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Anderson Soares doença renal DEFINIÇÃO A doença renal crônica (DRC) é definida como lesão renal ou uma taxa de filtração glomerular estimada (TFGe) abaixo de 60 mL/min/1,73 m2 persistente por 3 meses ou mais, independentemente da causa. MICROALBUMINÚRIA (ALBUMINÚRIA MODERADAMENTE AUMENTADA) COMO UMA DEFINIÇÃO DE DOENÇA RENAL CRÔNICA A microalbuminúria isolada (i.e., nível moderado de albuminúria; categoria A2), é uma característica comum do envelhecimento e pode estar associada a um grande número de doenças inflamatórias agudas e crônicas, bem como a doenças vasculares. 3 Também se associa à obesidade, ao tabagismo e a dietas pouco saudáveis. Além disso, a microalbuminúria é amiúde transitória e reversível, não justificando, portanto, o seu papel definidor específico na DRC (estágios 1 e 2). Apesar de a microalbuminúria poder destacar aqueles com aumento do risco relativo de progressão da DRC ou do risco cardiovascular, o risco absoluto para o indivíduo permanece baixo. Por conseguinte, a manutenção de microalbuminúria como um definidor único de DRC, a despeito de sua óbvia falta de especificidade para doença renal, permanece controversa e potencialmente enganosa. crônica Anderson Soares FATORES DE RISCO ETIOLOGIA Vários distúrbios estão as sociados à DRC. O responsável pode ser um proces so renal primário (p. ex., glomerulonefrite, pielonefrite, hipospadia congênita) ou um proces so secundário (devido a um proces so sistêmico, como diabetes melito ou lúpus eritematoso). Depois que ocor re uma lesão renal, admite-se agora que a hiperfiltração nas unidades de néfrons intactos representa um estresse adicional para o tecido renal restante, que acaba sendo lesionado. O paciente mostrará progres são de um estágio de gravidade da DRC para o estágio se guinte. A superposi ção de alterações fisiológicas secundária a desidratação, infec ção, uropatia obstrutiva ou hipertensão pode colocar um paciente limítrofe na categoria de uremia crônica descompensada. FISIOPATOLOGIA Ao contrário da LRA transitória, que frequentemente cura e após a qual o rim se recupera funcionalmente, insultos crônicos e sustentados ao rim, tais como aqueles que caracterizam nefropatias crônicas e progressivas, evoluem para fibrose renal progressiva com destruição da microarquitetura normal do rim e a sua substituição por tecido fibroso feito de matriz colágena extracelular, levando à perda da função, DRC e DRET. Isso afeta todos os três compartimentos funcionais do rim, ou seja, os glomérulos, os túbulos e o interstício, bem como os vasos, e manifesta-se histologicamente como glomerulosclerose, fibrose tubulointersticial e esclerose vascular. A cicatrização ou a fibrose renal é um fenômeno complexo, com sobreposição de fenômenos e de múltiplos estágios, que pode ser caracterizado por uma série de processos: • Uma resposta inflamatória com infiltração nos rins lesados por células inflamatórias extrínsecas aos rins (derivadas do sangue e medula óssea) • Ativação, proliferação e perda de células renais intrínsecas (por meio de apoptose ou necrose e incluindo mesangiólise e podocitopenia) • Ativação e proliferação de matriz extracelular (MEC) – produzindo células, inclusive miofibroblastos e fibroblastos • Deposição de MEC substituindo a arquitetura renal normal ATIVAÇÃO, PROLIFERAÇÃO E PERDA DAS CÉLULAS RENAIS INTRÍNSECAS A secreção de citocinas profibróticas em um rim inflamado leva à ativação de células produtoras de matriz nos glomérulos e no compartimento tubulointersticial. Esses mediadores são liberados tanto por células infiltrativas quanto por células nativas dos rins. Dentre eles, se incluem autacoides como a angiotensina II, endotelina, óxido nítrico e prostanoides, bem como fatores de crescimento tais como fator de transformação de crescimento b1 (TGF-b1), 55 fator de crescimento do tecido conjuntivo (CTGF), fator de crescimento derivado de plaquetas (PDGF), fator de crescimento fibroblástico (FGF) e fator de crescimento epidérmico (EGF). 