preparo para a fecundação. A meiose só é completa após a penetração do espermatozoide e a liberação do segundo corpúsculo polar; 
· Luteinização: o aumento da progesterona antes da ovulação induz a onda de FSH e LH pelo aumento do feedback positivo do estradiol. O pico do FSH e LH não ocorre sem aumento da progesterona, no entanto, a elevação na progesterona pode atuar para terminar o pico de LH (feedback negativo) 
· Ovulação: o FSH e LH estimulam a produção e o depósito de ácido hialurônico em volta do oócito e dentro da coroa radiada, dispersam e separam o complexo cúmulo-oóforo da membrana da granulosa. Sob a ação das prostaglandinas E e F e do LH, acontece contração das células musculares da parede folicular com extrusão do oócito, ocorrendo a ovulação; 
· Paralelo a isso, ocorrem modificações importantes no fluxo sanguíneo do ovário. Vários mediadores produzidos e liberados pelo ovário após o pico pré-ovulatório de LH, como prostaglandinas, histamina, neuropeptídios, óxido nítrico, exercem um efeito sobre o sistema vascular do folículo. Ocorre então um aumento do fluxo sanguíneo intrafolicular e aumento da permeabilidade capilar. A rotura folicular se acompanha da eliminação do óvulo e do líquido folicular para a cavidade peritoneal. Pode ocorrer irritação local e dor abdominal.
· Após isso, o óvulo é apreendido pelas fímbrias tubárias, e fica a mercê dos movimentos das tubas e do epitélio ciliar;
3. Fase lútea 
· Uma vez liberado o oócito, a estrutura dominante passa a se chamar corpo lúteo. 
· O funcionamento lúteo normal requer desenvolvimento folicular pré-ovulatório adequado, estímulo apropriado de FSH e LH, o que resulta em síntese e secreção adequada de estradiol e progesterona. 
· O estrogênio nessa fase é necessário para que ocorram as alterações induzidas pela progesterona no endométrio após a ovulação. 
· A cada pulso de LH ocorre aumento na progesterona. A progesterona atua na supressão de novos crescimentos foliculares. Na fase lútea tardia, os pulsos de LH diminuem até a luteólise. O corpo lúteo entra em processo de degeneração.
· Se ocorrer gravidez, o HCG mantém o funcionamento lúteo até que a esteroidogênese placentária se estabeleça primário.
· Ciclo endometrial 
· endométrio pode ser dividido na camada funcional: 2/3 superiores; e na camada basal: terço inferior. 
· A finalidade da camada funcional é preparar-se para a implantação do embrião em fase de blastocisto. 
1. Endométrio menstrual
· Ruptura irregular do endométrio, que ocorre pela interrupção da secreção das glândulas endometriais na ausência de implantação embrionária. Ocorre devido ao término da vida funcional do corpo lúteo redução da produção de estrogênio e progesterona
· Prostaglandinas apresentam maior concentração no período menstrual. Elas causam a isquemia do endométrio e leva a contrações miometriais que expelem o tecido endometrial. 
2. Endométrio proliferativo
· Corresponde a fase folicular no ovário. Após 3 a 4 duas de menstruação, o endométrio inicia sua regeneração e cresce rapidamente em resposta ao estrogênio. Ocorre o aumento das células ciliadas e milovilosas importantes para a fase secretora. 
3. Endométrio secretor
· Corresponde à fase lútea no ovário. Caracteriza-se pela atuação da progesterona. O endométrio se encontra preparado para a implantação do blastocisto.
 
Amenorreia
· Amenorreia é a ausência ou interrupção da menstruação em uma mulher em período de menacme. 
· Amenorreia primária: 
1. Consiste na ausência de menstruação, sem nenhum quadro ou evidência de fluxo menstrual prévio
2. Paciente14 anos sem o aparecimento de caracteres sexuais secundários, ou em pacientes a partir de 16 anos, mesmo com a presença de sinais de desenvolvimento puberal. 
· Amenorreia secundária: 
1. Consiste na ausência de menstruação por um período equivalente a três ciclos menstruais prévios, caso esses sejam regulares, ou por um período total de seis meses, nos casos em que a paciente relata um ciclo mais irregular, representando cerca de 5% das mulheres em menacme. 
