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Anderson Soares (4º período) HIV ESTRUTURA DO HIV O HIV é uma partícula esférica, que mede de 100 a 120 nm de diâmetro, pertencente ao gênero Lentivirinae e família Retroviridae, apresentando em seu núcleo duas cópias de RNA de cadeia simples, encapsuladas por uma camada proteica ou núcleo-capsídeo, capsídeo e um envelope externo composto por uma bicamada fosfolipídica. O genoma do HIV inclui três principais genes que codificam as proteínas estruturais e enzimas virais: gag, env e pol. A nomenclatura das proteínas virais utiliza a abreviação “gp” para glicoproteína ou “p” para proteína, seguida de um número que indica o peso molecular em kilodaltons (kd). O gene gag codifica a p55, a partir da qual quatro proteínas estruturais do capsídeo são formadas: p6, p9, p17 e p24. O capsídeo que circunda o ácido nucleico viral contém p24, p6 e p9, enquanto a p17 se encontra em uma camada entre o núcleo proteico e o invólucro, denominada matriz proteica, a qual reveste a superfície interna da membrana viral. Figura 1. Estrutura do HIV O HIV é bastante lábil no meio externo, sendo inativado por uma variedade de agentes físicos (calor) e químicos (hipoclorito de sódio, glutaraldeído). Em condições experimentais controladas, as partículas virais intracelulares parecem sobreviver no meio externo por até, no máximo, um dia, enquanto que partículas virais livres podem sobreviver por 15 dias, à temperatura ambiente, ou até 11 dias, a 37ºC. Recentemente, têm sido descritas, ainda, variantes genômicas (subtipos), tanto de HIV1 quanto de HIV-2, em pacientes infectados procedentes de diferentes regiões geográficas. Classificam-se, assim, os isolados de HIV-1 em dois grupos, M (major) e O (outlier), com variabilidade genética de até 30%. No grupo M, identificam-se nove subtipos (A, B, C, D, E, F, G, H e I), e no grupo O, apenas um. Em relação ao HIV-2 descrevem-se cinco subtipos: A, B, C, D, e E. Embora ainda não conhecida, especulase a possibilidade de variantes virais possuírem diferentes índices de transmissibilidade e/ou patogenicidade. Ciclo vital do HIV na célula humana 1. Ligação de glicoproteínas virais (gp120) ao receptor específico da superfície celular (principalmente linfócitos T-CD4); 2. Fusão do envelope do vírus com a membrana da célula hospedeira; 3. Liberação do "core" do vírus para o citoplasma da célula hospedeira; 4. Transcrição do RNA viral em DNA complementar, dependente da enzima transcriptase reversa; 5. Transporte do DNA complementar para o núcleo da célula, onde pode haver integração no genoma celular (provírus), dependente da enzima integrase, ou a permanência em forma circular, isoladamente; HIV Anderson Soares (4º período) 6. O provírus é reativado, e produz RNA mensageiro viral, indo para o citoplasma da célula; 7. Proteínas virais são produzidas e quebradas em subunidades, por intermédio da enzima protease; 8. As proteínas virais produzidas regulam a síntese de novos genomas virais, e formam a estrutura externa de outros vírus que serão liberados pela célula hospedeira; e 9. O vírion recém-formado é liberado para o meio circundante da célula hospedeira, podendo permanecer no fluído extracelular, ou infectar novas células. Epidemiologia De 2007 até junho de 2021, foram notificados no Sinan 381.793 casos de infecção pelo HIV no Brasil: SUDESTE 165.247 (43,3%) NORDESTE 75.618 (19,8%) SUL 75.165 (19,7%) NORTE 36.218 (9,5%) CENTRO-OESTE 29.545 (7,7%) No ano de 2020, foram notificados 32.701 casos de infecção pelo HIV, sendo 4.299 (13,2%) casos na região Norte, 8.190 (25,0%) no Nordeste, 11.270 (34,5%) no Sudeste, 5.732 (17,5%) no Sul e 3.210 (9,8%) no Centro- Oeste. Os casos de infecção pelo HIV notificados no Sinan no período de 2007 a junho de 2021, segundo sexo: 