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Toxicidade Relacionada aos Medicamentos Fluralaner, Afoxolaner e Sarolaner Comumente Utilizados no Controle de Ectoparasitos em Cães e Gatos
Toxicity Related to Fluralaner, Afoxolaner and Sarolaner: Drugs Commonly Used to Control Ectoparasites in Dogs and Cats
Bruna Correa Lopes¹
¹Faculdade de Medicina Veterinária (FAVET), Universidade Federal do Rio Grande do Sul (UFRGS) - Av. Bento Gonçalves, 9090 - Agronomia, Porto Alegre - RS, 90540-000
RESUMO
Cães e gatos são comumente infectados por ectoparasitos. Pulgas pertencentes ao gênero Ctenocephalides e carrapatos pertencentes ao gênero Rhipicephalus são os parasitos mais frequentemente associados ao ectoparasitismo na Região Sul do Brasil. Ectoparasitoas são associados à disseminação de inúmeras doenças que podem ser causadas por vírus, bactérias, protozoários e outros parasitoas. A partir do convívio acentuado entre animais domésticos e humanos, surgiu a necessidade da implementação de medidas de controle para pulgas e carrapatos com o intuito de evitar a disseminação de doenças inter-espécie, intra-espécie e controlar infestações. Para o controle dos ectoparasitoas são utilizados inúmeros métodos como a utilização de ectoparasiticidas. Recentemente, produtos contendo como princípios ativos os compostos fluralaner, afoxolaner e sarolaner foram desenvolvidos, implantados no Mercado Pet e rapidamente ganharam a confiança de consumidores devido à praticidade e duração do efeito antiparasitário. Apesar de esses produtos serem amplamente comercializados, existem questionamentos sobre o potencial tóxico desses medicamentos, principalmente em relação a reações neurológicas adversas que podem ocorrer. O objetivo dessa revisão é concatenar as informações presentes em estudos pertinentes e atuais sobre a toxicidade desses produtos, visto a sua ampla utilização por tutores de cães e gatos.
PALAVRAS-CHAVE: toxicidade, afoxolaner, sarolaner, fluralaner, ectoparasiticida.
ABSTRACT
Dogs and cats are commonly infected by ectoparasites. Fleas belonging to the genus Ctenocephalides and ticks belonging to the genus Rhipicephalus are the parasites most frequently associated with ectoparasitism in southern Brazil. Ectoparasites are associated with the spread of numerous diseases that can be caused by viruses, bacteria, protozoa and other parasites. From the close coexistence between domestic animals and humans, the need arose to implement control measures for fleas and ticks in order to prevent the spread of inter-species, intra-species diseases and control infestations. For the control of ectoparasites are used numerous methods such as the use of ectoparasiticides. Recently, products containing fluralaner, afoxolaner and sarolaner as active ingredients were developed, deployed in the Pet Market and quickly gained consumer confidence due to the practicality and duration of the antiparasitic effect. Although these products are widely marketed, there are questions about the toxic potential of these drugs, especially in relation to adverse neurological reactions that may occur. The purpose of this review is to concatenate the information from relevant and current studies on the toxicity of these products, as they are widely used by dog ​​and cat breeders.
KEYWORDS: toxicity, afoxolaner, sarolaner, fluralaner, ectoparasiticide.
1. INTRODUÇÃO
O Filo Arthropoda é composto por inúmeros organismos das Famílias Insecta, Arachnida. As Famílias Insecta e Arachnida possuem gêneros que estão comumente envolvidas no parasitismo de cães e gatos, tais quais: Siphonaptera (pulgas) – pertencentes a Família Insecta – , Metastigmata (carrapatos) – pertencente aà Família Arachnida. Dentre os parasitos que são marjoritariamentemajoritariamente os alvos do controle químico realizado por tutores estão os Gêneros Ctenocephalides (pulgas) e Rhipicephalus (carrapatos) (MSP, 2014).
O controle da infestação desses parasitos se deve, principalmente, a possibilidade desses atuarem como vetores na transmissão de inúmeras doenças com potencial zoonótico ou não. As doenças transmitidas por vetores podem ser causadas por vírus, bactérias, protozoários ou helmintos. Dentre as doenças veiculadas por vetores, podemos destacar algumas doenças que inclusive influenciaram a história humana como a Peste Negra, através de epidemias que levaram a morte milhares de pessoas. A Peste Negra ou Peste Bubônica, que ocorreu entre o século XIV14 e XV15, foi uma doença transmitida para humanos através do contato de pulgas (Xenopsylla cheopis) com roedores (Rattus rattus) infectados pela bactéria Yersinia pestis (SHERMAN, 2017). 
