Patologia do colo uterino

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13- Patologia do colo uterino 
Epidemiologia 
 Nas mulheres, a maior causa de câncer no Brasil é de
mama, seguido por colorretal, tireoide, colo uterino 
e pulmão (2ª, 3ª, 4ª causa de CA) 
o No mundo, existem regiões de maior e de menor 
incidência de CA de colo uterino o As áreas de 
menor incidência são em países desenvolvidos 
o As áreas de maior incidência são 
subdesenvolvidos -> regiões africanas, oriente 
médio... 
o Brasil tem uma incidência intermediaria 
 A mortalidade acompanha a incidência
o Mortalidade alta em países com alta incidência e 
mortalidade baixa em países com baixa 
mortalidade (desenvolvidos ou que apresentam 
uma politica de saúde melhor) 
o O Brasil apresenta uma mortalidade 
intermediaria 
 Dentro do Brasil, a incidência também é heterógena, 
tem regiões com baixa incidência, regiões com alta 
incidência e regiões com incidência intermediaria 
 
Introdução
 Alta incidência -> falha de prevenção 
 Se relaciona com a infecção pelo HPV:
o Infecção extremamente comum 
o Sinais clínicos, sintomas e achados patológicos 
são infrequentes 
o Cura sem tratamento (90% leva a cura pela ação 
do sistema imunológico)
 3º mais comum câncer em mulheres
 Países pobres e emergentes possuem alta 
prevalência (alta mortalidade)
 Ausência ou pouca eficácia dos programas de 
prevenção 
 China e Vietnam possuem baixa incidência de câncer 
de colo uterino 
 Maior chance de ter HPV e evoluir para lesões 
intraepiteliais (o que favorece o desenvolvimento de
lesões intraepiteliais)
o Inicio precoce da atividade sexual (maio a chance 
de exposição/ exposição precoce)
o Múltiplos parceiros 
o Multíparas
o Parceiro com múltiplas parceiras (prévio) 
o HPV persistente (trata e não cura) 
o Infecções genitais principalmente relacionada a 
IST 
o HPV DNA detectado em 95% dos carcinomas 
cervicais
o As lesões intraepiteliais podem ficar estáveis 
durante anos ou a vida toda, podem progredir ou 
regredir 
 Carcinoma epidermoide (carcinoma de células 
escamosas) presente em 85% -> carcinomas 
originados do epitélio escamoso da ectocervice 
o Lesões precursoras do carcinoma epidermoide: 
 Displasia -> passado 
 Neoplasia intraepitelial cervical (NIC) -> 
passado 
 Lesão escamosa intraepitelial (LEI) -> presente 
 Adenocarcinoma da endocérvice -> carcinoma 
originado no epitélio colunar glandular da 
endocervice no epitélio colunar: 10%
 HPV eleva o risco de câncer cervical em 50-100 
vezes 
 15 HPV oncogênicos responsáveis por 95% das 
neoplasias: tipos, subtipos e variantes dentro de um
mesmo HPV (HPV de alto risco)
o HPV 16 -> carcinoma de células escamosas 
o HPV 18 -> adenocarcinoma 
 As lesões precursoras tem um potencial para 
progressão, mas se forem tratadas também 
apresentam um potencial para regressão 
o (as regressões são vistas, principalmente, nas 
lesões precursoras de baixo grau as de alto grau 
possuem uma tendencia mínima de regressão, 
elas tendem a progressão) 
 Co-fatores: podem interferir na progressão de lesão 
precursora para câncer 
o Gonorreia, clamídia, tricomonas, herpes
o Associação de lesões no colo uterino 
o Vários tipos de HPVs 
o Imunossupressão: AIDS -> transformação de lesão
precursora para carcinoma se acelera
 Resposta imunológica: aproximadamente 90% 
evoluem para cura -> paciente com 
imunossupressão grave, a partir de uma infecção 
nova ou de um HPV latente, elas podem encurtar a 
progressão (ao invés de progredir por 15-20 anos 
podem evoluir com apenas 3-4 anos) 
 
