Diabetes Mellitus Tipo 2

Prévia do material em texto

CORRELACIONAR A FISIOPATOLOGIA COM O QUADRO CLÍNICO DA DM TIPO 2:
FISIOPATOLOGIA
Surge habitualmente após os 40 anos de idade, e maioria dos 
pacientes (cerca e 80%) é obesa. A síndrome hiperosmolar (SHH) é 
a complicação aguda clássica do DM2 e implica elevada mortalidade.
A etiopatogenia do diabetes melito tipo 2 (DM2) envolve, além do 
componente genético, a obesidade, a inatividade física e o 
envelhecimento. O DM2 parece ser poligênico, com alterações 
genéticas que favorecem a resistência à insulina (RI) e, 
principalmente, a disfunção das células beta (β).
A hiperglicemia crônica do DM2 agrava a RI e a disfunção 
secretória de insulina, caracterizando a glicotoxicidade. 
Adicionalmente, o conceito de lipotoxicidade também é usado para 
explicar a patogênese do DM2, visto que a elevação dos níveis de 
ácidos graxos livres circulantes e o aumento intracelular de lipídios, 
em suas diversas formas, induzem alterações na secreção e ação 
insulínicas.
A obesidade é a causa mais comum de RI. RI e DM2 estão associados à inflamação subclínica, manifestada por 
elevação dos níveis circulantes de marcadores inflamatórios.
MECANISMOS DE RESISTÊNCIA À INSULINA RELACIONADOS COM A OBESIDADE
O transporte de glicose para o interior da célula é realizado pelos transportadores de glicose (GLUT). A insulina 
promove a fusão, o recrutamento e a inserção do GLUT4 na membrana plasmática, sendo esse efeito, em parte, 
dependente do aumento da atividade da fosfatidilinositol 3quinase (PI3q) e da ativação da Akt. Essa mesma via PI3q/
Akt estimulada pela insulina exerce papel fundamental na glicogênese, na lipogênese e no bloqueio da neoglicogênese.
Em geral, a RI ocorrerá por meio da redução 
da concentração e da atividade quinase do 
receptor de insulina (IR), da concentração e da 
fosforilação do IRS1 e do IRS2, da atividade 
da PI3q, da atividade da Akt e do fator de 
transcrição FoxO1, além da redução da 
translocação dos GLUT e da atividade das 
enzimas intracelulares.
Inflamação crônica subclínica no tecido adiposo
O adipócito hipertrofiado do obeso produz e libera adipocitocinas (resistina, fator de necrose tumoral alfa [TNF-
α], interleucina [IL]6 etc.) que contribuem para a instalação da inflamação crônica subclínica. Entretanto, o papel 
mais relevante é o das células imunes infiltradas no tecido adiposo do obeso induzindo inflamação crônica 
subclínica.
Um mecanismo importante que conecta a obesidade ao fenômeno inflamatório é o acúmulo de macrófagos, 
particularmente no tecido adiposo. Estas células imunes infiltradas são as principais contribuintes para a 
inflamação crônica subclínica associada à obesidade. Além do aumento do número de macrófagos no tecido 
adiposo do obeso, essas células sofrem uma mudança no seu estado de polarização para um fenótipo pró-
inflamatório. Nesta situação, são denominados M1 ou macrófago classicamente ativado, e são caracterizadas pela 
expressão elevada de TNF-α e IL-6. Estas citocinas podem atuar de maneira parácrina, inibindo a ação da 
insulina em células-alvo, como hepatócitos, miócitos e adipócitos ou, então, entrar na circulação sistêmica e 
causar RI por efeitos endócrinos. Portanto, os macrófagos M1 amplificam o sinal inflamatório na obesidade e 
contribuem para o surgimento de RI. Por outro lado, os macrófagos alternativamente ativados ou M2 promovem a 
homeostase do tecido pela liberação de IL10 e do fator de crescimento transformador beta (TGFβ), que são 
fatores antiinflamatórios.
A IL6 é predominantemente produzida por M1 e, juntamente com o TNFα, é frequentemente utilizada como 
marcador de um ambiente pró-inflamatório associado à obesidade. Além dos macrófagos, merecem destaque por 
contribuir com o estado inflamatório e a RI do obeso: células natural killer, células T, B, mastócitos, neutrófilos e 
eosinófilos.
Ativação das vias inflamatórias em diferentes tecidos
Além da infiltração de células inflamatórias no tecido adiposo e em outros tecidos, na obesidade e no DM2 há uma 
ativação de vias inflamatórias que atingem diversos tecidos e órgãos como: músculo, fígado, trato gastrintestinal e 
sistema nervoso central (SNC). Essa inflamação subclínica decorre de diversos estímulos, com ativação do receptor 
tolllike 4 (TLR4), ativação de receptores de citocinas, estresse oxidativo, estresse de retículo endoplasmático e 
ativação por lipídios intracelulares dessas vias, que inibem o sinal de insulina por meio de mecanismos transcricionais 
e pós transcricionais. Tais vias são: IKK/IκB/NFκB e JNK.
 IKK/IκB/NFκB: o complexo IKK compreende duas subunidades catalíticas, o IKKα e o IKKβ, e uma 
subunidade regulatória conhecida como NEMO (NFκB essential modulator) ou IKKγ. No núcleo, o NFκB atua como 
fator de transcrição e aumenta a expressão de genes envolvidos na resposta inflamatória como, por exemplo, o TNF-
α, IL1β, IL6, MCP1 (monocyte chemoattractant protein) e das próprias IKK.
A conexão entre ativação da via IKKβ/IκB/NFκB e RI resulta do fato de a IKKβ atuar como uma serinaquinase que 
é capaz de promover a fosforilação em serina (sítio inibitório) de IRS, como IRS1 e 2. Essa fosforilação em serina 
reduz a capacidade do IRS-1 e IRS-2 de interagir com o receptor de insulina, bloqueando sua fosforilação em 
tirosina (sítio de ativação), e induz a degradação proteassômica do IRS-1, resultando em estados de RI.
 JNK: A via JNK (cjun Nterminal kinase)/AP1 (activator protein1) também pode ser ativada em resposta ao 
TNFα e pela ativação do TLR4. A JNK é também uma serinaquinase, podendo diretamente fosforilar resíduos serina 
do IRS1, inibindo o sinal de insulina, resultando em RI. 
Acúmulo de lipídios intracelulares e 
aminoácidos de cadeia ramificada 
circulantes 
Os ácidos graxos livres ou não 
esterificados ativam vias intracelulares 
nos tecidos, por meio do diacilglicerol, 
ativando a proteinoquinase C (PKCθ) 
que diretamente fosforila o IRS1 em 
serina, inibindo o sinal de insulina. 
Outro efeito dos ácidos graxos 
saturados é aumentar, nos tecidos, a 
biossíntese intracelular de ceramidas 
que, por sua vez, ativam fosfatases, 
como a PP2A que diretamente inibe a 
ativação da Akt, induzindo RI.
Estresse de retículo endoplasmático oxidativo na resistência à insulina 
A exposição crônica excessiva de nutrientes (lipídios, proteínas e carboidratos), como ocorre em geral nos quadros de 
obesidade, pode causar uma sobrecarga às respostas adaptativas metabólicas. 
No RE, existem diversos mecanismos de controle para assegurar o transporte de proteínas que estão corretamente 
dobradas, modificadas e montadas. Uma alteração da homeostase do RE leva ao acúmulo de proteínas mal dobradas 
ou deformadas no lúmen do RE, conhecido como estresse de RE. O estresse de RE ativa uma resposta conhecida 
como resposta proteica desdobrada, do inglês unfolded protein response (UPR). Por outro lado, quando o estresse de 
RE é acentuado e prolongado, pode ocorrer uma UPR cronicamente sustentada, induzida por hiperativação da via 
PERK, causando apoptose ou morte celular.