A partir do advento de pesticidas no século XV15, possibilitou-se a realização do controle de inúmeras doenças, o aumento da produção agrícola e consequente o aumento da população humana. Atualmente, possuímos uma vasta gama de produtos disponíveis ou em desenvolvimento. O que, associado ao aprimoramento da ciência, tornou evidente que a utilização desses pesticidas deve ser ponderada, pois muitos possuem potencial tóxico elevado e, podem não somente afetar o organismo alvo, mas também ter efeitos secundários na população humana e animal. 
A FDA, órgão dos Estados Unidos responsável pela autorização e monitoria pós-comercialização de drogas e alimentos, possui relatórios extensos de efeitos adversos relacionados à utilização de fluralaner, afoxolaner e sarolaner em cães e gatos. Os efeitos adversos mais preocupantes são sinais clínicos relacionados à neurotoxicidade que, apesar de serem, em muitos casos, transientes, podem ser prejudiciais para cães que possuem predileção para epilepsia, podendo levar ao desenvolvimento de convulsões em alguns animais. A partir dessa premissa, o trabalho visa revisar dados presentes na literatura sobre o potencial tóxico dos fármacos fluralaner, afoxolaner e sarolaner utilizados atualmente no controle de infestações de pulgas e carrapatos em cães e gatos (FDA, 2018; GAENS et al., 2019).
2. FLURALANER, AFOXOLANER E SAROLANER
O fluralaner, afoxolaner e sarolaner são compostos com ação inseticida e acaricida que podem ser utilizados através da administração sistêmica e oral. Esses fármacos possuem um período de efetividade de 12 semanas e são capazes de controlar pulgas e carrapatos em cães. Esses compostos são potentes inibidores de canais de Cloro (GABA e L-Glutamato) em neurônios (KILP et al., 2014; CASIDA & DURKIN, 2015).
O receptor do ácido γ-aminobutírico (GABA) e L-Glutamato possuem quatro alvos distintos para a ação de pesticidas que estão associados a pouca ou nenhuma resistência cruzada. Três desses alvos são para antagonistas não competitivos (NCA, sigla do inglês: non-competitive antogonists) ou bloqueadores de canais. O fluralaner, afoxolaner e sarolaner compõem as últimas gerações de NAC-II (sigla do inglês: second generation non-competitive antagonists) desenvolvidos por cientistas durante os últimos 20 anos e são classificados como isoxazolinas e meta-diamidas (CASIDA & DURKIN, 2015). 
2.1. Indicações de Uso
Afoxolaner e sarolaner são indicados para o tratamento de infestações de pulgas (Ctenocephalides felis e C. canis) e carrapatos (Dermacentor reticulatus, Ixodes ricinus, e Rhipicephalus sanguineus) em cães e pode ser utilizado como parte do tratamento estratégico para o controle da Dermatite Alérgica a Picada de Ectoparasitas (DAPE). Também sendo indicados para o tratamento de sarnas causadas por Demodex caniis e por Sarcoptes scabiei var. canis). Adicionalmente, o Sarolaner é indicado para o tratamento de sarna de ouvido causada pela espécie Otodectes cynotis (PUBCHEMa, 2019; PUBCHEMb, 2019 ). O fluralaner é indicado para o tratamento de infestações de pulgas (Ctenocephalides felis) e carrapatos (Dermacentor reticulatus, D. variabilis, Ixodes ricinus, e Rhipicephalus sanguineus) em cães e gatos e pode ser utilizado como parte do tratamento estratégico para o controle da DAPE (PUBCHEMc, 2019). 
3. RELATÓRIOS DO FDA
	Em 2018, a FDA (Food and Drug Administration) emitiu um alerta para tutores e veterinários sobre a utilização dos fármacosda classe isoxazolina e seus potenciais eventos adversos em cães e gatos. Esses produtos (isoxazolinas) obtiveram a aprovação para comercialização através da FDA e atualmente como parte da monitoria pós-comercialização alguns efeitos adversos como tremores musculares, ataxia e convulsões estão sendo constantemente reportados (FDA, 2018). 