2. É importante lembrar que a principal causa de amenorreia secundária é a gravidez, sendoque durante a lactação e após a menopausa, a amenorreia também é normal;
COMPARTIMENTO I 
· Alterações estruturais em útero e vagina, comprometendo a formação da menstruação, ou impedindo a descamação uterina. 
· Hímen imperfurado: alteração estrutural que bloqueia a saída do fluxo menstrual. Porém, ela possui fluxo menstrual, sendo que esse somente não é liberado, de modo que mulheres nesse quadro apresentam dor pélvica mensal e cíclica, que corresponde à menstruação, a qual não será liberada nome de criptomenorreia. A longo prazo, esse acúmulo de fluido pode aumentar o volume abdominal, cursando com distensão uterina em decorrência do acúmulo de líquido.
· Síndrome de Rokitansky: também é conhecido por agenesia mülleriana, na qual a paciente possui uma anomalia congênita na qual ela nasce sem útero, colo uterino, tubas uterinas e terço superior da vagina. Apesar disso, a paciente apresenta ovários, de modo que em tais pessoas, os caracteres sexuais femininos secundários estão presentes. Logo, conclui-se que a ausência de menstruação não decorre da falta de estímulo hormonal, mas sim pela a ausência da estrutura funcional responsável pelo sangramento (útero).
· Síndrome de Morris: a paciente possui cariótipo 46, XY. Ocorre uma insensibilidade androgênica, no qual o corpo do possui ausência completa de resposta aos hormônios masculinizantes produzidos durante o desenvolvimento intrauterino, em decorrência de mutações nos genes dos receptores de androgênios, levando a um quadro de impedimento da ligação normal dos hormônios virilizantes. Nesse caso, a testosterona não gera o seu efeito de converter a genitália primitiva para pênis e escroto, resultando no aparecimento de uma vulva externamente. Associado a isso, como a paciente não possui um estímulo para a produção dos órgãos genitais femininos, a cavidade perineal não possui útero, ovários e os dois terços inferiores da vagina.
· Síndrome de Asherman: consiste em uma causa de amenorreia secundária, caracterizada por um quadro de sinéquia (aderências na cavidade uterina) sintomática em decorrência de curetagem uterina ou puerperal, na qual as aderências formadas prejudicam o funcionamento correto do útero, levando ao impedimento da menstruação, bem como gerando infertilidade.
COMPARTIMENTO II 
Alterações nesse compartimento acometem os ovários, resultando em um quadro de impedimento da menstruação, seja ela primária ou secundária.
· Síndrome de Turner: a síndrome de Turner consiste em uma anomalia genética na qual a paciente possui cariótipo do tipo 45, X0. Diante da falta de um cromossomo X, essa síndrome traz consigo anomalias congênitas que resultam em disgenesia gonadal ou falência ovariana prematura, dada a atrésia acelerada dos ovócitos, de modo que as gônadas femininas sejam substituídas por uma estria fibrosa, sendo uma causa de amenorreia primária.
· Síndrome de Savage: também conhecida como Síndrome do Ovário Resistente, é um caso mais raro de amenorreia primária, na qual os ovários possuem mutações quanto aos receptores de gonadotrofinas (FSH ou LH). Desse modo, essa insensibilidade ovariana não permite que haja o devido estímulo para que ocorra a produção dos hormônios esteroides femininos, impedindo assim, o funcionamento do ciclo menstrual.
· Insuficiência Ovariana Precoce: geralmente consiste em uma causa de amenorreia secundária, referindo-se a um processo no qual a ação ovariana seja pequena ou simplesmente não ocorra, aliado à alta dosagem sérica de gonadotrofinas, dada a ausência de feedback negativo dos hormônios femininos.
COMPARTIMENTO III 
Nesse caso, ocorrem patologias ou distúrbios que acometem à hipófise, gerando interferências no ciclo menstrual que levam ao quadro de amenorreia.