HPV
 DNA vírus
 Vírus complexo que possui algumas estruturas 
importantes para a carcinogênese
 Possui capsula (L1 e L2) -> base para as vacinas
 2 proteínas modificadas pelo HPV (E6 e E7) -> 
proteínas oncogênicas 
o E6: desnatura a proteína p53, perdendo o 
controle do stop do ciclo celular (passa da fase G1
para a S mais fácil, aumentando a proliferação 
celular); aumenta a expressão de telomerase 
(garantindo a imortalidade celular) 
o E7: desnatura a proteína do retinoblastoma – pRb
(quando a proteína está fosforilada, ela mantem 
a proteína E2F inativa, quando perde a 
fosforilação, ela libera a proteína E2F e ela é 
responsável por ativar o ciclo celular); quando se 
tem uma super expressão da proteína E7, a célula
tem um mecanismo de defesa, o p16 começa a 
ser super expresso e atua no ciclo celular 
também, atua no núcleo inibindo a cia da ciclina, 
consequentemente gera um stop na ativação, 
transcrição e proliferação celular) 
o P53 e pRb: regulam o ciclo celular -> quando 
estao desnaturadas, permitem a proliferação 
celular 
o E6 e E7: duplicação centrossomica e 
instabilidade genomica 
o Expressão de telomerase: dá imortalidade para as
células
 Proteínas responsáveis pela replicação do DNA viral 
 Proteínas responsáveis pela expressão gênica do 
HPV
 Proteína liberada na célula infectada (E4), 
responsável pela degradação de microfilamentos 
citoplasmáticos na célula infectada, responsável 
pelas células coilocitóticas 
 
 DNA, L1 e L2 (capsídeo = proteínas tardias), 
proteínas codificadoras (E1, E2, E5, E6, E7)
 E6 e E7 são extremamente oncogênicas quando tem 
integração do DNA do vírus ao DNA da células
 Biomarcadores: p16 (ciclina kinase inibidor) -> p16 é 
superespresso quando está com HPV
 
Infecção por HPV
 Relação sexual -> exposição ao vírus -> fissura no 
epitélio escamoso sem queratina -> HPV liberado 
pelo homem penetra nas fissuras -> se aloja nas 
células basais do epitélio pq tem o maquinário de 
produção celular -> se aloja no núcleo celular ->
o Pode entrar em latência (não replica, não integra 
genomicamente)
o Pode ficar em fase ativa/ proliferativa (fica no 
núcleo e começa a replicar sem integração 
genômica -> vírus fica na vagina e pode transmitir
para o parceiro) -> célula vai maturando 
conforme a célula vai indo pra superfície e 
começar a descamar (HPV vai formando cápsula 
viral)
o Fase tardia (integração genômica do vírus -> 
produção da proteína E6 e E7 no núcleo)
 CLASSIFICAÇÃO ANTIGA DAS LESÕES:
o NIC1: lesão intraepitelial de baixo grau: só 
replicação e uma parte já começa A fazer 
integração genômica 
o NIC2: mais atipias -> predomina parte de 
integração genômica e diminui replicação 
o NIC3: só tem integração, quase não tem 
replicação (proteína B7 atinge o ápice)
 CLASSIFICAÇÃO ATUAL DAS LESÕES: de alto e baixo 
grau
 
 Epitélio que revesta a vagina, porção externa do colo
uterino (ectocervice) -> epitélio pavimentoso 
estratificado não queratinizado (epitélio escamoso)
 O principal local de infecção é o orifício externo do 
colo uterino
 O vírus entra pelo contato sexual, através de uma 
lesão no epitélio o vírus penetra no epitélio e atinge 
a porção basal (é interessante atingir as células da 
porção basal pois elas estão em fase de proliferação)
 Nas células basais, o HPV induz uma replicação com 
expressão dos genes precoces (genes das proteínas 
E)
 Conforme a célula da camada basal vai se maturando
e vai caminhando em direção a camada mais 
superficial (vai perdendo o núcleo e sofre 
descamação), elas estão cheias de vírus e começa a 
ter a expressão dos genes tardios (genes da capsula 
viral – L1 e L2)
 Os vírus são liberados na vagina
 Eventualmente quando a infecção persiste, os vírus 
continuam se replicando e se formando, a mulher 
continua liberando eles na vagina
 Em uma fase mais tardia (quando a mulher fica 
muitos anos com essa infecção viral), além da 
replicação, começa a ocorrer a integração do DNA 
viral com o DNA da célula do epitélio -> momento 
em que torna grave, pois, quando tem essa 
integração, apesar da célula deixar de replicar muito 
o vírus, a proteína E6 e E7 começa a ser altamente 
produzida pela célula (por causa da integração), a 
partir dai aumenta muito a progressão para a 
carcinogênese, começando com uma lesão de baixo 
grau (lesão precoce), evoluindo até um carcinoma in 
situ ou eventualmente esse carcinoma rompe a 
barreira e invade
 O sistema imunológico age quando a mulher tem a 
infecção do HPV,antes de chegar na fase de intensa 
replicação
 