O consumo de dieta hiperlipídica, a obesidade e o DM2 sobrecarregam a capacidade funcional do RE, induzindo 
estresse de RE em variados tipos celulares, como hepatócitos, adipócitos e células do SNC. 
O aumento da produção de espécies reativas de oxigênio (ROS), induzido por dieta hiperlipídica, por obesidade e 
também pela hiperglicemia, pode ser consequência da autooxidação de glicose ou da ativação das NADPH oxidases. O 
aumento de ROS derivadas de xantinas ou NADPH oxidases pode induzir ativação de serinaquinases como JNK e IKK 
e contribuir para a indução de RI.
Epigenética e resistência à insulina 
A hipermetilação da região promotora de proteínas mitocondriais reguladoras, como a PGC1, provoca disfunção 
mitocondrial. Outras alterações em microRNA e histonas foram descritas em obesos e DM2, destacando a 
importância da epigenética na regulação da sensibilidade à insulina. Entretanto, parece que a função da célula β 
pode ser facilmente alterada por modulações epigenéticas,como metilação de DNA e regulação por microRNA, 
contribuindo para a redução da massa de células β e de secreção de insulina.
Microbiota e resistência à insulina 
Na obesidade e no DM2, há mudanças drásticas na composição da microbiota em todos os níveis, incluindo filos, 
gêneros e espécies.
Entre os mecanismos pelos quais a mudança da microbiota induz RI, destaca-se a absorção aumentada de LPS, lipídio 
presente na membrana de bactérias gram negativas da microbiota intestinal, em decorrência de aumento da 
permeabilidade intestinal. O LPS pode induzir um processo inflamatório subclínico crônico e obesidade, levando à RI 
mediante a ativação do TLR4, que está expresso na maioria das células e macrófagos. 
O aumento da permeabilidade da mucosa intestinal ao LPS provavelmente se deve à expressão reduzida das proteínas 
da zonula occludens1 (ZO1), claudina e ocludina, que compõem a junção estreita, criando uma barreira epitelial 
intestinal que impede a população bacteriana e os produtos do lúmen intestinal de atingirem a circulação. 
É possível que ocorra uma integração de mecanismos na indução da RI como alteração da microbiota, aumento de LPS 
e ativação de TLR4, estresse oxidativo e de RE, ativação de citocinas e aumento de lipídios intracelulares, convergindo 
para a fosforilação em serina do IRS1. Contudo, cada um desses mecanismos, aparentemente, promove uma regulação 
tecido específica.
FALÊNCIA DA CÉLULA BETA 
O DM2 tem início, quando o pâncreas endócrino falha em secretar insulina adequadamente para as demandas 
metabólicas, por disfunção secretória e/ou diminuição da massa de células β. A disfunção secretória bem 
caracterizada é uma redução relativa da fase rápida de secreção de insulina, demonstrada durante o teste oral ou 
intravenoso de tolerância à glicose, ou mesmo após refeições mistas. 
A hipótese mais provável para a maioria dos casos de DM2 é a associação da disfunção secretória e da redução da 
massa dessas células.
O DM2 pode ser visto como uma doença caracterizada por deficiência relativa de insulina. A massa de células β é 
regulada por, pelo menos, três mecanismos independentes: replicação, neogênese e apoptose. Aproximadamente um 
terço dos obesos desenvolve DM2, provavelmente em decorrência da predisposição genética que envolve esse controle 
da massa de células β. 
No DM2 há um maior grau de apoptose de células β, provavelmente em decorrência dos seguintes fatores: 
hiperglicemia, lipotoxicidade, estresse oxidativo, estresse do RE e ação de algumas citocinas.
De fato, o aumento de expressão do IRS-2 induz replicação, neogênese e maior sobrevida de células β, enquanto a 
diminuição de expressão desse substrato causa apoptose espontânea dessas células. A hiperglicemia crônica leva à 
geração de espécies reativas de oxigênio (ROS) e à expressão de IL-1 dentro das ilhotas, somando-se à elevação dos 
níveis circulantes de TNF-α e IL-6 ao aumento dos níveis de ácidos graxos livres como fatores ativadores de serina-
quinases, como a proteinoquinase C (PKC) e a JNK, que podem induzir a fosforilação do IRS-2 em serina. Quando o 
IRS-2 é fosforilado em serina, ele é mais facilmente degradado, deixando desprotegida a célula β. 
Outro distúrbio que contribui para a redução na secreção de insulina é o menor efeito insulinotrópico das incretinas, 
observado na obesidade e, com maior magnitude, no DM2. As incretinas, representadas pelo polipeptídeo 
insulinotrópico dependente de glicose (GIP) e o peptídeo semelhante ao glucagon 1 (GLP1), induzem secreção de 
insulina mediada por glicose, além de estimular a proliferação de células β e inibir a apoptose das mesmas. Esses 
hormônios intestinais são responsáveis por cerca de 50% da secreção de insulina após uma refeição, o que implica 
que o efeito incretínico diminuído desempenhe um papel importante no desenvolvimento do DM2.
OUTROS MECANISMOS PATOGÊNICOS 
O cérebro está também envolvido na patogênese da obesidade e do DM2. Dieta rica em gorduras, estresse oxidativo e 
citocinas pró-inflamatórias podem causar inflamação hipotalâmica, com redução do sinais anorexígenos mediados pela 
insulina e pela leptina, gerando hiperfagia e ganho de peso. 
Por fim, os rins também contribuem para a hiperglicemia no DM2, em virtude do aumento da atividade dos 
transportadores de sódio e glicose 2 (SGLT2) nos túbulos proximais. Essas proteínas são responsáveis pela reabsorção 
de 90% da glicose filtrada nos glomérulos.
QUADRO CLÍNICO
Visão turva: Se a glicose no sangue de uma pessoa estiver muito alta, pode haver o inchaço do cristalino, que 
pode causar temporariamente visão embaçada. Esse tipo de visão turva geralmente melhora depois que o nível 
de glicose no sangue volta ao normal.
Retinopatia diabética: Os pacientes diabéticos podem 
desenvolver diversas manifestações oculares, tais como 
catarata, blefarite de repetição, paralisias oculares, retinopatia 
diabética, e ainda doenças neurológicas.
A retinopatia diabética é uma microangiopatia que afeta as 
arteríolas pré-capilares, capilares e vênulas retinianas. Pode 
haver acometimento de vasos maiores. O aspecto da 
microangiopatia inclui oclusões da microvasculatura assim 
como extravasamento. 
A patogênese da oclusão da microvasculatura inclui 
espessamento da membrana basal dos capilares, danos e 
proliferação das células endoteliais dos capilares, alterações 
das hemácias (transporte ineficiente de oxigênio) e aumento na 
adesividade e agregação das plaquetas. Estas alterações 
ocorrem em razão da hipoxia retiniana, formação de shunts 
arteriovenosos, conhecidos como alterações microvasculares 
intrarretinianas e neovascularização (por ação de substâncias 
vasogênicas). As alterações celulares da parede dos vasos 
decorrem da morte de pericitos e consequente formação de 
microaneurismas e áreas de extravasamento.
As chamadas manchas algodonosas (exsudatos moles) correspondem à isquemia da camada de fibras nervosas, 
podendo sobrepor-se aos vasos sanguíneos e causar importantes alterações visuais.