· Hipoplasia hipofisária: consiste em uma anomalia congênita, de modo a ser uma causa de amenorreia primária. Em cenários desse tipo, pode não ocorrer a produção de FSH e LH, ou pode haver uma produção extremamente baixa desses hormônios, assim como dos demais hormônios hipofisários, o que leva a um quadro clínico com apresentações mais diversas, relacionadas aos respectivos déficits hormonais.
· Hipotireoidismo: consiste em uma das causas de amenorreia secundária, decorrente de baixa ação da tireoide, hiperprolactinemia, tumores hipofisários e infecções que lesam o compartimento III, gerando déficits quanto aos hormônios gonadotróficos.
· Síndrome de Sheehan: ocorre nos casos em que há isquemia e necrose hipofisária anterior por uma grave hipotensão pós-parto, geralmente em decorrência de sangramento puerperal importante ou por um choque hemorrágico. Como resultado, diferentes regiões da hipófise podem ser lesionadas, bem como a glândula inteira, levando a um quadro característico do déficit hormonal decorrente daárea acometida. Nos casos em que são lesionadas as regiões responsáveis pela produção de LH e FSH, a perda da atividade gonadotrófica gera uma anovulação e, por consequência, amenorreia.
COMPARTIMENTO IV
Está ligado às alterações e lesões hipotalâmicas tais que refletem na alteração do ciclo menstrual, impedindo a menstruação, caracterizando o quadro de amenorreia.
· Síndrome de Kallmann: consiste em uma anomalia congênita, que caracteriza amenorreia primária. Nele, ocorre a incapacidade de migração do GnRH, cursando com anosmia (incapacidade de reconhecer odores), caracterizando-se como uma síndrome genética relacionada ao bulbo olfatório, resultante de um distúrbio hereditário ligado ao cromossomo X, dominante ou recessivo. Nesse caso, há uma mutação no gene KAL1.
· Alterações funcionais do hipotálamo: nesse caso, ocorrem alterações funcionais do hipotálamo, outrora saudável, de modo que surja um distúrbio capaz de desregular a produção do GnRH, o que causará a alteração no ciclo menstrual, levando à amenorreia. Quadros desse tipo geram a chamada amenorreia hipotalâmica, que pode ser oriunda de três categorias: transtornos alimentares, excesso de exercícios e estresse.
· Hipogonadismo hipogonadotrófico: nesse caso, ocorre a diminuição tanto dos hormônios ovarianos quanto das gonadotrofinas, de modo que essas não estimulam as gônadas de modo adequado. Geralmente, quadros assim possuem sua origem nos compartimentos III ou IV.
· Hipogonadismo hipergonadotrófico: nesse caso, os ovários não funcionam de forma adequada, apesar de um grande estímulo hipofisário e hipotalâmico, revelado pela alta dosagem sérica dos hormônios gonadotróficos. Sendo assim, não há a responsividade ovariana, caracterizando, geralmente, um problema no compartimento II.
· Amenorreia eugonadotrófica: nesse caso, as gonadotrofinas estão em níveis normais, mas não ocorre menstruação. Logo, mais provavelmente, o problema em questão se encontra na parte canalicular, que consiste no útero e no canal vaginal (compartimento I).
INVESTIGAÇÃO E DIAGNÓSTICO
· Anamnese + exame físico 
· ANAMNESE: 
1. Gravidez, características sexuais, crescimento e desenvolvimento, estresse, peso, estilo de vida,, dor pélvica, acne, hirsurtismo.
· EXAME FÍSICO: 
2. Altura, peso, idade, desenvolvimento corporal, exame especular, avaliação mamas
· LABS: 
3. FSH, prolactina, TSH, T4, cariotipo, GnRh (LH e FSH)
· EXAME DE IMAGEM: 
4. Ultrassom transvaginal, ultrassom por via abdominal, RM e TC.
Tratamento Amenorreia 
· O tratamento está vinculado à sua etiologia
· Tratamento clínico 
1. Na hiperprolactinemia: tratamento com agonistas dopaminérgicos. 
Bromocriptina é empregada na dose inicial de 1,25 mg por 13 dia, durante os primeiros sete dias. A seguir, a dose é aumentada gradualmente, dividida em duas a três tomadas diárias, até que se obtenha o controle dos sintomas. 