	Após a verificação dos possíveis efeitos adversos, a FDA decidiu que os fabricantes dos produtos deveriam incluir novas informações no rótulo para destacar eventos neurológicos, com o intuito de fornecer aos veterinários e tutores as informações necessárias para que eles tomem as decisões mais adequadas sobre o tratamento de cada animal de maneira individual. O FDA afirma que revisou cuidadosamente os estudos e outros dados sobre Bravecto, Bravecto Topical, Credelio, Nexgard, Simparica e Revolution Plus antes da aprovação, e esses produtos continuam sendo seguros e eficazes para a maioria dos animais (FDA, 2018). 
	Através do acesso as listas de relatórios da FDA (Comprehensive Clinical Detail Report Listing) é possível verificar inúmeros efeitos adversos após a utilização desses medicamentos. Dentre os efeitos que se destacam, estão animais que apresentam crises de convulsões após a administração do fármaco. Foram reportadas em cães no período de 2013 a 2018, 1315 casos de convulsões após a administração oral do afoxolaner, 720 casos após a administração oral de fluralaner, e 557 casos após a administração oral de sarolaner. A ocorrência dessas convulsões podem não estar intimamente relacionadas à administração desses fármacos, porém é necessário que estudos futuros sejam realizados para que essa correlação seja esclarecida (FDAa, 2019; FDAb, 2019; FDAc, 2019).
4. TOXICIDADE SELETIVA
A sensibilidade e especificidade do sítio-alvo do recepetor GABA desempenham papéis importantes na toxicidade seletiva entre organismos alvos e não alvos. Através da comparação do fluralaner, afoxolaner e sarolaner com outros NCAs é possível observar que os compostos NCA-IA (sigla do inglês: first generation non-competitive antagonists site A) (por exemplo: fipronil) são moderadamente seletivos e os compostos NCA-IB (sigla do inglês: first generation non-competitive antagonists site B) (por exemplo: rodenticidas) são considerados com alto potencial tóxico de causar convulsões em mamíferos além de serem considerados agentes de ameaça química. Enquanto que o baixo potencial tóxico de NCA-IIs em experimentos avaliando o cérebro de mamíferos realizados e a utilização na saúde animal indicam seletividade favorável aos organismos alvos. No entanto, destaca-se que ainda há pouca informação disponível sobre esses novos NCAs que são amplamente utilizados em mamíferos (CASIDA & DURKIN, 2015). 
4.1. Fluralaner
Experimentos realizados por Jia et al., (2017) com peixes da espécie Danio rerio, demonstraram que o fluralaner em doses subletais possuiu baixa toxicidade a espécie. Apesar de ser rapidamente concentrado na espécie, o fármaco era rapidamente eliminado quando o animal era colocado em ambiente com água limpa e sem o composto fluralaner. Apesar de evolutivamente os peixes estarem longe dos mamíferos, é importante destacar que a espécie em questão está sendo amplamente utilizada no campo da experimentação animal e a utilização dessa espécie permitiu avaliar algumas enzimas indicativas de toxicidade como potenciais marcadores para técnicas diagnósticas.
Kilp et al. (2014) realizaram um experimento com a administração de apenas uma dose oral ou parenteral de fluralaner em 24 cães. Através desse experimento não foi possível verificar nenhum efeito adverso na administração oral do medicamento. Nesse experimento, também é destacado que o fluralaner tem como principal via de eliminação a via hepática, possuindo uma menor eliminação através da filtração renal, o que acentuaria a preocupação da utilização desse medicamento em animais que possuem algum tipo de afecção hepática.
Gaens et al. (2019) relatou o caso de um cão que, após 24 horas da administração oral de fluralaner, apresentou sinais de toxicidade neurológica com ataxia generalizada, mioclonias, tremores, espasmos musculares e disfagia oral. Todos os sintomas foram transientes e o animal se recuperou sem tratamento de suporte. Apesar dos efeitos adversos relacionados à administração do medicamento, os autores afirmam que a utilização de fluralaner possui uma boa segurança quanto aos eventos adversos, porém fatores individuais que possam aumentar a concentração do composto no cérebro podem acentuar a sensibilidade individual. 