A neovascularização consiste na proliferação de vasos sob a forma de espirais e arcos que, sustentados por uma 
delicada rede conjuntiva, podem projetar-se para o interior do vítreo, podendo gerar áreas de tração retiniana e 
consequente descolamento da retina. Os microaneurismas têm sido valorizados como elementos de grande 
importância no diagnóstico inicial da retinopatia diabética. Seu local de preferência é a região da mácula e o 
achado de um ou dois microaneurismas nesta área, na ausência de doença vascular, permite fazer o diagnóstico de 
diabetes. Na oftalmoscopia, aparecem como formações esféricas, vermelhas, brilhantes, sendo, às vezes, 
confundidos com pontos hemorrágicos.
As hemorragias costumam ser encontradas na camada plexiforme externa como áreas arredondadas, dispostas 
profundamente, e vistas sob a forma de pontos. As hemorragias podem assumir a forma linear, habitualmente vista 
nos quadros de retinopatia hipertensiva por hemorragia na camada de fibras nervosas.
Existem duas formas de retinopatia diabética: exsudativa 
e proliferativa. Em ambos os casos, a retinopatia pode 
levar a uma perda parcial ou total da visão.
» Retinopatia Diabética Exsudativa: ocorre quando as 
hemorragias e as gorduras afetam a mácula, que é 
necessária para a visão central, usada para a leitura.
» Retinopatia Diabética Proliferativa: surge quando a 
doença dos vasos sanguíneos da retina progride, o que 
ocasiona a proliferação de novos vasos anormais que são 
chamados "neovasos". Estes novos vasos são 
extremamente frágeis e também podem sangrar. 
Além do sangramento, os neovosos podem proliferar para o interior do olho causando graus variados de destruição 
da retina e dificuldades de visão. A proliferação dos neovasos também pode causar cegueira em consequência de 
um deslocamento de retina. 
A retinopatia diabética é uma causa importante de comprometimento visual e cegueira, sendo a forma proliferativa 
a principal causa de cegueira nos pacientes diabéticos.
Nictúria: é o númerode micções ocorridas durante o período normal de sono, refletindo esvaziamento vesical 
incompleto ou hiperatividade detrusora. 
A poliúria é definida como a produção de urina > 40 ml/kg de peso nas 24 h (ICS) e constitui a causa mais 
frequente de noctúria. A poliúria noturna ocorre quando pelo menos 20% da diurese das 24 horas é produzida 
durante a noite. Pode dever-se a uma doença metabólica como a diabetes mellitus ou a diabetes insípida, e nestas 
doenças, quer por diurese osmótica ou por diminuição da hormona anti-diurética, existe uma poliúria diurna e 
noturna. A história e os testes laboratoriais permitem facilmente a sua identificação.
Na poliúria noturna há um excesso de volume urinado de noite, que pode dever-se a uma grande
ingestão de líquidos. Em todos os casos é fundamental a elaboração de um mapa miccional, onde constem os 
volumes miccionais, o intervalo de tempo entre as micções e também o registo das ingestões de líquidos. Parece-
nos ser a melhor e a primeira arma diagnóstica para a percepção do tipo de situação.
A diurese das 24 horas pode estar mantida, mas existir uma alteração dos volumes urinados de dia e de noite, por 
alteração do ritmo circadiano.
O excesso de volume urinado por noite, pode dever-se, portanto, a uma maior mobilização dos líquidos, com 
aumento do volume intra-vascular, o que acontece nos idosos com a posição de decúbito. Neste grupo etário a 
capacidade de concentração urinária está diminuída, o que também favorece a poliúria.
Dormência e queimação nas pernas (parestesia): A concentração da elevada glicose crônica também provoca lesões 
em muitos outros tecidos. Por exemplo, neuropatia periférica, que consiste no funcionamento anormal dos nervos 
periféricos, e disfunção do sistema nervoso autônomo são complicações frequentes do diabetes melito crônico 
descontrolado. Essas anormalidades podem resultar em alteração dos reflexos cardiovasculares, deterioração do 
controle vesical, diminuição da sensibilidade nas extremidades e outros sintomas de lesão de nervos periféricos.
Os mecanismos exatos que levam à lesão tecidual no diabetes não são bem compreendidos, mas provavelmente 
envolvem efeitos múltiplos das elevadas concentrações de glicose e outras anormalidades metabólicas nas 
proteínas das células endoteliais vasculares e das células musculares lisas, assim como de outros tecidos. Além 
disso, a hipertensão, secundária à lesão renal, e a aterosclerose, secundária ao metabolismo anormal dos lipídios, 
frequentemente desenvolvem-se nos pacientes portadores de diabetes e amplificam a lesão tecidual causada pela 
glicose elevada.
A glicemia alta reduz a capacidade de eliminar radicais livres e compromete o metabolismo de várias células, 
principalmente dos neurônios. Os principais sinais são:
• Dor contínua e constante;
• Sensação de queimadura e ardência;
• Formigamento;
• Dor espontânea que surge de repente, sem uma causa aparente;
• Dor excessiva diante de um estímulo pequeno, por exemplo, uma picada de alfinete;
• Dor causada por toques que normalmente não seriam dolorosos, como encostar no braço de alguém.
Ao mesmo tempo, em uma segunda etapa dessa complicação, pode haver redução da sensibilidade protetora. As 
dores, que antes eram intensas demais mesmo com pouco estímulo, passam a ser menores do que deveriam. Daí o 
risco de haver uma queimadura e você não perceber em tempo.
É comum também que o suor diminua e a pele fique mais seca. O diagnóstico da neuropatia pode ser feito por 
exames específicos e muito simples nos pés.
Manchas hipercrômicas e liquenificadas em região 
cervical e axilas: A acantose nigricans (AN), na maioria 
dos casos, está associada a condições benignas. De 
etiologia incerta, acredita-se que a insulina possa ter 
papel preponderante, pois está bastante associada à 
obesidade, quando se verifica um aumento na 
insulinemia e da resistência periférica tecidual a ela. A 
insulina aumentada se une aos receptores do fator de 
crescimento insulina-símile, que estimulam a 
proliferação epidérmica, com a consequente hiperplasia 
epitelial. Outros fatores de crescimento, como o fator de 
crescimento epidérmico e TGF-α, entre outros, também 
têm sido implicados. Há relatos de que esse padrão seja 
resultante de mutações nos receptores do fator de 
crescimento do fibroblasto. 
A apresentação clínica da AN é caracterizada por 
placas de lesões vegetantes, papilomatosas, de 
tonalidade castanho-escura, simétricas, com localizações 
preferenciais nas dobras cutâneas como pescoço, axilas 
e virilha.
A proliferação epidérmica pode levar à presença de papilomas. Na forma associada à neoplasia, as mesmas 
características permanecem, mas seu aparecimento costuma ser súbito e de disseminação rápida. Além das áreas 
intertriginosas, podem estar acometidos mucosas, lábios, aréolas mamárias, margens orbiculares, áreas de 
traumatismo e áreas de metástases cutâneas. Prurido e hiperpigmentação generalizados podem estar presentes, 
bem como ceratodermia palmoplantar. 
COMPREENDER O EXAME FÍSICO E DIAGNÓSTICO CLÍNICO E LABORATORIAL DA DM TIPO 2
EXAME FÍSICO
A avaliação inicial deve englobar uma história completa para classificação do diabetes, a identificação de 
comorbidades (outros fatores de risco cardiovascular ou transtornos mentais, como ansiedade e depressão, que 
interferem na adesão) e de complicações crônicas, além da revisão de tratamentos e controle glicêmico anterior 
(incluindo efeitos colaterais ou episódios de hipoglicemia). É essencial dar ênfase às dificuldades, expectativas e medos 
em relação à doença e ao futuro e ampliar a escuta sobre o exercício da sexualidade, visando à elaboração de um 
plano terapêutico conjunto, que inclua abordagem familiar e/ou a participação em grupos educativos.