47,48 Esses fatores promovem fibrose pela ativação de uma variedade de cascatas de sinalização intracelular com consequentes múltiplos efeitos na ativação, transformação, proliferação e migração celular e síntese de MEC. Muitos desses mediadores são alvos potenciais para a terapia antifibrótica. Vale ressaltar que a progressão da cicatrização renal e a fibrose associada dependem de um equilíbrio entre esses mediadores potencialmente prejudiciais e alguns protetores, como as lipoxinas, resolvina e relaxina, 56 bem como fatores de crescimento, como o fator de crescimento de hepatócitos (HGF) e proteína morfogenética óssea 7 (BMP-7). Anderson Soares MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS Com uma DRC mais leve, pode haver ausência de sintomas clínicos. Sintomas como prurido, mal-estar generalizado, lassidão, lapsos de memória, redução da libido, náuseas e fatigabilidade fácil são queixas fre quentes e não-focais na DRC moderada a grave. A deficiência de crescimento em pré-adolescentes representa a queixa primária. Podem existir simultanea mente sintomas de um distúrbio multissistêmico (p. ex., lúpus eritematoso sistêmico). A maioria dos pacientes com DRC sofre de pres são arterial alta secundária a sobrecarga volêmica ou hiper-reninemia. No entanto, a pressão arterial pode ser normal ou baixa quando os pacientes exibem acentuadas tendências de perda renal de sal (p. ex., doença cística medular). As frequências do pulso e respiratórias são rápidas como manifestações de anemia e de acidose metabólica. Os achados clínicos de hálito (fetor) urêmico, pericardite, achados neurológicos de asterixe, atividade mental alterada e neuropatia periférica só estão presentes com DRC grave, em estágio V. Rins palpáveis sugerem doença policística. O exame oftalmoscópico pode mostrar retinopatia hipertensiva ou diabética. As alterações que acometem a córnea estiveram as sociadas a doença metabólica (p. ex., doença de Fabry, cistinose e nefrite hereditária de Alport). DIAGNÓSTICO ANAMNESE Em 20% dos casos existe um histórico familiar de DRC e pode ser obtido um relato de episódios antecedentes de nefrite ou de proteinúria prévia. É importante rever o uso de medicamentos e as possíveis exposições tóxicas (p. ex., chumbo). ACHADOS LABORATORIAIS 1. Composição da urina — o volume de urina varia na dependência do tipo de doença renal. Quantidades quantitativa mente normais de perdas de água e sal na urina podem estar as sociadas a formas policísticas e instersticiais da doença. Em geral, porém, os volumes de urina são bastante baixos quando a TFG cai para menos de 5% do normal. Os mecanismos urinários de concentração e de acidificação são afetados. As perdas diárias de sal tornam-se mais fixas e, se forem baixas, instala-se um estado de e quilíbrio (balanço) negativo do sódio, que resulta em edema. A proteinúria pode ser va riá vel e os exames de urina podem revelar leucócitos mononu cleares e, ocasional mente, grandes cilindros céreos; no entanto, em geral, o exame de urina é inespecífico, e pode-se dispensá-lo. 2. Exames de san gue — a anemia é a regra, com contagens de pla quetas normais. A disfun ção pla quetária ou trombastenia caracteriza-se por tempos de sangramento anormais. Várias anormalidades nos eletrólitos séricos e no metabolismo dos minerais tornam-se evidentes quando a TFG cai para menos de 30 mL/min. A redu ção progres siva das reservas corporais de substâncias- tampão e a incapacidade de excretar ácidos tituláveis resultam em acidose progres siva caracterizada por bicarbonato sérico reduzido e hiperventilação respiratória compensatória. A acidose metabólica da uremia está as sociada a um hiato aniônico normal, hipercloremia e normopotas semia. A hiperpotas semia não é comum, a menos que a TFG seja inferior a 5 mL/min. Nos pacientes com doen ças renais intersticiais, nefropatia gotosa ou nefropatia diabética, pode instalar-se uma acidosemetabólica hiperclorêmica com hiperpotas semia (acidose tubular renal tipo IV). Nesses casos, a acidose e a hiperpotas semia não são proporcionais ao grau de insuficiência renal e estão relacionadas com uma redu ção na secre ção de renina e de aldosterona. Na DRC moderada a grave, vários fatores são responsáveis por um aumento no fosfato sérico e uma redu ção no cálcio sérico. A instalação