Hipercalcemia: Causas e Manifestações

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Hipercalcemia
VICTOR D’ANDRADE		PEDIATRIA
· Distúrbio caracterizado por níveis de cálcio sérico corrigido > 10,5 mg/dL (normal: 8,6-10) ou cálcio iônico > 5,6 mg/dL (normal: 4,5-5,6), muito relacionado a hiperparatireoidismo e neoplasias (pulmão, linfoma de Hodgkin, mieloma múltiplo).
ETIOLOGIA
· Podem ser entendidas e classificadas com base nas alterações dos mecanismos normais de feedback que regulam o cálcio sérico.
· A produção excessiva de PTH, que não é apropriadamente suprimida pela elevação das concentrações do cálcio sérico, ocorre em distúrbios neoplásicos primários das glândulas paratireoides (adenoma, hiperplasia ou, raramente, carcinoma das paratireoides), que estão associados a um aumento da massa das células paratireoides e a um comprometimento da inibição pelo cálcio por meio de feedback. 
· A secreção inapropriada de PTH para níveis normais de cálcio sérico ocorre também na hipercalcemia hipocalciúrica familiar (HHF), que consiste em uma síndrome autossômica dominante envolvendo geralmente mutações inativadoras no receptor sensor de cálcio (CaSR; HHF tipo 1), com raras famílias apresentando mutações na proteína Gα11 (GNA11; HHF tipo 2) ou no complexo 2 da proteína relacionada ao adaptador, subunidade σ-2 (AP2S2; HHF tipo 3). Todas essas mutações comprometem a sensibilidade ao cálcio extracelular das glândulas paratireoides e dos rins, levando à secreção inapropriada de PTH e à aumentada reabsorção de cálcio tubular renal.
· Embora a secreção do PTH por tumores seja extremamente rara, muitos tumores sólidos secretam um peptídeo relacionado com o PTH (PTHrP), que compartilha uma homologia com o PTH em seus primeiros 13 aminoácidos e que se liga ao receptor do PTH, reproduzindo, assim, os efeitos desse hormônio nos ossos e nos rins. Na hipercalcemia da malignidade mediada pelo PTHrP, os níveis do PTH são suprimidos pelos níveis séricos elevados do cálcio. 
· A hipercalcemia associada à doença granulomatosa (ex: sarcoidose) ou aos linfomas é causada pelo aumento da conversão da 25(OH)D em seu derivado potente 1,25(OH)2D. Nesses distúrbios, a 1,25(OH)2D aumenta a absorção intestinal de cálcio, resultando em hipercalcemia e supressão do PTH. 
· Os distúrbios que aumentam diretamente a mobilização do cálcio ósseo, como o hipertireoidismo e as metástases osteolíticas, também causam hipercalcemia com secreção suprimida do PTH, do mesmo modo que a sobrecarga de cálcio exógeno, como na síndrome leite-álcali, ou a nutrição parenteral total com suplementação exagerada de cálcio.
MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS
· A sintomatologia varia de acordo com a condição de base associada, bem como com a gravidade e velocidade de instalação do distúrbio.
· Quadro leves, em geral, são oligossintomáticos, casos moderados causam sintomas inespecíficos, e hipercalcemia grave costuma causar confusão metal importante.
· Nos casos de hiperparatireoidismo, os sintomas tendem a ser mais brando, enquanto que, nos casos de neoplasias, os sintomas podem ser agudos e graves (hipercalcemia tumoral).
· Manifestações Renais
- Poliúria
- Polidipsia
- Nefrolitíase
- Nefrocalcinose
- Acidose tubular distal
- Diabetes insipidus nefrogênico
- IRA e DRC
· Manifestações em TGI
- Anorexia
- Náuseas e vômitos
- Constipação
- Pancreatite
- Doença ulcerosa péptica
· Manifestações Muscoesqueléticas
- Fraqueza muscular
- Dor e desmielinização
- Fadiga
- Confusão
- Estupor/coma
· Manifestações Cardiovasculares
- QT curto
- Bradicardia
- Hipertensão 
· Fatores de Risco: hiperparatireoidismo, neoplasias, doença de Addison, infecções virais, nutrição parenteral, tireotoxicose, ingesta aumentada de cálcio, doença de Paget, hipervitaminose A e D, abuso de diuréticos tiazídicos, feocromocitoma, rabdomiólise, hipercalemia hipocalciúrica familiar, doenças granulomatosas. 