Deve-se questionar sobre :
• Hábito alimentar, uso exagerado de álcool, aumento de peso, sedentarismo, estresse, antecedentes pessoais de 
hipertensão, gota, doença renal, doença cardíaca, cérebro vascular e diabetes gestacional.
• Utilização de corticoesteróides, estrógenos, betabloqueadores, diuréticos.
• Sintomas sugestivos de complicações crônicas, (edema, parestesias, alteração visual, hipertensão arterial, 
paralisias).
• Tratamento medicamentoso anteriormente utilizado, seguimento efetuado e reações às drogas.
• História familiar de diabetes, hipertensão arterial, dislipidemia, doenças cardio e cérebro vasculares e doença 
renal.
• Atividades: trabalho, lazer, comportamento.
• Estrutura familiar: relacionamento, 
isenção.
• Aplicar critério de risco.
O exame físico deve ser orientado 
para a verificação da presença de 
outros fatores de risco 
cardiovasculares e de complicações 
micro e macrovasculares.
Frequentemente negligenciado na 
prática clínica, o exame dos pés, 
que inclui avaliação da sensibilidade 
superficial (monofilamentos de 10 g) 
e profunda (diapasão), palpação de 
pulsos e avaliação sobre a presença 
de feridas, infecções, deformidades 
e alterações de trofismo, deve ser 
realizado no mínimo anualmente. 
O exame físico do diabético deve ser orientado para avaliação:
• Peso / Altura.
• Exame segmentar de rotina.
• Pressão arterial em duas posições: supina e ereta.
• Avaliação da presença de complicações: neuropatia (sensibilidade 
vibratória, reflexos) e vasculopatia (palpação das artérias).
• Inspeção da pele e dos pés.
• Se possível fundo de olho. Obs.: No tipo 1 somente no 5º ano de doença.
DIAGNÓSTICO 
O diagnóstico de DM é feito de acordo com o valor da GJ, glicemia casual e glicemia 2 horas pós-sobrecarga de 75 g 
de glicose (TOTG). Recentemente, a HbA1c (ou A1C) foi recomendada como critério diagnóstico devido à correlação 
bem estabelecida entre seus níveis e o risco para complicações tardias do DM. 
Na presença de sintomas sugestivos, uma glicemia casual acima de 200 mg/dL confirma o diagnóstico. Em indivíduos 
assintomáticos ou com sintomas leves, são necessárias duas GJ acima de 126 mg/dL. É importante orientar o usuário 
a não mudar sua alimentação antes da realização dos exames confirmatórios,a fim de evitar o mascaramento do 
diagnóstico. Para indivíduos com forte suspeita clínica (presença de dois ou mais fatores de risco) de diabetes e GJ 
alterada, entre 100 e 126 mg/dL, o TOTG está indicado para complementar a investigação.
Em algumas raras situações, em especial em adultos jovens, é necessário solicitar anticorpos anti-ilhota (ICA, do 
inglês islet-cell antibody), anti-insulina (IAA) e antidescarboxilase do ácido glutâmico (anti-GAD) para diferenciar 
DM1 e DM2 (presentes no tipo 1). É preciso verificar, em cada realidade, quais dosagens estão disponíveis.
Sumário de urina: glicose ++ : A detecção de glicose em uma tira reagente semiquantitativa ou comprimidos de 
Clinitest constitui um método insensível de triagem para diabetes melito tipo 2. A elevada taxa de resultados falso-
negativos sugere que a tira reagente para urina não é adequada como teste de triagem. Além disso, nem todos os 
pacientes com glicosúria apresentam diabetes. A glicosúria pode ocorrer quando houver defeitos da função tubular 
renal, conforme observado na acidose tubular renal tipo 2 (proximal) e na glicosúria renal familiar, um distúrbio 
genético associado à perda de sal, poliúria e depleção de volume.
Uso
• Ajudar a avaliar a glicosúria e 
defeitos tubulares renais;
• Tratamento do DM;
Interpretação
Valores elevados
• Qualquer causa de aumento do nível 
de glicemia
• Distúrbios endócrinos (DM, 
tireotoxicose, gigantismo, 
acromegalia, síndrome de Cushing)• Traumatismo significativo
• Acidente vascular encefálico
• Infarto do miocárdio
• Terapia com esteroides orais
• Queimaduras, infecções
• Feocromocitoma
Exames complementares 
Outros exames podem ser utilizados no acompanhamento do DM, alguns deles de forma análoga à HbA1c. Nenhum 
desses exames, entretanto, é validado para o diagnóstico de DM. Além disso, exames como glicemia pós-prandial, 
frutosamina, 1,5-anidroglucitol (1,5-AG) e albumina glicada pretendem acrescentar informação à estimativa da 
glicemia média e/ou mensurar a variabilidade glicêmica. Esse conceito tem ganhado força no que diz respeito à 
modulação do risco cardiovascular no DM, mas, por enquanto, não tem aplicabilidade no diagnóstico da doença.
Os testes de glicemia refletem o nível glicêmico no momento exato em que foram realizados, e a HbA1c revela a 
glicemia média pregressa dos últimos 2 a 4 meses. A HbA1c deve ser solicitada quando a GJ atinge as metas 
desejáveis para um bom controle. Estima-se que, para a HbA1c de 6%, corresponderia a uma glicemia média de 126 
mg/dL e que, para cada 1 ponto percentual a mais de HbA1c, haja uma elevação de 30 mg/dL na média das 
glicemias.
Frutosamina: Frutosamina é o nome genérico dado a todas as proteínas glicadas. Os termos “frutosamina” e 
“proteína glicada” podem ser utilizados de maneira equivalente. Elas são formadas pela reação não enzimática da 
glicose com os grupos amina das proteínas. Do total de proteínas glicadas, 80% correspondem à albumina. O 
raciocínio, em sua interpretação, é análogo ao considerado para as demais proteínas glicadas. 
A frutosamina vem sendo tradicionalmente utilizada como alternativa à HbA1c quando esta apresenta problemas 
metodológicos. 
É uma proteína glicada, constituída principalmente de albumina, que reflete o controle glicêmico nos últimos 7 a 
14 dias, visto que a meia-vida da albumina é de 14 a 20 dias. 
Pesquisa de corpos cetônicos: Em pacientes com DM e hiperglicemia, o achado de cetonemia e cetonúria é 
característico de CAD, uma situação potencialmente grave que requer intervenção imediata. A maioria dos testes 
laboratoriais para corpos cetônicos usa o método nitroprussiato (p. ex., Ketostix ® ), que fornece uma estimativa 
semiquantitativa dos níveis de acetoacetato e acetona no sangue e na urina; porém, ele não reconhece o 
βhidroxibutirato (βOHB), principal produto metabólico na CAD (75% do total de cetonas formadas). Por isso, para 
o diagnóstico da CAD e durante seu tratamento, o ideal é a dosagem no βOHB no sangue capilar, obtida com 
glicosímetros mais recentes (p. ex., Freestyle Optium Neo ® ). Níveis de βOHB < 0,6 mmol/l são considerados 
normais, enquanto valores > 1 mmol/l representam hipercetonemia e níveis > 3 mmol/l indicam CAD.
Deve ser lembrado de que corpos cetônicos na urina durante o jejum ocorrem em mais de 30% dos indivíduos 
normais na primeira urina da manhã e que resultados falsamente positivos podem ocorrer com o uso de 
medicamentos que contenham o grupo sulfidrila (p. ex., captopril). Resultados falso-negativos podem ocorrer 
quando a urina ficar exposta ao ar por longo período ou quando for muito ácida, como ocorre após ingestão de 
grandes quantidades de vitamina C.