da hiperfosfatemia é uma conse quência da depuração reduzida de fosfato por parte do rim. Além disso, a atividade da vitamina D é reduzida, por causa Anderson Soares da menor conversão de vitamina D2 para a forma ativa de vitamina D3 no rim. Essas alterações evoluem para hiperparatireoidismo secundário com modificações ós seas tanto da osteomalacia quanto da osteíte fibrose cística. Com fre quência, os níveis de ácido úrico estão elevados, mas só rara mente resultam em cálculos ou gota durante a uremia crônica. ACHADOS RADIOGRÁFICOS Os pacientes com fun ção renal reduzida não devem ser submetidos sistematica mente a exames contrastados. A ultrassonografia renal é útil para determinação do tamanho dos rins (em geral pe quenos) e da espes sura cortical (em geral fina), as sim como para localização do tecido para rea li zação de biopsia renal percutâ nea. As radiografias dos os sos mostram retardo do crescimento, osteo malacia (ra quitismo renal) ou osteíte fibrosa. Podem ser observadas calcificações dos tecidos moles e vascula res nas radiografias simples. Os pacientes com doen ça renal policística terão rins variavel mente grandes com cistos evidentes (nas ultras sonografias ou nos exames por TC). E. BIOPSIA RENAL As biopsias renais podem não revelar muito, exceto fibrose instersticial inespecífica e glomerulosclerose. Podem existir alterações vascula res significativas que consistem em espessamento da média, fragmentação de fibras elásticas e proliferação da íntima, que podem ser secundárias a hipertensão urêmica ou decor rentes de neflosclerose arteriolar primária. As biopsias percutâ neas ou abertas de rins contraídos e em estágio terminal estão as sociadas a uma alta taxa de morbidade, representada par ticular mente por sangramento. BIOPSIA RENAL As biopsias renais podem não revelar muito, exceto fibrose instersticial inespecífica e glomerulosclerose. Podem existir alterações vascula res significativas que consistem em espessamento da média, fragmentação de fibras elásticas e proliferação da íntima, que podem ser secundárias a hipertensão urêmica ou decor rentes de neflosclerose arteriolar primária. As biopsias percutâ neas ou abertas de rins contraídos e em estágio terminal estão as sociadas a uma alta taxa de morbidade, representada par ticular mente por sangramento. TRATAMENTO Os estudos recentes indicam algum benefício proporcionado pelos medicamentos capazes de reduzir a progres são da DRC. Essas abordagens incluem o uso de inibidores da enzima conversora de angiotensina, blo queadores dos receptores de angiotensina, agentes redutores de lipídios e antagonistas da aldosterona. Os pacientes devem ser acompanhados atenta mente para o pos sível surgimento de hiperpotas semia. Em es sência, o tratamento deve ser conservador até ser impos sível para esses pacientes con ti nuarem adotando seus estilos de vida habituais. Recomenda-se uma restri ção dietética de proteína (0,5 g/kg/dia), potás sio e fósforo. É necessária também a manuten ção de um e quilíbrio rígido do sódio na dieta para que esses pacientes não tenham expansão nem deple ção de sódio. Isso é conse guido mais facilmente pelo monitoramento preciso e fre quente do peso do paciente. O uso de bicarbonato oral pode ser útil quando ocor re uma acidemia moderada. A anemia pode ser tratada com eritropoietina recombinante administrada por via subcutâ nea. A preven ção de pos sível osteo distrofia renal e Quadro 34.1 Estágios da doen ça renal crônica TFG (cc/min) Estágio I > 90 com microalbuminúria Estágio II 60 a 89 com microalbuminúria Estágio III 30 a 59 Estágio IV 15 a 29 Estágio V < 15 ou diálise Ref. K/DOQI Guidelines for Chronic Liver Disease: Evaluation, classification, and stratification (excerpts). Am J Kidney Dis 2002;39 (Supl 1):1. 