Um dos fatores que está relacionado ao controle da concentração de drogas no cérebro de cães é a presença de receptores específicos. E o gene MDR1, que codifica uma glicoproteína de membrana, frequente em cães da raça Collie e outras raças semelhantes é associado ao acúmulo de ivermectinas no sistema neurológico e consequentemente a toxicidade deste medicamento. Porém não está estabelecida nenhuma relação entre a presença ou ausência do gene e a utilização das isoxazolinas. Outros fatores também podem estar associados à farmacocinética e à maior biodisponibilidade da droga no cérebro e sua toxicidade, dentre elas estão: pHh gastrointestinal, tempo de esvaziamento do estômago, duração do trâansito intestinal, proteínas plasmáticas, idade e sexo do animal (GAENS et al., 2019). 
Em estudos relacionados ao desenvolvimento do fluralaner foram testados os potenciais de diferentes raças, incluindo cães sem raça definida (SRD), influenciarem os parâmetros de segurança da droga. Entretanto, não foram observadas diferenças significativas nos testes realizados. Portanto, a raça não foi capaz de atuar como um fator determinante na segurança da utilização da droga (EMA, 2019; GAENS et al. 2019).
Em experimento realizado por Rohdich et al. (2014) em um período de 12 semanas apenas quatro4 (n=383, 1%) animais apresentaram sinais clínicos adversos após a administração oral de fluralaner. E esses sinais eram transientes e relacionados a desordens gastrointestinais (êmese e perda de apetite). No mesmo estudo, (n=178, 2,2%) animais tratados com fipronil desenvolveram sinais adversos ligados ao medicamento, os quais não foram abordados no artigo.
A partir da avaliação da absorção intestinal de fluralaner em cães alimentados e não alimentados foi possível observar que a biodisponibilidade do fármaco era significativamente maior quando o animal estava alimentado. Por esse motivo, os comprimidos contendo o fármaco devem ser dados aos cães junto à refeição. No entanto, através do experimento não foi possível relacionar o estado alimentar dos cães com o potencial de desenvolver sinais clínicos adversos (WALTHER et al., 2014). 
É possível que, a partir de concentrações plasmáticas elevadas de fluralaner em animais alimentados, os mesmos fiquem propensos a desenvolver sinais neurológicos devido ao acúmulo da droga no cérebro. Porém, Walther et al. (2014) afirmam que provavelmente a biodisponibilidade do composto não está ligada a um maior risco de toxicidade como é sugerido a outros compostos químicos, e sim, que a toxicidade esteja relacionada a alguma suscetibilidade individual a droga.
É importante salientar que os testes realizados pelas empresas desenvolvedoras das formulações comerciais do fluralaner realizaram testes considerando uma amostragem significativa. Enquanto que os artigos citados aqui – Walther et al. (2014), Gaens et al. (2019)e Kilp et al. (2014) – em sua maioria, realizaram testes com amostragem de conveniência e muitos com amostragem pequena, sendo a amostra não representativa em muitos casos (GREINER & GARDNER, 2000). 
4.2. Sarolaner
Em estudo realizado por McTier et al. (2016), a utilização de sarolaner não foi capaz de causar nenhum efeito adverso em três3 ratos que foram submetidos ao tratamento com doses de 10 a 30 mg/kg em testes iniciais. Assim como ocorreu em cães (24 adultos e 32 jovens) submetidos a doses de 2 a 20 mg/kg mensais que não apresentaram nenhuma reação adversa após a administração oral do sarolaner.Vatta et al. (2019) realizaram um experimento com o tratamento de infestações de pulgas em gatos através da administração de selamectina e sarolaner. A partir dos resultados obtidos, foi possível observar que após a aplicação dos medicamentos alguns animais apresentaram reações adversas, sendo as mais comuns: êmese (n=281, 3,6%), letargia (n=281, 4,3%), lesões de pele (n=281, 3,6%) e, anorexia (n=281, 3,2%). No mesmo projeto, testando a associação de selamectina e sarolaner para o tratamento de sarna de ouvido em gatos, os sinais clínicos reportados após a utilização dos medicamentos foram: dermatite e eczema (n=124, 2,4%), êmese (n=124, 3,2%), otorreia (n=124, 2,4%), prurido (n=124, 3,2%), lesões de pele (n=124, 2,4%) e espirros (n=124, 1,6%). Muitas dessas reações adversas estão relacionadas a manifestações das próprias doenças (sarna de ouvido e infestação por pulgas), mas a êmese é uma manifestação que é frequentemente associada a administração oral de todas as isoxazolinas. 