Epitélio de revestimento 
 O epitélio de revestimento do ectocervice é um 
epitélio escamoso (epitélio pavimentoso 
estratificado não queratinizado) 
 O epitélio de revestimento do endocervice é um 
epitélio colunar com células mucossecretoras com 
citoplasma alto e o núcleo fica na região basal, além 
de apresentar glândulas na mucosa 
 Junção escamo-colunar (zona de transformação) -> 
local entre o epitélio escamoso e o epitélio colunar; 
é uma zona de transformação que ocorre 
principalmente depois da puberdade 
o Antes da puberdade a junção escamo-colunar 
está presente no endocervice (mais para dentro) 
o Após a puberdade a junção escamo-colunar se 
exterioriza, ficando mais exposta, porém , o 
epitélio colunar é um epitélio mais frágil então 
ele é substituido por um epitélio escamoso 
(metaplasia escamosa, já que a vagina é um local 
ácido, com uma concentração de 
microrganismos), esse local de metaplasia é 
chamado de zona de transformação 
o Na pós menopausa, com a diminuição hormonal 
existe uma atrofia do colo uterino e do útero, 
com isso a zona de transformação vai para o 
endocervice novamente (Papanicolau na 
menopausa= precisa introduzir mais a escovinha 
para colher a amostra)
o É nessa zona de transformação que o HPV se 
instala 
o Definição: epitélio endocervical que se exterioriza
na puberdade, é transformado em epitélio 
escamoso
 
Pappanicolau
 Teste de Pappanicolau: exame de prevenção cérvico-
vaginal 
 Nos anos 50, câncer de colo de útero era a 1ª causa 
de morte por cancer nos EUA; hoje, é a 8ª causa de 
morte -> após programa de prevenção com o Teste 
de Pappanicolau
 Falsos negativos em 2 a 30% 
 Experiencia do citotécnico ou do citopatologista 
 A coleta: raspado da ecto e da endocérvice (precisa 
avaliar os dois epitélios) 
 Esfregaço tradicional 
o É o mais realizado no Brasil -> não é utilizado nos 
outros países
o O problema é que se tem um emaranhado de 
células (células escamosas, células endocervicais, 
células inflamatórias) com uma grande 
quantidade de células que, as vezes, fica difícil de 
definir
o Precisa avaliar todas as áreas da lamina 
 Citologia de meio liquido (Thin Prep) 
o É o realizado em países desenvolvidos, em alguns 
consultórios laboratoriais 
o Esfregaço limpo 
o Facilidade na avaliação 
o É uma coleta em meio liquido 
o Esfregaços adicionais (pode ter varias laminas)
o Aumento do diagnóstico de atipia 
o Testes moleculares (pesquisa de HPV de alto e 
baixo risco) 
o Células endocervicais se agrupam; células 
escamosas ficam soltas
o Custo elevado 
 Classificação do Pappanicolau – Bethesda (2001): 
alterações que podem ser encontradas no 
Pappanicolau
o Citologia dentro dos limites da normalidade 
o Alterações reparativas/reativas (células ficam 
mais atipicas por causa da inflamação) -> inclui 
alterações de pH, trauma, inflamações, outras 
DSTs 
o Atipias de células escamosas de significado 
incerto (ASC-US) -> quase normal, algumas 
alterações reparativas, mas tem alguma outra 
célula atipica que não pode ser relacionada com 
HPV, com uma lesão intraepitelial então é meio 
incerto 
o Atipias de células escamosas de significado 
incerto (ASC-H) -> essas mesmas células atípicas 
que não conseguem ser definidas em relação a 
algo especifico mas que possuem um grau mais 
acentuado de atipia (é mais preocupante, esse 
padrão precisa ser investigado melhor) 
o Lesão escamosa intraepitelial de baixo grau 
(HPV/NIC I) -> é possível ver os coilócitos do HPV 
o Lesão escamosa intraepitelial de alto grau (NIC 
II/III) -> lesões mais importantes, as atipias se 
acentuam, evidencia as características 
coilocitóticas da célula com HPV (se vê muito 
mais atipia celular do que a presença do HPV) 
o Lesão escamosa intraepitelial de alto grau, não 
se pode excluir micro invasão 
o Carcinoma epidermóide 
 Para falar que o sistema de prevenção está 
funcionando, o ideal é pegar até, no máximo lesão 
de baixo grau, a partir disso a prevenção está 
falhando pois já tem uma atipia intensa instalada
 Evolução da classificação do Pappanicolau: 
 