34Tanaghoindd53634Tanaghoindd53613/12/200912:29:5813/12/200912:29:58 INSUFICIÊN CIA RENAL CRÔNICA E DIÁLISE / 537 do hiperparatireoidismo secundário depende da devida atenção ao e quilíbrio do cálcio e do fósforo, podendo ser necessários suplementos de antiácidos fixadores do fosfato as sim como de cálcio e vitamina D para preservar esse e quilíbrio. Cinacalet conse gue reduzir direta mente a secre ção de paratormônio. Se ocor re um hiperparatireoidismo grave, poderá ser neces sária uma paratireoidectomia subtotal. DIÁLISE PERITONIAL CRÔNICA A diálise peritonial crônica é utilizada seletiva mente ou quando as circunstâncias (i. e., nenhum aces so vascular disponível) impedem a hemodiálise crônica. Cerca de 10% dos casos de diálise são rea li zados com esse tratamento. Para os lavados peritoniais repetitivos podem ser utilizados cateteres macios aprimorados. Em comparação com a hemodiálise, as pe quenas moléculas (como creatinina e ureia) são depuradas menos efetiva mente que as moléculas maiores, apesar de poderem ser conse guidos excelentes tratamentos. São pos síveis o tratamento intermitente 3 vezes/semana (IPPD, de intermittent thrice-weekly treatment), a diálise peritonial as sistida de ciclagem contí nua (CCPD, de continuous cycled-as sisted peritoneal dialysis) ou a diálise peritonial ambulatorial crônica (CAPD, de chronic ambulatory peritoneal dialysis). Com este último tipo, o paciente faz 3 a 5 trocas diárias utilizando 1 a 2 L de dialisado a cada Anderson Soares troca. O dialisado contém uma alta concentração de glicose e a superfície peritonial funciona como a membrana semipermeável. Contaminação bacteriana e peritonite estão se tornando menos comuns com os aprimoramentos na tecnologia. HEMODIÁLISE CRÔNICA Hoje, está sendo rea li zada ampla mente a hemodiálise crônica com a utilização de membranas de diálise semipermeáveis. O aces so ao sistema vascular é proporcionado por uma fístula arteriovenosa, enxertos vascula res (com veia safena autóloga ou material sintético), ou um cateter ondulado (permcatheter) percutâ neo (colocado cirurgica mente ou com radiologia intervencional). Os atuais dialisadores têm vários formatos geométricos. Os solutos corporais e os lí quidos corporais exces sivos podem ser depurados recor rendo- se a lí quidos dialisados de composi ção química conhecida. Membranas mais modernas alta mente eficientes (alto/fluxo) estão ajudando a reduzir o tempo de tratamento por diálise. O tratamento é intermitente — em geral, 3 a 5 h 3 vezes/ semana. A modelagem computadorizada, que utiliza as mensurações da cinética da ureia, tornou pos sível a prescri ção mais precisa da hemodiálise. O tratamento pode ser rea li zado em um centro de nefrologia, em uma unidade-satélite, ou no lar. A diálise domiciliar é ótima, pois permite maior flexibilidade na programação e, em geral, é mais confortável e conveniente para o paciente; no entanto, so mente 20% dos pacientes em diálise satisfazem as exigências feitas para esse tipo de terapia. A utilização mais generalizada das técnicas de diálise proporcionou maior mobilidade aos pacientes. O tratamento feito nas férias e durante viagens de negócios pode ser marcado com antecedência. Os problemas comuns enfrentados com qual quer tipo de diálise crônica incluem infec ção, sintomas ós seos, acidentes técnicos, anemia persistente e transtornos psicológicos. Morbidade e mortalidade exces sivas as sociadas à aterosclerose ocor rem fre quente mente com o tratamento prolongado. Já foi reconhecido que, ocasional mente, os pacientes urêmicos, apesar da diálise, podem ser acometidos pela síndrome de consun ção (deple ção), miocardiopatia, polineuropatia e amiloidose secundária à diálise, razão pela qual o transplante de rimdeve ser empreendido com urgência. A nefrectomia bilateral de rotina deve ser evitada, pois implica maiores neces sidades de transfusão nos pacientes em diálise. Nesses pacientes, a nefrectomia deve ser feita nos casos de hipertensão, refluxo com infec ção e doen ça cística com sangramento e dor recor rentes. Ocasional mente o paciente em diálise pode ter contraído doen ça renal cística. Esses pacientes neces sitam de acompanhamento minucioso para o pos sível surgimento de um carcinoma de células renais in situ. Os custos anuais variam de uma média de 50.000 dólares para os pacientes que recebem diálise no lar até 50.000 a 75.000 dólares para a queles tratados nos centros de diálise; no entanto, grande parte dessa despesa é absorvida graças à legislação HR-1 (Medicare). Se o paciente não sofre de outros problemas sistêmicos (p. ex., diabetes), as taxas de mortalidade são de 8 a 10%/ano após a institui ção da terapia com diálise de manutenção. Apesar dessas dificuldades clínicas, psicológicas, sociais e financeiras, a maioria dos pacientes conse gue levar uma vida produtiva en quanto estão sendo submetidos a diálise. TRANSPLANTE DE RIM Após terem sido desenvolvidas as técnicas de imunossupres são e a e quivalência genética, o homotransplante de rim tornou-se uma alternativa aceitável para a hemodiálise de manuten ção. Estão sendo observados agora melhores resultados do transplante graças à elaboração de novos agentes imunos supres sores. Os agentes pós-transplante usados atual mente incluem prednisona, azatioprina, mofetila micofenolato, ciclosporina, tacrolimo, sirolimo e vários agentes biológicos injetáveis. A grande vantagem do transplante é o restabelecimento de uma fisiologia e bioquímica quase normais e constantes. A dieta poderá ser menos restritiva. As desvantagens incluem supres são da medula ós sea, suscetibilidade a infec ções, riscos de oncogênese e a incerteza psicológica do futuro do homoenxerto. A maioria das desvantagens do transplante está relacionada com os medicamentos administrados para combater a rejei ção. Os problemas subse quentes decor rentes do transplante incluem recidiva da doen ça no rim transplantado e uma maior incidência de câncer. A infec ção geniturinária parece ter menos importância se não ocor rem complicações urológicas estruturais (p. ex., vazamentos). Os centros de nefrologia, com grande cooperação entre as e quipes clínica e cirúrgica, tentam utilizar essas alternativas terapêuticas de diálise e transplante de maneira integrada. FARMACOLOGIA AINES Os AINEs tradicionais (AINEts), mais comumente disponíveis agem inibindo as prostaglandinas sintases (PG) G/H, enzimas conhecidas coloquialmente como ciclo-oxigenases (COX). Supõe-se que a inibição da ciclo-oxigenase 2 (COX-2) medeia em grande parte as ações antipiréticas, analgésicas e antiinfl amatórias dos AINEts, ao passo que a inibição simultânea da ciclo-oxigenase 1 (COX-1) responde em grande parte, mas não exclusivamente, pelos efeitos adversos indesejáveis sobre o trato GI. O ácido acetilsalicílico, que acetila irreversivelmente a COX, é discutido juntamente com as várias subclasses de AINEts, incluindo os derivados do ácido propiônico (ibuprofeno, naproxeno), os derivados do ácido acético (indometacina) e os ácidos enólicos (piroxicam), todos competindo de modo reversível com o ácido araquidônico (AA) como substrato do local ativo da COX-1 e da COX-2. O paracetamol (acetaminofeno) é um Anderson Soares antiinfl amatório muito fraco, sendo efi caz como antipirético e analgésico em doses típicas que inibem parcialmente as COX. O paracetamol tem menos efeitos colaterais gastrintestinais que os AINEts. Os AINEs são tradicionalmente agrupados por suas características químicas. Após o desenvolvimento dos inibidores seletivos da COX- 2, surgiu a classifi cação em AINEts, que inibem tanto COX-1 quanto COX-2, e AINEs seletivos para COX-2. Inicialmente, apenas agentes projetados especifi camente para a finalidade de inibição seletiva de COX-2 — coloquialmente chamados de coxibes — foram atribuídos ao grupo de AINEs seletivos para COX-2. No entanto, alguns AINEs mais antigos (p. ex., diclofenaco, meloxicam, nimessulida) mostram um grau de seletividade para COX-2 semelhante ao do primeiro coxibe, celecoxibe. Assim, esses fármacos poderiam ser mais bem classificados como AINEs seletivos para COX-2, embora este não seja, por enquanto, comum. Outras classificações de AINEs foram desenvolvidas com base na meia-vida, tais como aqueles com meias-vidas mais curtas (< 6 h) ou mais longas (> 10 h). A maioria dos AINEs é de inibidores ativos locais competitivos, reversíveis das enzimas COX. No entanto, o ácido acetilsalicílico acetila as isoenzimas e inibe-as de maneira irreversível; assim, o ácido acetilsalicílico frequentemente é distinguido dos AINEts. Da mesma maneira, o paracetamol, que é antipirético e analgésico, mas desprovido de atividade anti-infl amatória, também é convencionalmente segregado do grupo, apesar de compartilhar muitas