Cherni et al. (2016) avaliaram a eficácia e segurança do sarolaner (2 a 4 mg/kg) no tratamento de pulgas em 319 cães nos Estados Unidos. A partir da observação dos animais, os autores concluíram que o medicamento foi bem tolerado pelos animais e não ocorreram reações adversas nos animais. Alguns sinais clínicos reportados foram considerados como ocorrências comuns na população de cães, sendo que êmese teve frequüência de 3,2% dentro da amostra testada. As análises hematológicas e urinálises realizadas no experimento não obtiveram diferenças significativas e se mantiveram dentro dos valores de referência.
Becskei et al. (2018) realizou um experimento utilizando o tratamento oral com sarolaner em 53 cães que possuíam demodicose. Todos os animais eram avaliados por veterinários antes e após a administração do medicamento para a verificação de reações adversas, porém nenhuma reação adversa foi observada e correlacionada com a administração do sarolaner. Adicionalmente, Six et al. (2016) avaliaram a eficácia e segurança da utilização de sarolaner no tratamento de cães com Demodex sp. e Otodectes cynotis. Os 24 cães submetidos ao tratamento oral com 2 mg/kg não apresentaram reação adversa relacionada ao medicamento.
4.3. Afoxolaner
Em um experimento realizado por Rehbein et al. (2016) utilizando a associação do afoxolaner e milbemicina oxima em cães com infecções causadas por nematódeos, não foram verificadas reações adversas relacionadas ao tratamento oral. Para a avaliação dos possíveis sinais clínicos adversos que os animais tratados poderiam desenvolver, o cão era examinado antes e após o uso do medicamento por um veterinário além das contribuições feitas por proprietários que pudessem observar alguma diferença em seu animal. Os autores desse experimento concluíram que considerando a população de cães da região em que foi realizado o experimento, a associação do afoxolaner e milbemicina oxima é segura para administração oral em cães parasitados.
	Drag et al. (2014) avaliaram a administração oral do afoxolaner em cães com oito semanas. A partir das anáalises realizadas não foram observadas alterações no crescimento, variáveis físicas, variáveis clinicas patológicas e nos tecidos avaliados histologicamente dos cães. Entretanto, foram observadasobservados episódios de êmeses e diarreias esporadicamente entre os grupos, porém nenhuma alteração apresentou diferença significativa ou foi relacionada a administração do medicamento.
	
5. TRATAMENTO DE EFEITOS NEUROLÓGICOS ADVERSOS
	Para o tratamento de sinais clínicos neurológicos relacionados à utilização desses medicamentos, pode-se utilizar benzodiazepínicos ou propofol, porém não existem relatos sobre esses tipos de tratamentos. Alguns autores indicam a administração intravenosa de emulsão lipídica para evitar que maiores quantidades do principioprincípio ativo cheguem ao cérebro visto que essas drogas possuem característica lipofílica. Também é possível a administração oral de carvão ativado a fim de evitar a recirculação entérica e hepática. O tratamento é baseado na sintomatologia, portanto é necessário que o animal seja avaliado de maneira geral para a definição do tratamento de suporte ideal para cada caso. Apesar da disfunção neurológica grave, o animal possui bom prognóstico (GAENS et al., 2019). 
6. CONCLUSÕES
	A partir das informações presentes nessa revisão, evidenciou-se que muitas questões associadas à utilização das isoxazolinas não estão esclarecidas. São necessários estudos futuros com o intuito de elucidar potenciais alvos dos fármacos fluralaner, sarolaner e afoxolaner em mamíferos para a identificação de fatores que limitem a utilização da droga em animais suscetíveis. Também há a necessidade da investigação dos fatores relacionados à sensibilidade individual, como é o que ocorre nas raças de cães portadores do gene MDR1 quando submetidos ao tratamento com ivermectinas.
Os dados apresentados nessa revisão evidenciaram a segurança na utilização dos fármacos no controle de pulgas, carrapatos e ácaros em animais com idade a partir de oito8 semanas. Foi possível observar que a maioria dos trabalhos relata como efeito adverso a ocorrência de êmese. Apesar de testes iniciais avaliando a utilização das drogas indicarem um nível seguro, é importante avaliar o grande número de reações adversas relacionadas à utilização desses medicamentos reportadas ao FDA. E, adicionalmente, estabelecer se há uma correlação entre a utilização desses medicamentos e o desenvolvimento de reações neurológicas adversas. Porém, as isoxazolinas ainda são excelentes escolhas para o tratamento de pulgas e carrapatos.
DECLARAÇÃO DE CONFLITO DE INTERESSE
	O autor não possui nenhum conflito de interesse para declarar.
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