266.360 (69,8%) casos em homens e 115.333 (30,2%) casos em mulheres. A razão de sexos para o ano de 2020 foi de 2,8 (M:F), ou seja, 28 homens para cada dez mulheres. No período analisado, no que se refere às faixas etárias, observouse que a maioria dos casos de infecção pelo HIV encontra-se na faixa de 20 a 34 anos, com percentual de 52,9% dos casos. Com relação à escolaridade, no mesmo período, verificou-se um elevado percentual de casos com escolaridade ignorada (25,1%), o que dificulta uma melhor avaliação dessa variável nos casos de infecção pelo HIV. Quanto aos casos com escolaridade informada, a maior parte possuía ensino médio completo, representando 21,5% do total. Em seguida, observam-se 11,7% de casos com escolaridade entre a 5ª e a 8ª série incompleta. Com relação à raça/cor autodeclarada, entre os casos registrados no Sinan no período de 2007 a junho de 2021, 39,4% ocorreram entre brancos e 51,7% entre negros (pretos e pardos, sendo as proporções estratificadas 10,9% e 40,8%, respectivamente). No Brasil, no período de 2000 até junho de 2021, foram notificadas 141.025 gestantes infectadas com HIV. Verificou-se que 37,4% das gestantes eram residentes da região Sudeste, seguida pelas regiões Sul (29,5%), Nordeste (18,3%), Norte (8,9%) e Centro-Oeste (5,9%). No ano de 2020, foram identificadas 7.814 gestantes infectadas com HIV no Brasil, sendo 32,4% no Sudeste, 25,8% no Sul, 22,3% no Nordeste, 13,2% no Norte e 6,3% no Centro-Oeste. FATORES DE RISCO GRUPOS DE RISCO • Trabalhadores do sexo, • Parceiros de doentes com infeção VIH, • Homens que têm sexo com homens e transexuais (e suas parceiras), • Utilizadores de drogas, • Indivíduos sem-abrigo, • Indivíduos provenientes de países com elevada prevalência de infeção VIH (> 1%) e seus parceiros, • Reclusos, utentes de CAD, • Qualquer indivíduo diagnosticado com infeção sexualmente transmissível (IST) • Doentes oncológicos; FISIOPATOLOGIA O aspecto fundamental da infecção pelo HIV é o desenvolvimento progressivo de imunodeficiência predominantemente celular caracterizada por depleção seletiva de linfócitos T CD4+, com prejuízo na quantidade e qualidade das células centrais da imunidade, os linfócitos T auxiliares. Esse processo leva a uma progressiva incapacidade de elaboração de uma resposta imunológica apropriada, tornando o indivíduo suscetível a infecções oportunistas e determinadas neoplasias. O processo de depleção da população de linfócitos T CD4+ não altera apenas a imunidade celular, influenciando também a imunidade humoral. Pacientes infectados pelo HIV apresentam ativação policlonal de linfócitos B, com surgimento de hipergamaglobulinemia e imunocomplexos circulantes, porém com prejuízo na função das células B em promover resposta humoral adequada contra antígenos. Tal fato explica em parte a maior susceptibilidade que determinados pacientes com AIDS apresentam frente a certas infecções bacterianas. De fato, as complexas transformações imunológicas desencadeadas pelo vírus HIV, determinam uma Anderson Soares (4º período) disfunção em quase todos os componentes da imunidade. O vírus HIV compromete os linfócitos T CD4+, podendo destruir diretamente pela replicação viral ou indiretamente pela resposta imunológica do hospedeiro, que reconhece e agride as células infectadas, quando essa resposta é muito intensa, pode haver disfunção celular ou apoptose. As formas de transmissão do vírus HIV são: contato sexual desprotegido, contato com sangue, hemoderivados e tecidos, além da transmissão vertical – intrauterino, no momento do parto ou no aleitamento materno. A via de transmissão mais frequente é a sexual, e o HIV então atravessa o epitélio da mucosa genital e, já na submucosa, começa a procura pelos linfócitos T CD4+ e a presença dessas células em modo ativado (a replicação do vírus só se dá nesses linfócitos “ativados”) contribui para os primeiros ciclos de replicação viral, já nas primeiras horas de infecção. Os vírions então seguem para os linfonodos, onde a replicação se torna ainda mais intensa e, então, se espalhapor todos os tecidos e órgãos do corpo – essa ampliação é temporariamente impedida pela resposta imune do hospedeiro – tanto celular como humoral -, porém apenas uma parcela da viremia é controlada e, após cerca de seis meses a um ano, a análise do estado da viremia pode ser fator prognóstico de capacidade do indivíduo de responder à infecção do HIV. Em média, leva cerca de 10 anos desde a infecção primária e o surgimento da AIDS, porém esse tempo pode ser mais curto naqueles pacientes com resposta imune menos efetiva. O GALT (“Gut-Associated Lymphoid Tissue”)é um alvo inicial importante, pois é rico em células TCD4+ ativadas, por isso, considerável parte da amplificação inicial da viremia provem desse tecido). A transmissão por inoculação direta do vírus no sistema circulatório (compartilhamento de agulhas infectadas, transfusões sanguíneas, transmissão vertical…) e os vírions podem ser, inicialmente, removidos pelo baço, órgão importante para o sistema imune, rico em linfócitos TCD4+ e os passos seguintes se assemelham aos da transmissão sexual. Com o passar do tempo, mesmo com a resposta imune operando já de forma adaptativa, a replicação viral continua a acontecer, e essa grande resistência do vírus HIV se dá pelas inúmeras mutações genéticas vantajosas – por isso, mesmo com a contagem de CD4+ suficiente para a atividade imunológica, o vírus pode ser detectado na circulação a todo momento desde a infecção. Essas mutações são rápidas e importante para a resistência viral porque, enquanto os linfócitos TCD4+ específicos para combater o vírus apresentado, já surgiram novas mutações, que irão infectar e destruir essas células imunes. Caso o paciente não faça uso da Terapia Antirretroviral (TARV), haverá uma evolução para uma profunda imunossupressão, com TCD4+ menor do que 350 células/microlitro. Com isso, diversas infecções e neoplasias oportunistas podem surgir, mesmo naquelas pessoas que se mantiveram assintomáticas. Por isso, é importante a adesão terapêutica, que aumenta e melhora a sobrevida mesmo naqueles que já estão nos estágios avançados da doença. MANIFESTAÇÕES CLÍNICAS A infecção por HIV se apresenta em três fases clínicas: infecção primária ou aguda, fase crônica assintomática/latência clínica e AIDS. • Infecção primária ou aguda: tempo entre o contágio e o aparecimento de anticorpos anti-HIV – soroconversão. Geralmente, esse tempo de 4 semanas, e, durante a soroconversão, desenvolve- se a Síndrome Retroviral Aguda (SRA), caracterizada como conjunto de sinais e sintomas semelhantes a diversos quadros de virose – febre, mialgia, cefaleia, faringite, dor ocular, rash cutâneo, astenia, linfadenopatia, náuseas, vômitos, letargia – refletindo a resposta imune contra a viremia inicial, porém essa fase também pode ser assintomática. Nesse momento, bilhões de cópias do vírus circulam pelo hospedeiro, e assim, o poder transmissivo é muito alto. Esse quadro dura de 3 a 4 semanas e é autolimitado. A sorologia anti-HIV nesse momento costuma ser negativa, sendo importante a pesquisar por RNA viral circulante. Ocorre aumento na contagem de células TCD4+ e resposta imune celular e humoral contra o HIV. • Fase de latência clínica: Resolvida a SRA, o paciente entra na latência clínica, que dura cerca de 10 anos quando não é realizada a terapia. O exame físico pode ser normal, podendo também ser percebida linfadenopatia, algumas pessoas podem desenvolver Linfadenopatia Generalizada Anderson Soares (4º período) Progressiva (LGP). Outros possíveis achados essa fase são