 Alterações coilocitóticas: características que 
favorecem o diagnóstico da presença de infecção 
pelo HPV -> mas não são toda as células, são 
algumas no meio de várias células normais 
o Halo perinuclear proeminente e bem definido
o Condensação do citoplasma -> citoplasma fica 
mais condensado, mais laranjinha 
o Aumento do volume nuclear 
o Relação núcleo/citoplasma aumentada -> 
aumenta o núcleo e o citoplasma não aumenta 
o Hipercromasia nuclear -> células mais alongadas, 
mais escamoides 
o Membrana nuclear irregular -> não fica 
redondinha, pode ficar binucleado, 
multinucleado 
o Alterações degenerativas nucleares 
 Diagnóstico citopatológico e conduta inicial
Colposcopia
 Exame feito pelo ginecologista 
 Utiliza um especulo e uma lupa como se fosse um 
microscópio 
 Ele promove uma amplificação da visão do colo 
uterino 
 A colposcopia oferece dados desde um colo normal 
até uma lesão de alto grau e um câncer 
propriamente dito 
 Dependendo do que foi encontrado o médico 
faz uma biopsia do local 
 Lesões condilomatosas (verrucosas) tendem a ser 
relacionadas muito mais com HPV de baixo risco, não
de alto risco -> o HPV de baixo risco tende a fazer 
muito mais lesões vegetantes e verrucosas e não 
tanto que caminham para o polo da carcinogênese 
(muito mais “hiperplásicas” do que carcinomatosas), 
mas de qualquer jeito deve ser biopsiado 
 Além de examinas olhando, podem ser realizados 
alguns testes 
o Teste de Schiller : pinta todo o colo uterino com 
iodo, o epitélio escamoso do colo uterino tem 
muito glicogênio no seu citoplasma, e o iodo 
reage com esse glicogênio; quando se tem um 
colo normal, ele fica todo pintado; 
quando existem áreas que não são pintadas 
significa que a célula perdeu pelo menos um 
pouco desse glicogênio, ou seja, a célula tem 
alguma alteração (está sendo maturada muito 
rapidamente e não está acumulando glicogênio) -
> pode acontecer em inflamações do colo 
uterino, infecções por outros agentes, não 
necessariamente é HPV e nem câncer; só serve 
para identificar algumas áreas com alterações 
que não foi possível observar na colposcopia só 
com a lupa e, se tiver que fazer biópsia, ela vai ser
realizada nessas áreas 
o Teste do ácido acético: passa ácido acético no 
colo uterino e as áreas que possuem mais 
hiperemia e mais vascularização vão ser 
impregnadas com o ácido e são essas áreas que 
teoricamente são mais suspeitas para lesões 
(pode ser só uma inflamação, mas direciona para 
o GO achar a área mais suspeita) 
 
Biópsia de colo de útero
 É o que confirma a presença do carcinoma 
 A partir do momento que passa para uma lesão de 
alto grau as células diminuem a sua maturação ou 
até perdem a capacidade de maturação, ocorre uma 
desestruturação importante do epitélio e ficam cada 
vez mais anaplásicas e atípicas e a atipia vai até o 
topo do epitélio 
 Em lesões de baixo grau a atipia fica na camada basal
do epitélio e ainda possuem maturação 
 
Carcinoma de colo uterino
 Carcinoma epidermóide microinvasor: carcinoma in 
situ com alguns locais pequenos de invasão (até 
7mm de tamanho e 5mm de profundidade), apesar 
de ser invasor tem um comportamento evolutivo 
muito melhor do que o invasor, normalmente a 
cirurgia é mais conservadora, principalmente se as 
mulheres ainda querem engravidar, faz a ressecção 
apenas do local 
 Carcinoma epidermóide invasor 
 Adenocarcinoma endocarvical: pode ser in situ ou 
invasor 
 Carcinomas que provocam sintomas são os 
carcinomas avançados: sangramento vaginal, dor na 
relação sexual
 Quanto mais diferenciados mais queratina produz, 
quanto menos diferenciados menos ceratina produz 
 
Detecção do HPV no material
 Hibridização “in situ”: captura hibrida, CISH ou FISH -
> a mais realizada é a captura hibrida
 PCR 
 Cobas: é um método automatizado, uma reação de 
polimerase emcadeia para detectar o DNA viral -> 
investiga vários tipos de HPV 
 
Conclusões
 Prevenção: exame de rotina cervico-vaginal 
o Avaliação ginecológica periódica 
o Pappanicolau 
 Difusão da citologia de meio liquido 
 Utilização do diagnóstico molecular com critérios 
estabelecidos 
 Perspectivas da vacinação (vacinação não exclui a 
prevenção) 
 
-> OBS: Outras infecções de colo uterino que podem ser 
identificadas pelo Pappanicolau e que levam a 
alterações reativas: Lactobacilos, Candidiase, 
Gardnerella, Tricomonas, Herpes genital, Clamídia