Dosagem do peptídeo C: A capacidade secretória do pâncreas pode ser analisada por meio da dosagem no 
plasma do peptídeo C, que é secretado na circulação porta em concentrações equimolares com a insulina, sendo 
ambos originados da clivagem da pró-insulina. O método mais utilizado é a determinação do peptídeo C basal e 6 
minutos após a injeção intravenosa de 1 mg de glucagon. Os pacientes com DM1 têm valores médios de peptídeo 
C de 0,35 ng/ml no basal e de 0,5 ng/ml após estímulo. No DM2, esses valores são de 2,1 e de 3,3 ng/ml , 
respectivamente. Como ponto de corte para classificar os pacientes, deve ser considerado que níveis do peptídeo 
C > 0,9 ng/ml no basal e > 1,8 ng/ml após glucagon indicam uma reserva de insulina compatível com DM2. 
Valores inferiores confirmam o diagnóstico de DM1.
Indicações para a pesquisa do Diabetes em indivíduos assintomáticos: 
ENTENDER A IMPORTÂNCIA DO TRATAMENTO NÃO FARMACOLÓGICO PARA O CONTROLE DA 
DM TIPO 2
As medidas não farmacológicas incluem modificações da dieta alimentar e atividade física, constituindo, portanto, 
mudanças do estilo de vida.
Aspectos básicos da terapia nutricional: O controle metabólico é como a pedra angular do manejo do diabetes, 
pois alcançar um bom controle reduz o risco de complicações microvasculares e pode, também, minimizar as 
chances de doenças cardiovasculares. Melhorar os níveis pressóricos e de lipídios pode ser eficaz na redução de 
eventos cardiovasculares.8,9 As esco- lhas alimentares promovem efeito direto sobre o equilíbrio energético e, por 
conseguinte, sobre o peso corporal e os níveis pressóricos e de lipídios plasmáticos. 
Evidências científicas demonstram que a intervenção nutricional tem impacto significativo na redução da hemoglo- 
bina glicada (HbA1c) no DM1 e DM2, após 3 a 6 meses de seguimento com profissional especialista, 
independentemente do tempo de diagnóstico da doença. 
A abordagem do manejo nutricional não deve ser somente prescritiva, mas também apresentar caráter mais 
subjetivo, de olhar comportamental, colocando o indivíduo no centro do cuidado. 
Ao contrário do DM1, que não pode ser evitado, o DM2 pode ser retardado ou evitado por meio de modificações 
do estilo de vida, que incluem alimentação saudável e atividade física. A dieta mediterrânea é citada na literatura 
como referência de padrão saudável para a população ocidental por promover a longevidade e ser capaz de 
reduzir 9% da mortalidade geral por doenças cardiovasculares. No Brasil, o Guia Alimentar para a População 
Brasileira sugere a mistura “Arroz com feijão” como a base da alimentação por apresentar excelente combinação 
de aminoácidos, além do incentivo ao consumo de alimentos in natura ou minimamente processa- dos e 
preparações culinárias em vez de alimentos ultraprocessados, com vistas ao consumo saudável e ao combate à 
obesidade.
Segundo definição do Institute of Medicine (IOM), terapia nutricional é o tratamento de uma doença ou condição 
por meio da mudança da ingestão de nutrientes ou de todo um alimento. A conduta nutricional direcionada a 
indivíduos com DM1 e DM2, pré-diabetes e DM gestacional (DMG) deve ser definida com base em avaliação e 
diagnóstico nutricional, para posterior programação das intervenções nutricionais. 
A abordagem nutricional individualizada requer mudan- ças no estilode vida e objetivos que possam resultar em 
intervenções dietéticas complexas. Para essa individualização, é necessário conhecer alguns aspectos relacionados 
ao contexto da produção e do consumo dos alimentos, como cultura, regionalidade, composição de nutrientes e 
preparo de refeições. A orientação nutricional tem como alicerce uma alimentação variada e equilibrada. 
Essa terapia tem como objetivos, ainda, manutenção/obtenção de peso saudá- vel, alcance das metas de controle 
da glicemia (tanto em jejum como pré e pós-prandial) e adequação dos níveis pressóricos e dos níveis séricos de 
lipídios, considerando-se o uso de fárma- cos para prevenir complicações de curto e médio prazos.
Educação nutricional em diabetes: O 
ponto-chave da boa condução do 
diabetes é o envolvimento do paciente e 
dos familiares como parte ativa de todo 
o processo, de modo a desenvolver o 
autoconhecimento e auxiliando na 
tomada de decisão.
Serviços multidisciplinares que promovam educação em diabetes devem incentivar o conhecimento e desenvolver 
habilidades necessárias ao autocuidado, sempre com a colaboração ativa da equipe de saúde. 
Devem considerar a individualização do tratamento com relação ao nível de resposta de cada paciente, bem como 
de apoio social, familiar e de fatores psicossociais que afetem o autogerenciamento do indivíduo, tudo isso como 
parte dos cuidados clínicos de rotina. 
Indivíduos com DM, tipos 1 e 2, e seus familiares devem ser inseridos em programas de educação nutricional 
desde o diagnóstico, com abordagem sobre a importância do autocuidado e da independência quanto a decisões e 
atitudes ligadas à alimentação e ao controle metabólico.
Estratégias educacionais incluem atividades em grupos ope- rativos, oficinas e palestras. A alimentação está 
diretamente relacionada a questões psicossociais e culturais; é necessário, portanto, inserir considerações 
pertinentes no processo educativo. As principais características do processo de educação em diabetes são:
• Participação efetiva do paciente e familiares no autogerenciamento contínuo da doença;
• Reavaliação em quatro momentos críticos: diagnóstico, anualmente, no surgimento de complicações ou algum 
tipo de mudança no tratamento;
• Principais objetivos: avaliação dos resultados clínicos, condição geral de saúde e qualidade de vida;
• Centralização no paciente, mas podendo utilizar-se de ferramentas de grupos e/ou tecnologias;
• Promoção de melhores resultados e redução de custos do tratamento.
Transtornos alimentares nos pacientes com DM tipo 2: Transtornos alimentares caracterizam-se por graves distúr- 
bios nos hábitos ou no comportamento alimentar, podendo estar associados a distúrbios da imagem corporal. São
classificados nas doenças psiquiátricas (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders – DSM-V) e na CID 
11 (Classificação Internacional de Doenças) como bulimia, anorexia, transtornos alimentares não especificados 
(TANEs) e transtorno compulsivo alimentar (TCA). 
A natureza crônica do diabetes poderia predispor ao desenvolvimento de distúrbios alimentares, especialmente na 
adolescência. A correlação entre transtornos alimentares e diabetes é provavelmente associada com a insatisfação 
da imagem corporal e com o desejo de perder o peso que pode ser adquirido com o uso de insulina. Além disso, 
pensamentos obsessivos sobre comida e a crença de que o diabetes deve ser enfrentado como um desafio diário 
para o seu autocontrole podem contribuir. 
Comorbidades psiquiátricas – tais como depressão, ansiedade e distúrbios de personalidade – podem ocorrer, 
agravando o quadro clínico, sobretudo quando presentes no paciente com diabetes. As consequências dos 
transtornos alimentares são graves, podendo levar inclusive ao óbito e, no caso dos indivíduos com diabetes, podem 
ser a causa do mau controle e do surgimento mais precoce de complicações crônicas. 