plaquetopenia isolada ou anemia normocrômica e normocítica e/ou discreta leucopenia. Nesse momento, os linfócitos TCD4+ continuam a aumentar, enquanto ocorre redução da carga viral plasmática. Mesmo com ausência de sintomatologia, os vírus continuam a se replicar, principalmente nos CD4 de memória. A imunodeficiência começa então a progredir, com redução na contagem de CD4 e manifestações típicas nos indivíduos imunocompetentes começam a aparecer com maior gravidade e frequência. CD4 < 350: começam a aparecer infecções bacterianas e micobacterianas do trato respiratório (sinusite, pneumonia, tuberculose pulmonar); CD4 entre 200 e 300: as mesmas manifestações supracitadas começam a se manifestar de forma atípica. A Candidíase Orofaríngea é um indicativo de que a AIDS se aproxima, assim como febre persistente, diarreia crônica e leucoplasia pilosa oral. Outras manifestações sistêmicas são: respiratórias (principais causadoras de morbimortalidade em pacientes infectados pelo HIV) – tuberculose, infecção pelo P. jiroveci, pneumonia bacteriana recorrente, sinusite, traqueobronquite, rodococose, pneumocistose pulmonar; dermatológicas – dermatite seborreica, foliculite, psoríase, herpes zoster, Herpes simplex. • AIDS: Caracterizada como intensa supressão no sistema imunológico do indivíduo, com o surgimento de infecções oportunistas e neoplasias. A progressão da infecção é marcada por febre baixa, sudorese noturna e diarreia crônica. As infecções oportunistas mais comuns pneumocistose, tuberculose pulmonar atípica ou disseminada, neurotoxoplasmose, retinite por citomegalovírus, meningite criptocócica; já as neoplasias mais comuns são Sarcoma de Kaposi e, nas mulheres jovens, câncer de colo uterino. DIAGNÓSTICO DE HIV Os testes para detecção da infecção pelo HIV podem ser divididos, basicamente, em quatro grupos: • testes de detecção de anticorpos; • testes de detecção de antígenos; • testes de amplificação do genoma do vírus; • técnicas de cultura viral. As técnicas rotineiramente utilizadas para o diagnóstico da infecção pelo HIV são as baseadas na detecção de anticorpos contra o vírus, os chamados testes anti-HIV. Essas técnicas apresentam excelentes resultados. Além de serem menos dispendiosas, são de escolha para toda e qualquer triagem inicial. Detectam a resposta do hospedeiro contra o vírus (os anticorpos) e não o próprio vírus. Testes de detecção de anticorpo: • ELISA (ensaio imunoenzimático): essa técnica vem sendo amplamente utilizada na triagem de anticorpos contra o vírus, pela sua facilidade de automação, custo relativamente baixo e elevada sensibilidade e especificidade. • Imunofluorescência indireta: é um teste utilizado na etapa de confirmação sorológica. • Western-blot: esse teste é considerado “padrão ouro” para confirmação do resultado reagente na etapa de triagem. Tem alta especificidade e sensibilidade, mas, comparado aos demais testes sorológicos, têm um elevado custo. • Testes rápidos: dispensam em geral a utilização de equipamentos para a sua realização, sendo de fácil execução e leitura visual. Sua aplicação é voltada para situações emergenciais que requerem o uso profilático com antirretrovirais, ou seja, em centros obstétricos, e no paciente-fonte após acidente ocupacional. Esse teste tem aplicação, ainda, em locais onde a avaliação de custo- benefício justifica seu uso e para triagem geral da população de risco. Os testes rápidos são executados em tempo inferior a 30 minutos As outras técnicas de biologia molecular detectam diretamente o vírus, ou suas partículas, e são utilizadas em situações específicas, tais como: esclarecimento de exames sorológicos indeterminados, acompanhamento laboratorial de pacientes e mensuração da carga viral para controle de tratamento. Os anticorpos contra o HIV