Cabergolina: menos efeitos colaterais e, por ter meia vida longa, com maior comodidade posológica. A dose inicial é de 0,5 mg, uma vez por semana, com aumento gradativo de acordo com o controle clínico dos sintomas e dos níveis de prolactina. 
2. Hipotiroidismo: reposição de hormônio tiroidiano 
3. Hipoestrogenismo: 
· Conduta é variável: na amenorreia primária sem desenvolvimento dos caracteres sexuais secundáriospequenas doses de estrogênio e, posteriormente, aumentar a dose até o desenvolvimento mamário, com posterior inclusão de progestagênio
· Decorrente de situações reversíveis: reposição estroprogestativa concomitante ao tratamento específico para a causa (exemplo: desordens alimentares ou algumas doenças crônicas), até o restabelecimento da função ovariana. 
4. Anovulação hiperandrogênica: no hiperandrogenismo iatrogênico, por uso exógeno de androgênio, orientar a interrupção do fármaco ou substância desencadeante.
5. Na deficiência enzimática da suprarrenal (hiperplasia adrenal congênita de manifestação tardia), tratamento com prednisona na dose de 2,5 mg a 7,5 mg ao dia ou dexametasona, na dose de 0,25 mg a 1 mg ao dia.
6. Na síndrome dos ovários policísticos, o tratamento da amenorreia é feito com a ministração de progestagênios cíclicos ou anticoncepcional hormonal combinado oral (ACHO), que promovem regularização do ciclo menstrual e proteção contra carcinoma endometrial, porém o uso cíclico de progestagênios não trata o hiperandrogenismo. Os ACHO podem auxiliar no tratamento do hiperandrogenismo. A resistência à insulina deve ser amenizada com alteração do estilo de vida, perda de peso e substâncias sensibilizadoras, como metformina (500 mg a 2500 mg ao dia), pioglitazona (15 a 45 mg ao dia) e/ ou mioinositol (4 g ao dia) 
7. Origem hipotalâmica: recomenda-se apoio psicológico ou psiquiátrico, bem como acompanhamento multidisciplinar. Nas causas disfuncionais, mudanças no estilo de vida, adequação do peso e orientação de atividade física adequada. 
8. Tratamento cirúrgico: indicado nas neoplasias ovarianas e de suprarrenal, bem como na síndrome de Cushing com presença de tumor, nas sinequias intrauterinas. Más-formações müllerianas. Na síndrome de Rokitansky com agenesia uterina e de vagina. Na ausência de útero, o transplante uterino é tratamento experimental. Nos casos de insuficiência ovariana prematura ou de disgenesia gonadal com cariótipo contendo cromossomo Y, a gonadectomia está indicada, bem como nos casos de insensibilidade androgênica, devido ao risco de tumor da gônada. 
Síndrome do ovário policístico (SOP) 
· Constitui uma desordem endócrina, que afeta cerca de 5-10% das mulheres em idade fértil
· Caracterizada por hiperandrogenismo, ciclos menstruais irregulares e morfologia ovariana policística
· Estudos mostram que mulheres com o diagnóstico de SOP apresentam risco elevado para dislipidemia, hipertensão arterial sistêmica (HAS) e diabetes mellitus (DM) tipo 2.
· A patogênese da SOP está intimamente relacionada com a resistência à insulina (RI) e a hiperinsulinemia, além de poder ser exacerbada quando há coexistência de obesidade 
Patogênese
· A esteroidogênese anormal, de origem ovariana ou adrenal, seja a desordem primária da SOP, ocorrendo altas concentrações de testosterona circulante e dehidroepiandrosterona e, ainda, o aumento da produção de estradiol pelas células granulosas ovarianas 
· Alterações no gene Fator de Crescimento Endotelial Vascular (VEGF), o qual codifica uma proteína que participa da regulação da angiogênese ovariana, estabilização dos vasos sanguíneos, formação, função e regressão do corpo lúteo
· Riscos de obesidade, resistência à insulina e anormalidades do receptor. 