Na presença de transtornos alimentares, são observados níveis mais altos de hemoglobina glicada (HbA1c), atraso 
de crescimento físico e puberal, cetoacidoses recorrentes, hipoglicemias graves e a instalação de complicações 
crônicas microvasculares mais precoces.
Transtorno compulsivo alimentar e DM: Transtorno de compulsão alimentar é definido como episódios 
recorrentes de comer significativamente mais alimentos em um curto período de tempo do que a maioria das 
pessoas consumiria sob circunstâncias similares, com episódios marcados por sentimentos de falta de controle. 
Um indivíduo com TCA pode comer muito rapidamente, mesmo sem fome. A pessoa pode apresentar sentimentos 
de culpa, vergonha ou desgosto e pode comer sozinha para ocultar o comportamento. Os episódios de 
compulsão ocorrem, em média, pelo menos 1 vez/semana, durante 3 meses.
É mais comum em pacientes com DM2, sendo que pode estar associado a um quadro de sobrepeso ou 
obesidade, ou até mesmo precedê-lo. Isto dificulta o controle do diabetes e a perda de peso, promovendo de 
modo mais precoce o aparecimento de complicações agudas e crônicas, em que a cardiopatia é uma das 
principais responsáveis pela morte do indivíduos com DM2.
O tratamento deve ser feito com equipe multiprofissional, sendo a presença da nutricionista fundamental no 
acompanhamento do paciente e em torno da reeducação sobre o alimento. Além disso, há necessidade do 
tratamento psicoterápico individual com o intuito de trabalhar autoestima e imagem corporal e estabelecer um 
apoio psicológico à família. 
Atividade física e a DM: A atividade física é definida como qualquer movimento produzido pelo músculo 
esquelético que requer gasto energético. O exercício físico é uma forma específica de atividade física, que é 
estruturada e planejada, com os objetivos de melhorar o condicionamento físico e a saúde. 
A prática de exercício físico é determinante na prevenção do diabetes tipo 2 e no tratamento de todas as formas 
de diabetes mellitus (DM). Benefícios adicionais incluem a redução do risco cardiovascular, promoção do bem-estar 
e controle do peso corporal e da adiposidade. 
Fatores como a resistência à prática do exercício, o receio das hipoglicemias e a incapacidade de gerenciar a 
terapia nutricional e farmacológica são algumas das restrições que afastam os indivíduos com diabetes da prática 
esportiva.
Ultrapassadas as barreiras, o exercício físico adequadamente prescrito e executado proporciona grandes 
benefícios aos indivíduos com DM, constituindo uma ferramenta imprescindível para o manejo metabólico.
Equipe multidisciplinar na DM: O processo terapêutico é mais bem estabelecido com a introdução de equipe 
composta por médicos, nutricionistas, enfermeiros, educadores físicos, psicólogos, assistentes sociais, 
farmacêuticos, dentistas, entre outros, com a participação da pessoa com diabetes em todas as decisões, atuando 
de maneira ativa no seu tratamento. 
A educação em diabetes deve partir de uma intensa mobilização social para que se divulguem os sinais e sintomas 
do diabetes, bem como quaisquer outros dados que possibilitem aos indivíduos compreender o diagnóstico do 
diabetes, reconhecer os riscos do mau controle e, ainda, procurar ajuda antes que ocorram complicações da 
doença. A equipe pode promover entrevistas individuais ou atividades em pequenos grupos com assuntos 
específicos, como por exemplo o plano alimentar, exercícios físicos adequados, práticas de autocuidado para 
redução dos fatores de risco, técnicas motivadoras e convivência com o diabetes. A abordagem educativa deve ter 
como meta transformar o diabetes em parte integrante da vida da pessoa, a fim de que a doença não seja vista 
como controladora e ameaçadora.
CONHECER A INDICAÇÃO, CONTRAINDICAÇÃO, FARMACOCINÉTICA, FARMACODINÂMICA, 
REAÇÕES ADVERSAS E POSOLOGIA DO METFORMINA E GLIBENCLAMIDA 
METFORMINA
• Classe: Pertence à classe das biguanidas. É um ativador da AMPK e do 
PPARγ.
• Características químicas e farmacocinéticas da metformina: A metformina é 
absorvida principalmente pelo intestino delgado. O fármaco é estável, nãose 
liga às proteínas plasmáticas e é excretado de modo inalterado na urina. 
Possui uma meia-vida na circulação de ~ 2 h. O transporte da metformina 
nas células é mediado, em parte, por transportadores catiônicos orgânicos. 
Acredita-se que o transportador catiônico orgânico 1 (OCT 1) transporta o 
fármaco para dentro das células, como os hepatócitos e os miócitos, onde é 
farmacologicamente ativo. Acredita-se que o transportador de cátions 
orgânicos 2 (OCT 2) transporta a metformina nos túbulos renais para 
excreção. Há evidências recentes sugerindo que a variação genética da OCT 
1 entre os seres humanos pode afetar a resposta à metformina.
• Indicações terapêuticas da metformina: Na atualidade, a metformina é o agente oral mais comumente 
utilizado para tratamento do diabetes tipo 2 e, em geral, é aceita como tratamento de primeira linha para 
essa doença. A metformina é efetiva como monoterapia e em combinação com praticamente qualquer outra 
terapia para o diabetes tipo 2, e sua utilidade é corroborada por dados obtidos de um grande número de 
estudos clínicos. Dispõe-se de combinações em doses fixas de metformina em associação com glipizida, 
glibenclamida, pioglitazona, repaglinida, rosiglitazona e sitagliptina. A metformina possui uma eficácia 
superior ou equivalente na redução do nível de glicose em comparação com outros agentes orais 
empregados no tratamento do diabetes; além disso, diminui as complicações relacionadas à diabetes em 
pacientes portadores de diabetes tipo 2. Ao contrário de muitos dos outros agentes orais, a metformina 
tipicamente não causa ganho de peso e, em alguns casos, produz uma redução de peso corporal. Não é 
efetiva no tratamento do diabetes tipo 1. Vários estudos observacionais sugerem que os pacientes 
diabéticos tratados com metformina podem apresentar taxas mais baixas de mortalidade e doenças 
cardiovasculares, em comparação com indivíduos tratados com terapias alternativas. Os resultados do 
Diabetes Prevention Program indicam que, nos indivíduos com comprometimento da tolerância à glicose, o 
tratamento com metformina retarda a progressão para o diabetes.
• Características farmacodinâmicas da metformina: A metformina é o único membro da classe das biguanidas 
de agentes hipoglicemiantes orais disponíveis para uso na atualidade. A metformina aumenta a atividade da 
proteinocinase dependente de AMP (AMPK). A AMPK é ativada por fosforilação quando as reservas 
energéticas celulares encontram-se reduzidas . A AMPK ativada estimula a oxidação dos ácidos graxos, a 
captação de glicose e o metabolismo não oxidativo e reduz tanto a lipogênese quanto a gliconeogênese. O 
resultado final dessas ações consiste em aumento do armazenamento de glicogênio no músculo esquelético, 
taxas mais baixas de produção hepática de glicose, aumento da sensibilidade à insulina e níveis mais baixos 
de glicemia. A metformina produz um perfil de efeitos semelhante e dependente da ativação da AMPK. 
Embora o mecanismo molecular pelo qual a metformina ativa a AMPK não seja conhecido, acredita-se que 
seja indireto, possivelmente através da redução das reservas energéticas intracelulares. Em concordância 
com esse ponto de vista, foi constatado que a metformina inibe a respiração celular através de ações 
específicas sobre o complexo mitocondrial I. A metformina exerce pouco efeito sobre o nível de glicemia 
nos estados normoglicêmicos e não afeta a liberação de insulina ou de outros hormônios das ilhotas e 
raramente provoca hipoglicemia.