propriedades com AINEts relevantes para sua ação clínica in vivo. MECANISMO DE AÇÃO INIBIÇÃO DA CICLO-OXIGENASE. Os principais efeitos terapêuticos dos AINEs derivam da sua capacidade de inibir a produção de PG. A primeira enzima na via sintética das PG é COX, também conhecida como PG G/H sintase. Essa enzima converte o AA nos intermediários instáveis PGG2 e PGH2, além de promover a produção de prostanoides, TxA2 e de uma variedade de PG (ver Capítulo 33). Existem duas formas de COX, COX-1 e COX-2. A COX-1, expressa de maneira constitutiva na maioria das células, é a fonte dominante (mas não exclusiva) de prostanoides para funções de manutenção, como a citoproteção epitelial gástrica e hemostasia. Em contrapartida, COX-2, induzida por citocinas, estresse de cisalhamento e promotores de tumor, é a fonte mais importante de formação de prostanoides na infl amação e talvez no câncer (ver Capítulo 33). No entanto, ambas as enzimas contribuem para a geração de prostanoides autorreguladores e homeostáticos e ambos podem contribuir para a formação de prostanoide nas síndromes de infl amação humana e dor (ver “Infl amação e Dor” no começo deste capítulo). De maneira importante, COX-1 é expresso como a isoforma constitutiva dominante nas células epiteliais gástricas e é considerada a principal fonte de formação de PG citoprotetora. A inibição da COX-1 nesse local é tida como, em grande parte, a responsável pelos eventos gástricos adversos que complicam o tratamento com os AINEts, fornecendo assim a razão para o desenvolvimento de AINEs específi cos para a inibição da COX-2 (FitzGerald e Patrono, 2001). O ácido acetilsalicílico e os AINEs inibem as enzimas COX e a produção de PG; eles não inibem as vias da lipo-oxigenase (LOX) no metabolismo do AA e por isso não suprimem a formação de LT (ver Capítulo 33). Os glicocorticoides suprimem a expressão induzida de COX-2 e portanto a produção de prostaglandinas mediada por COX-2. Eles também inibem a ação da PLA2, que libera AA a partir das membranas celulares. Tais efeitos contribuem para as ações anti-infl amatórias dos glicocorticoides (ver Capítulo 35). Em concentrações mais elevadas, os AINEs também são conhecidos por reduzir a produção de radicais superóxido, induzir apoptose, inibir a expressão de moléculas de adesão, diminuir a NO sintase, diminuir as citocinas pró-infl amatórias (p. ex., TNF-α, IL-1), modifi car atividade linfocítica e alterar as funções in vitro da membrana celular. No entanto, há opiniões diferentes sobre se qualquer dessas ações pode contribuir para a atividade anti- infl amatória dos AINEs (Vane e Botting, 1998) em concentrações atingidas durante a dosagem clínica. A hipótese de que suas ações anti-infl amatórias nos seres humanos derivam apenas de inibição de COX isoladamente não foi rejeitada com base em evidências atuais. Estudos observacionais sugerem que o paracetamol, um agente anti-infl amatóriomuito fraco na dose típica de 100 mg, está associado a incidência reduzida de efeitos adversos gastrintestinais se comparado com os AINEts. Nessa dose, o paracetamol inibe ambas as COX em aproximadamente 50%. A capacidade do paracetamol de inibir a enzima é condicionada pelo tom de peróxido do ambiente imediato (Boutud e cols., 2002). Isso pode explicar em parte a atividade anti-infl amatória precária do paracetamol, porque os locais de infl amação em geral contêm concentrações aumentadas de peróxidos gerados por leucócitos. INIBIÇÃO IRREVERSÍVEL DE CICLO-OXIGENASE PELO ÁCIDO ACETILSALICÍLICO. O ácido acetilsalicílico modifi ca de maneira covalente a COX-1 e a COX-2, inibindo de modo irreversível sua atividade COX-. Isto é uma importante distinção com relação a todos os outros AINEs, porque a duração dos efeitos do ácido acetilsalicílico relaciona-se com a taxa de rotatividade das COXs em diferentes tecidos alvo. A duração dos efeitos dos outros AINEs que não o ácido acetilsalicílico, que inibem de modo competitivo os locais ativos das enzimas COX, relaciona-se com o curso temporal da eliminação do fármaco. A importância da rotatividade da enzima na recuperação de uma ação do ácido acetilsalicílico é mais notável nas plaquetas que, não