· Talvez os fatores genéticos por si só não sejam suficientes para desencadear a SOP, mas sua associação com fatores ambientais, comportamentais e psicológicos determinarão o surgimento da síndrome, principalmente, a forma mais grave 
MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS
· Aumento da produção de andrógenos 
· Manifestações clínicas de hiperandrogenismo, como hirsutismo, acne e alopécia androgenética. 
· Vale ressaltar também que pode haver a ocorrência de amenorréia e infertilidade. 
· O hirsutismo refere-se ao crescimento excessivo de pelos terminais em áreas andrógeno-dependente das mulheres. Foi estabelecido que mulheres hirsutas possuem atividade aumentada da 5 α-redutase, responsável pela conversão da testosterona em dihidrotestosterona (DHT), a qual é estimulada tanto pelo hiperandrogenismo quanto pelo fator de crescimento insulina-like e pela própria insulina. 
· A alopécia androgenética na mulher é determinada pela perda de cabelo na região central do couro cabeludo, culminando com importante fator psicossocial. 
· Já a acne constitui uma desordem da unidade pilo-sebácea, com lesões na face, pescoço, dorso e região peitoral 
· Além disso, são comuns a resistência à insulina (RI), dislipidemia, diabetes (DM), hipertensão arterial sistêmica (HAS), disfunção endotelial, obesidade central e alterações nos marcadores pró-inflamatórios crônicos.
· Aspectos psicossociais das mulheres com SOP mostram que há maior risco de desenvolvimento de transtornos de ordem psíquica, como ansiedade, estresse, depressão e insatisfação sexual, contribuindo com o isolamento social. 
DIAGNÓSTICO 
· Pacientes com evidências clínicas ou laboratoriais de hiperandrogenismo associados com ovários policísticos, mas sem disfunção menstrual; e pacientes com disfunção menstrual e ovários policísticos, mas sem a presença de hiperandrogenismo 
· Existência de dois entre os seguintes fatores: oligo ou anovulação, tendo como manifestação clínica oligo ou amenorréia, sangramento vaginal disfuncional e infertilidade; níveis elevados de androgênios circulantes e/ou manifestações clínicas do excesso de androgênios como hirsutismo, acne e alopecia; ovários com morfologia policística com presença de 12 ou mais folículos medindo entre 2 a 9 mm de diâmetro e/ou volume ovariano maior que 10 cm3 à ultrassonografia 
· Além disso, a exclusão de outras doenças que também cursam com hiperandrogenismo constitui-se no quarto, e obrigatório, critério diagnóstico. 
· Outrossim, outros aspectos podem ser levados em consideração a fim de ampliar o diagnóstico, dentre eles, tem-se a RI e a DM tipo 2. Além disso, há uma relação já bem documentada entre a SOP e a obesidade. 
· Dessa forma, faz parte da propedêutica diagnóstica desta síndrome a investigação metabólica e bioquímica na busca de fatores de risco para DCV, além da avaliação do metabolismo glicídico e lipídico.
tratamento 
· atendimento multidisciplinar e principalmente, o acompanhamento psicológico a essas pacientes, a fim de criar estratégias adaptativas diante do diagnóstico e quadro clínico 
· O primeiro e mais efetivo ponto do tratamento da SOP é a modificação do estilo de vida, a perda de peso atrelada ao exercício físico regular e restrição dietética. 
· O uso de metformina pode contribuir com a melhor foliculogênese até o retorno dos ciclos ovulatórios 
· O uso de anticoncepcionais orais são empregados em pacientes com anovulação e hiperandrogenismo, uma vez que os estrogênios diminuem os níveis de andrógenos circulantes ao incrementar os níveis de globulina transportadora de hormônios sexuais (SHBG) e por diminuir a atividade da 5 α-redutase, que também é determinada pelo progestogênio, o qual reduz a síntese e a secreção de gonadotrofinas hipofisárias 
· O recomendado é utilizar doses de progestogênios com baixa atividade androgênica. Os mais conhecidos são:desogestrel, gestodeno, norgestimato e drospirenona