aparecem, principalmente, no soro ou plasma de indivíduos infectados, numa média de 6 a 12 semanas após a infecção. Em crianças menores de 2 anos, o resultado dos testes sorológicos é de difícil interpretação, em virtude da presença de anticorpos maternos transferidos passivamente através da placenta. Nesses casos, em virtude dos https://www.sanarmed.com/resumos/tuberculose-diagnostico-e-tratamento https://www.sanarmed.com/caso-clinico/doencas-oportunistas-causadas-pelo-hiv https://www.sanarmed.com/dica-de-infectologia-tuberculose-hivAnderson Soares (4º período) testes imunológicos anti-HIV não permitirem a caracterização da infecção, recomenda-se que a avaliação inicial de diagnóstico seja realizada por testes de biologia molecular para detecção direta do vírus. TRATAMENTO DE HIV A indicação de uso de terapia anti-retroviral (TARV) é um tema complexo, sujeito a constantes mudanças e incorporação de novos conhecimentos, e por isso definida e revisada anualmente por um grupo técnico assessor de experts, nomeado em portaria do Ministério da Saúde. Por essa razão, a terapia anti-retroviral para o HIV deve ser prescrita por infectologista, ou outro médico capacitado, que definirá, baseado nas recomendações do consenso vigente, o momento de início e qual a melhor combinação a ser instituída. Temos três classes de drogas liberadas para o tratamento anti-HIV, os Inibidores da Transcriptase Reversa, os Inibidores da Protease e o inibidor de fusão (o T20). Temos a seguir breves informações sobre os anti-retrovirais de maior uso: • Inibidores da Transcriptase Reversa – são drogas que inibem a replicação do HIV, bloqueando a ação da enzima transcriptase reversa, que age convertendo o RNA viral em DNA. Atualmente temos disponíveis substâncias Nucleosídeas (AZT, 3TC, d4T, ddI e Abacavir) e Não-Nucleosídeas (Nevirapina, Delavirdina e Efavirenz). • Inibidores da Protease – essas drogas agem no último estágio da formação do HIV, impedindo a ação da enzima protease. Essa enzima é fundamental para a clivagem das cadeias protéicas, produzidas pela célula infectada, em proteínas virais estruturais e enzimas que formarão cada partícula do HIV. Atualmente temos à disposição: Indinavir; Nelfinavir , Ritonavir; Saquinavir; Amprenavir, Lopinavir/Ritonavir. As recomendações de TARV no Brasil têm por base evidências científicas de que a associação de drogas, promove a redução da replicação viral e a redução na emergência de cepas multirresistentes. A terapia combinada é o tratamento anti-retroviral com associação de pelo menos três drogas da mesma classe farmacológica (p ex., três inibidores da transcriptase reversa), ou de classes diferentes (p ex., dois inibidores da transcriptase reversa e um inibidor de protease). Define-se falha terapêutica em pacientes fazendo uso de terapia anti-retroviral, analisando-se três parâmetros: • Clínico: surgimento de sintomas relacionados com aids ou manifestações oportunistas • Imunológico: queda > 25% da contagem de linfócitos T-CD4+ • Virológico: elevação da carga viral Além da terapia anti-HIV, para alguns pacientes, o serviço especializado poderá prescrever quimioprofilaxia e imunização para certos processos oportunistas mais prevalentes, cuja relação custo- benefício tem se mostrado amplamente favorável. PREVENÇÃO DO HIV Para evitar a transmissão da aids, recomenda-se o uso de preservativo durante as relações sexuais, a utilização de seringas e agulhas descartáveis e o uso de luvas para manipular feridas e líquidos corporais, bem como testar previamente sangue e hemoderivados para transfusão. Além disso, as mães infectadas pelo vírus (HIV-positivas) devem usar antirretrovirais durante a gestação para prevenir a transmissão vertical e evitar amamentar seus filhos.
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