Anderson Soares sendo nucleadas, têm uma capacidade notavelmente limitada de síntese proteica. Assim, as consequências da inibição da COX-1 nas plaquetas (a COX-2 é expressa em megacariócitos e talvez em formas plaquetárias imaturas) persistem por toda a vida da plaqueta. A inibição da formação de TXA2 dependente de COX-1 nas plaquetas é, portanto, cumulativa com doses repetidas de ácido acetilsalicílico (tão baixas quanto 30 mg/dia) e levam 8-12 dias — o tempo de rotatividade das plaquetas — para desaparecer completamente após o tratamento ser interrompido. De maneira importante, mesmo um acúmulo de plaquetas parcialmente recuperado — apenas alguns dias após a última dose de ácido acetilsalicílico — pode possibilitar recuperação de integridade hemostática sufi ciente para alguns tipos de cirurgia eletiva que deva ser realizada. No entanto, uma função plaquetária parcial como essa também pode predispor pacientes que não aderem ao tratamento a eventos trombóticos. As COXs confi guram-se de tal modo que o local ativo é alcançado pelo substrato AA através de um canal hidrofóbico. O ácido acetilsalicílico acetila a serina 529 da COX- 1, localizada em situação alta no canal hidrofóbico. A interposição de um volumoso resíduo acetilado impede a ligação do AA com o local ativo da enzima, impedindo assim que ela elabore as prostaglandinas. O ácido acetilsalicílico acetila uma serina homóloga na posição 516 da COX-2. Embora a modifi cação covalente da COX-2 pelo ácido acetilsalicílico também bloqueie a atividade COX dessa isoforma, uma interessante propriedade, não compartilhada pela COX-1, é a de que a COX-2 acetilada sintetiza o ácido 15(R)- hidroxieicosatetraenoico [15(R)-HETE], que pode ser metabolizado, pelo menos in vitro, pela 5-LOX para dar origem à 15-epilipoxina A4, que tem potentes propriedades anti-infl amatórias (ver Capítulo 33). Doses repetidas de ácido acetilsalicílico, que de forma aguda não inibiriam completamente o TXA2 derivado da COX-1 nas plaquetas, podem exercer um efeito cumulativo que resulta no bloqueio completo. Isso foi demonstrado em ensaios randomizados com doses tão baixas como de 30 mg/dia. Entretanto, a maioria dos ensaios clínicos demonstrando cardioproteção pelo ácido acetilsalicílico em doses baixas usou doses na faixa de 75-81 mg/dia. A sensibilidade especial das plaquetas à inibição por essas doses baixas de ácido acetilsalicílico relaciona-se com a inibição das plaquetas em situa ção pré-sistêmica, na circulação portal, antes que o ácido acetilsalicílico seja desacetilado em salicilato na primeira passagem através do fígado (Pederson e FitzGerald, 1984). Ao contrário do ácido acetilsalicílico, o ácido salicílico não tem a capacidade de acetilar, sendo um inibidor competitivo reversível e fraco da COX. Os derivados do ácido salicílico, mas não o próprio ácido, estão disponíveis para uso clínico. A ausência de acetilação frequentemente é usada como justifi cativa para preferir o trisalicilato ou salsalato em detrimento do ácido acetilsalicílico em pacientes pré-cirúrgicos. Altas doses de salicilato inibem a ativação do NFκB in vitro, mas a relevância dessa propriedade nas concentrações obtidas in vivo não é clara (Yin e cols., 1998). O ácido salicílico também pode inibir a expressão de COX-2 ao interferir na ligação do fator de transcrição da proteína β intensifi cadora de ligação/CCAAT ao promotor de COX-2 (Cieslik e cols., 2002). Isso foi observado in vitro em concentrações de ácido salicílico que são atingidas em seres humanos. INIBIÇÃO SELETIVA DE CICLO-OXIGENASE. O uso terapêutico de AINEts é limitado pela sua tolerabilidade GI precária. Os usuários crônicos são propensos a sofrer irritação GI em ≤ 20% dos casos. Após a descoberta da COX-2, foi proposto que COX-1 constitutivamente expressa era a fonte predominante de PG citoprotetoras formadas pelo epitélio GI. Pelo fato de sua expressão ser regulada por citocinas e mitógenos, acreditava-se que a COX- 2 era a fonte dominante de formação de PG em infl amação e câncer. Assim, os inibidores seletivos de COX-2 foram desenvolvidos com base na hipótese de que eles iriam promover efi cácia semelhante aos AINEts com melhor