Todavia, mesmo em indivíduos com hiperglicemia apenas leve, a metformina reduz o nível de glicemia através 
de uma diminuição da produção hepática de glicose e aumento da captação periférica de glicose. Esse efeito é, 
pelo menos parcialmente, mediado por uma diminuição da resistência à insulina nos tecidos-alvo essenciais. O 
efeito hepático constitui, provavelmente, a forma dominante de ação, envolvendo primariamente a supressão da 
gliconeogênese. 
• Efeitos adversos da metformina: Os efeitos colaterais mais comuns da metformina são gastrintestinais. 
Cerca de 10-25% dos pacientes que iniciam essa medicação queixam-se de náuseas, indigestão, cólicas ou 
distensão abdominal, diarreia ou alguma associação desses efeitos. A metformina exerce efeitos diretos sobre 
a função GI, incluindo absorção de glicose e sais biliares. O uso da metformina está associado a uma redução 
de 20-30% nos níveis sanguíneos de vitamina B12, provavelmente devido à má absorção; entretanto, não foram 
relatadas quaisquer consequências neurológicas ou hematológicas. Os efeitos GI adversos da metformina 
desaparecem, em sua maioria, com o passar do tempo, com o uso continuado do fármaco, e podem ser 
minimizados iniciando com doses baixas e titulando gradualmente para uma dose alvo no decorrer de várias 
semanas, sendo o fármaco tomado com as refeições.
À semelhança da fenformina, a metformina tem sido associada à acidose láctica. A evidência mais concreta 
provém de casos de overdose de metformina, em que os níveis circulantes muito elevados do fármaco foram 
associados a níveis plasmáticos elevados de lactato e acidemia. Entretanto, a incidência estimada de acidose 
láctica atribuível ao uso da metformina é de 3-6 por 100.000 pacientes-anos de tratamento, o que é 
comparável com as taxas em pacientes portadores de diabetes tipo 2 que não fazem uso de metformina. 
Muitos casos de acidose láctica associada ao uso de metformina foram relatados em pacientes com distúrbios 
concomitantes passíveis de causar perfusão tecidual deficiente, como sepse, infarto do miocárdio e 
insuficiência cardíaca congestiva. A insuficiência renal constitui outra comorbidade comum relatada em 
pacientes que apresentam acidose láctica associada ao uso de metformina, e acredita-se que a diminuição da 
taxa de filtração glomerular possa aumentar os níveis plasmáticos de metformina ao reduzir a depuração do 
fármaco da circulação. Não existem diretrizes de consenso para contraindicações renais da metformina; como 
a depuração do fármaco não é alterada significativamente até haver uma queda da depuração da creatinina 
abaixo de 50 mL/min., a metformina é provavelmente segura em pacientes com esse nível de função renal. É 
importante avaliar a função renal antes de iniciar a metformina e monitorar a função pelo menos uma vez por 
ano. A metformina deve ser interrompida antecipadamente em situações nas quais pode ocorrer declínio 
precipitado da função renal, como antes de procedimentos radiográficos que utilizam meios de contraste e 
durante uma internação para doença grave. A metformina não deve ser utilizada na presença de doença 
pulmonar grave, insuficiência cardíaca descompensada, doença hepática grave ou abuso crônico de álcool.
Os fármacos catiônicos que são eliminados por secreção tubular renal têm o potencial de interagir com a 
metformina, competindo por sistemas de transporte tubular renal comuns. Recomenda-se uma cuidadosa 
monitoração do paciente, bem como um ajuste da dose de metformina em pacientes em uso de medicamentos 
catiônicos, como cimetidina, furosemida e nifedipino, que são excretados pelo sistema secretor tubular renal 
proximal.
• Contraindicações para o uso da metformina: Geralmente a contraindicação da metformina se relaciona com 
o grupo de pacientes que possuem predisposição a desenvolverem acidose lática – como nefropatas, 
alcoolistas, hepatopatas e doenças que predispõem anóxia tecidual e acidose.
• Posologia da metformina: A metformina está disponível em uma forma de liberação imediata, e o 
tratamento é melhor iniciado com doses baixas e titulado no decorrer de vários dias a semanas para 
minimizar os efeitos colaterais. A dose atualmente recomendada é de 0,5-1,0 g, 2 vezes/dia, com dose 
máxima de 2.550 mg; a administração do fármaco 3 vezes/dia não tem nenhuma vantagem. Dispõe-se de 
uma preparação de liberação prolongada que é efetiva para dose única ao dia; a dose máxima dessa 
preparação é de 2 g.
GLIBENCLAMIDA
• Classe: Pertence à classe das sulfonilureias.São moduladores dos canais de K-ATP.
• Características químicas e farmacocinéticas da glibenclamida: Todos os membros dessa classe de fármacos são 
arilsulfonilureias substituídas. Diferem por substituições na posição do anel de benzeno e em um resíduo de 
nitrogênio do componente ureia. As sulfonilureias são divididas em dois grupos ou gerações de agentes. As 
sulfonilureias de primeira geração (tolbutamida, tolazamida e clorpropamida) são raramente utilizadas, hoje, no 
tratamento do diabetes tipo 2, razão pela qual não são discutidas. A segunda geração mais potente de 
sulfonilureias hipoglicemiantes inclui a glibenclamida (gliburida), a glipizida e a glimepirida. Algumas estão 
disponíveis em uma formulação de liberação prolongada (glipizida) ou micronizada (glibenclamida). Apesar das 
variações observadas nas taxas de absorção das diferentes sulfonilureias, todas são absorvidas efetivamente 
pelo trato GI. Entretanto, a presença de alimento e a hiperglicemia podem reduzir a absorção das 
sulfonilureias. As sulfonilureias no plasma estão ligadas, em grande parte (90-99%) às proteínas, 
particularmente à albumina; a ligação às proteínas plasmáticas é maior para a glibenclamida. Os volumes de 
distribuição da maioria das sulfonilureias são de ~ 0,2 L/kg. Embora suas meias-vidas sejam curtas (3-5 h), os 
efeitos hipoglicêmicos são evidentes durante 12-24 h, e esses fármacos frequentemente podem ser 
administrados 1 vez/dia. A razão para a discrepância entre a meia-vida e a duração de ação ainda não está 
bem esclarecida. Todas as sulfonilureias são metabolizadas pelo fígado, e os metabólitos são excretados na 
urina. Por conseguinte, as sulfonilureias devem ser administradas com cautela a pacientes com insuficiência 
renal ou hepática.
• Indicações terapêuticas da glibenclamida: As sulfonilureias são utilizadas para tratar a hiperglicemia no 
diabetes tipo 2. Entre 50 e 80% dos pacientes adequadamente selecionados respondem a essa classe de 
agentes. Todos os membros da classe parecem ser igualmente eficazes. Um número significativo de pacientes 
que respondem inicialmente a uma sulfonilureia cessa posteriormente de responder e desenvolvem níveis 
inaceitáveis de hiperglicemia (falha secundária). Isso pode ocorrer em consequência de uma alteração no 
metabolismo do fármaco ou, mais provavelmente, da progressão da insuficiência das células β. Um estudo 
clínico randomizado recente constatou que a melhora inicial do controle glicêmico foi menos durável no caso da 
monoterapia com glibenclamida (em comparação com a monoterapia com metformina ou rosiglitazona), 
sugerindo que a taxa de falha secundária é maior com essa classe de fármacos. Alguns indivíduos com 
diabetes neonatal ou MODY-3 respondem a esses fármacos (uso não indicado na bula). As contraindicações 
para o uso desses fármacos incluem diabetes tipo 1, gravidez, lactação e, para as preparações mais antigas, 
insuficiência hepática ou renal significativa. 