ABORDAGEM DIAGNÓSTICA
· Abordagem Inicial
- Corrigir cálcio sérico pela albumina (aumento de 1g/dL de albumina = aumento de 0,8 mg/dL de cálcio) ou dosar cálcio iônico,
- Avaliar história clínica, medicamentos e exame físico
- Avalia níveis de hipercalcemia: altos são típicos de hipercalcemia associada a malignidade (especialmente se > 13 mg/dL) e baixos são típicos de hiperparatireoidismo.
· Realiza-se, posteriormente, a dosagem do PTH (10-60 pg/dL).
- Se < 20: pensar em hipercalcemia não mediada pelo PTH. Dosar PTHrp e metabólitos de vitamina D
> Aumento do PTHrp: malignidade
> Aumento da 1,25(OH)-vitamina D: doença granulomatosa ou linfoma
> Aumento da 25(OH)-vitamina D: checar medicações, vitaminas e suplementos
> Normal: considerar outras causas. Solicitar eletroforese de proteínas, TSH e vitamina A 
- Se > 60: pensar em hiperparatireoidismo primário ou hipercalcemia hipocalciúrica familiar. Dosar cálcio urinário.
> Alto cálcio urinário (> 200 mg/24h): hiperparatireoidismo primário
> Baixo cálcio urinário (< 100 mg/24 ou Ca/Cr < 0.01): hipercalcemia hipocalciúrica familiar
> OBS: deve-se dosar os metabolitos da vitamina D, pois a associação de hiperparatireoidismo primário com deficiência de vitamina D pode justifica o cálcio urinário baixo. 
TRATAMENTO 
· Depende dos níveis de cálcio e sintomatologia presente.
· Hipercalcemia Leve (cálcio corrigido > 10,5 e < 12) ou Moderada Assintomática (cálcio corrigido > 12 e < 14) 
- Em pacientes assintomáticos ou oligossintomáticos (constipação), não há necessidade de tratamento
- Evitar fatores que possam agravar a hipercalcemia, como diuréticos tiazídicos e terapia com carbonato de lítio, depleção de volume, repouso prolongado ou inatividade e uma dieta rica em cálcio (> 1000 mg/dia)
- Recomenda-se hidratação adequada (9-8 copos/dia) para minimizar os riscos de nefrolitíase 
· Assintomáticos ou Levemente Sintomáticos com Hipercalcemia Crônica Moderada (cálcio entre 12-14)
- Podem não necessitar de terapia imediata, mas um aumento agudo pode cursar efeitos no TGI e alterações do sensório. Neste cenário, pode ser feito tratamento conforme prescrito para hipercalcemia grave.
· Hipercalcemia Grave (cálcio corrigido > 14) ou Sintomáticos
- Tratar mesmo sem sintomas
- Terapia imediata tem uma abordagem tripla: hidratação, calcitonina sintética (4 U/kg EV e repetir cálcio sérico após algumas horas) e ácido zoledrônico (4 mg EV por 15 minutos)
- Fazer furosemida 20-80 mg/dia EV se hipervolemia
- Considerar hemodiálise se concentrações séricas na faixa de 18-20 e sintomas neurológicos, mas com hemodinâmica estável ou naqueles com hipercalcemia grave complicada por IR.
· Se relacionado à doenças granulomatosas e malignidade ou por intoxicação por calcitriol ou vitamina D3, pode-se realizar corticoterapia com Hidrocortisona 75-100 mg EV de 8/8h por 3-5 dias
· Em pacientes com hipercalcemia nos quais os bifosfonatos são contraindicados (ex: IR grave), o denosumabe pode ser administrado simultaneamente com a calcitonina. Iniciar uma dose mais baixa (0,3 mg/kg) e administrar uma segunda se meta de cálcio não for alcançada em 1 semana.
- Medir níveis séricos de 25(OH)vitamina D, pois os deficientes de vitamina D podem desenvolver hipocalcemia após denosumabe.