tolerabilidade GI (FitzGerald e Patrono, 2001). Seis inibidores da COX-2 especifi camente projetados para esse propósito, os coxibes, foram inicialmente aprovados para uso nos EUA ou UE: celecoxibe, rofecoxibe, valdecoxibe e seu pró-fármaco parecoxibe, etoricoxibe e lumiracoxibe. A maioria dos coxibes foi gravemente restringida em seu uso ou retirada do mercado, tendo em vista seu perfi l de efeitos adversos. O celecoxibe é atual mente o único inibidor da COX-2 licenciado para uso nos EUA. O grau relativo de seletividade para inibição da COX-2 é lumiracoxibe = etoricoxibe > valdecoxibe = rofecoxibe >> celecoxibe (Figura 34-1). Embora houvesse diferenças em hierarquias relativas, dependendo se os exames fossem realizados utilizando enzimas recombinantemente expressas, células ou ensaios sanguíneos de sangue total, a maioria dos AINEts expressa seletividade similar para inibição das duas enzimas. Alguns compostos, convencionalmente considerados AINEts — diclofenaco, meloxicam e nimessulida (não disponível nos EUA) — exibem uma seletividade para a COX-2 que se aproxima à do celecoxibe in vitro (Figura 34-1) (Warner e cols., 1999; FitzGerald e Patrono, 2001). Na verdade, o meloxicam obteve aprovação em alguns paí ses como um inibidor seletivo da COX-2. Assim, a seletividade para COX-2 não deve ser vista como uma categoria absoluta; a seletividade da isoforma para COX-2 (exatamente como a seletividade para receptores adrenérgicos β1) é uma va riá vel contínua e discreta. Anderson Soares EFEITO ADVERSO NEFROPATIA POR ANALGÉSICOS É um estado de insuficiência renal lentamente progressiva, redução da capacidade de concentração do túbulo renal e piúria estéril. Os fatores de risco são o uso crônico de altas doses de combinação de AINEs e infecções frequentes do trato urinário. Se a nefropatia é reconhecida precocemente, a interrupção dos AINEs permite a recuperação da função renal. INTERAÇÕES MEDICAMENTOSAS: Os inibidores da enzima conversora de angiotensina (ECA) agem, pelo menos em parte, evitando a degradação das cininas que estimulam a produção de prostaglandinas. Assim, é lógico que os AINEs possam atenuar a efi cácia dos inibidores da ECA ao bloquear a produção de prostaglandinas vasodilatadoras e natriuréticas. Devido à hiperpotassemia, a combinação de AINEs e inibidores da ECA também pode provocar bradicardia notável que resulte em síncope, especialmente em idosos e pacientes com hipertensão, diabetes melito ou doen ça car díaca isquêmica. Os corticosteroides e os ISRSs podem aumentar a fre quên cia ou a gravidade das complicações GI quando combinados com AINEs. Os AINEs podem aumentar o risco de sangramento em pacientes que usam varfarina, porque quase todos os AINEts suprimem a função plaquetária normal temporariamente durante o intervalo entre doses e porque os AINEs também aumentam os níveis de varfarina interferindo em seu metabolismo; assim, a administração concomitante deve ser evitada. Muitos AINEs são altamente ligados às pro teínas plasmáticas e assim podem deslocar outros fármacos dos seus locais de ligação. Tais interações podem ocorrer em pacientes que recebem salicilatos ou outros AINEs juntamente com varfarina, hipoglicemiantes do grupo da sulfonilureia ou metotrexato; as doses de tais agentes podem necessitar de ajuste para prevenir a toxicidade. Os pacientes sob tratamento com lítio devem ser monitorados porque determinados AINEs (p. ex., piroxicam) podem reduzir a excreção renal desse fármaco e levar a toxicidade, enquanto outros podem reduzir os níveis de lítio (p. ex., sulindaco). REFERÊNCIAS BRUNTON, Laurence L.; HILAL-DANDAN, Randa; KNOLLMANN, Björn C. As Bases Farmacológicas da Terapêutica de Goodman e Gilman- 13. Artmed Editora, 2018. MCANINCH, Jack W.; LUE, Tom F. Urologia geral de Smith e Tanagho-18. AMGH Editora, 2014. JOHNSON, RICHARD J. Nefrologia clínica: abordagem abrangente. 5. ed. – Rio de Janeiro: Elsevier, 2016. KIRSZTAJN, Gianna Mastroianni et al. Leitura rápida do KDIGO 2012: Diretrizes para avaliação e manuseio da doença renal crônica na prática clínica. Brazilian Journal of Nephrology, v. 36, p. 63-73, 2014.
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