• Características farmacodinâmicas da glibenclamida: As sulfonilureias estimulam a liberação de insulina através 
de sua ligação a um sítio específico no complexo do canal de KATP da célula β (o receptor de sulfoniluréia, 
SUR), inibindo sua atividade. A inibição dos canais de KATP causa despolarização da membrana celular e 
deflagra a cascata de eventos que levam à secreção de insulina. A administração aguda de sulfonilureias a 
pacientes portadores de diabetes tipo 2 aumenta a liberação de insulina do pâncreas. As sulfonilureias também 
podem reduzir a depuração hepática de insulina, aumentando ainda mais os níveis plasmáticos de insulina. Nos 
primeiros meses de tratamento com sulfoniluréias, os níveis plasmáticos de insulina em jejum e as respostas da 
insulina a cargas orais de glicose ficam aumentados. Com sua administração crônica, os níveis circulantes de 
insulina declinam para aqueles existentes antes do tratamento; todavia, apesar dessa redução nos níveis de 
insulina, os níveis plasmáticos diminuídos de glicose são mantidos. A explicação para isso não está clara, mas 
pode estar relacionada ao fato de que a hiperglicemia crônica em si compromete a secreção de insulina 
(toxicidade da glicose), e, com a correção inicial da glicose plasmática, a insulina circulante passa a exercer 
efeitos mais pronunciados sobre seus tecidos-alvo. A ausência de efeitos estimuladores agudos das 
sulfonilureias sobre a secreção de insulina durante o tratamento crônico é atribuída a uma infrarregulação dos 
receptores de superfície celular das sulfonilureias na célula β do pâncreas.
Se a terapia crônica com sulfonilureias for interrompida, a resposta das células β do pâncreas à administração 
aguda do fármaco é restaurada.
• Efeitos adversos da glibenclamida: Não inesperadamente, as sulfonilureias podem causar reações 
hipoglicêmicas, incluindo o coma. Trata-se de um problema particular em pacientes idosos com 
comprometimento da função hepática ou renal, que estão sendo tratados com sulfonilureias de ação mais 
longa (um importante motivo pelo qual os agentes de primeira geração raramente são utilizados). Devido à 
meia-vida longa de algumas sulfoniluréias, pode ser necessário monitorar ou tratar pacientes hipoglicêmicos 
idosos durante 24-48h com uma infusão intravenosa de glicose com o paciente internado. Um ganho de peso 
de 1-3 kg constitui um efeito colateral comum do melhor controle glicêmico obtido através do tratamento com 
sulfoniluréias. Os efeitos colaterais menos frequentes das sulfonilureias incluem náuseas, vômitos, icterícia 
colestática, agranulocitose, anemias aplásica e hemolítica, reações de hipersensibilidade generalizadas e 
reações dermatológicas. Raramente, os pacientes tratados com esses fármacos desenvolvem rubor induzido 
por álcool, semelhante àquele produzido pelo dissulfiram ou pela hiponatremia. Uma polêmica de longa data 
tem sido estabelecer se o tratamento com sulfoniluréias está ou não associado a uma taxa aumentada de 
mortalidade cardiovascular. Isso provavelmente reflete a expressão do receptor de sulfonilureias nas células 
musculares lisas vasculares e nos miócitos cardíacos, onde a ativação da sulfonilureia impede os efeitos 
benéficos do pré-condicionamento isquêmico. A glibenclamida, mas não a glimepirida, interage com o receptor 
de sulfoniluréia nesses locais distintos das ilhotas e pode estar associada a um aumento do risco 
cardiovascular. Entretanto, um estudo clínico randomizado recente com a glibenclamida, a metformina e a 
rosiglitazona constatou uma taxa de mortalidade cardiovascular ligeiramente mais baixa em indivíduos tratados 
com glibenclamida.
• Contraindicações para o uso da glibenclamida: Não deve ser administrado em pacientes com diabetes mellitus 
insulino-dependente (tipo 1 ou diabetes juvenil), por exemplo, diabéticos com histórico de cetoacidose. No 
tratamento de cetoacidose diabética. No tratamento de pré-coma ou coma diabético. Nefropatas e hepatopatas 
graves. Mulheres grávidas e lactantes. Pacientes em uso de bosentana.
• Posologia da glibenclamida: O tratamento é iniciado com uma dose na extremidade inferior da faixa 
posológica e titulado para cima, com base na resposta glicêmica do paciente. Algumas sulfoniluréias 
apresentam maior duração de ação e podem ser prescritas em uma dose diária única (glimeripida), enquanto 
outras são formuladas como liberação prolongada ou formulações micronizadas para estender sua duração de 
ação. A dose de glipizida de liberação prolongada ou de glibenclamida micronizada é mais baixa. A 
glibenclamida não é recomendada quando a depuração de creatinina é menor que 50 mL/minuto ou em 
indivíduos idosos, visto que a depuração reduzida do fármaco e seu metabólito aumenta acentuadamente o 
risco de hipoglicemia. Outras sulfonilureias, como a glipizida ou a glimepirida, parecem ser mais seguras em 
indivíduos idosos com diabetes tipo 2.
REFERÊNCIAS 
OBJETIVO 1
➡
 Endocrinologia clínica / editor responsável Lucio Vilar ; editoresassociados Claudio E. Kater ... [et al.]. 7. ed.Rio de Janeiro : Guanabara Koogan, 2021.
➡
 Urologia fundamental / editor Miguel Zerati Filho, Archimedes Nardozza Júnior, Rodolfo Borges dos Reis.
São Paulo : Planmark, 2010.
➡
 Malerbi F, Andrade R, Morales P, Travassos S, Rodacki M, Bertoluci M. Manejo da retinopatia diabética. 
Diretriz Oficial da Sociedade Brasileira de Diabetes (2022). 
➡
 Hall, John E. (John Edward), 1946-
Tratado de fisiologia médica / John E. Hall. - 13. ed. - Rio de Janeiro : Elsevier, 2017. 
➡
 Azulay, Rubem David. Dermatologia / Rubem David Azulay, David Rubem Azulay, Luna Azulay-Abulafia. 7. ed. 
Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 2017.
OBJETIVO 2:
➡
 Tratado de medicina de família e comunidade : princípios, formação e prática [recurso eletrônico] / 
Organizadores, Gustavo Gusso, José Mauro Ceratti Lopes, Lêda Chaves Dias; [coordenação editorial: Lêda 
Chaves Dias]. – 2. ed. – Porto Alegre : Artmed, 2019.
➡
 Sociedade Brasileira de Diabetes. Diretrizes Sociedade Brasileira de Diabetes 2019-2020. 
OBJETIVO 3: 
➡
 Sociedade Brasileira de Diabetes. Diretrizes Sociedade Brasileira de Diabetes 2019-2020. 
OBJETIVO 4:
➡
 Farmacologia básica e clínica [recurso eletrônico] / Organizador, Bertram G. Katzung ; Organizador 
Associado, Anthony J. Trevor ; [tradução: Ademar Valadares Fonseca ... et al. ; revisão técnica: Almir Lourenço da 
Fonseca]. – 13. ed. – Porto Alegre : AMGH, 2017.
➡
 As bases farmacológicas da terapêutica de Goodman & Gilman [recurso eletrônico]/ Organizadores, 
Laurence L. Brunton, Randa Hilal-Dandan e Bjorn Knollman; [tradução: Augusto Langeloh ... et al. ; revisão 
técnica: Almir Lourenço da Fonseca]. - 13. ed. - Porto Alegre: AMGH, 2019.