ciclo da ureia resumo

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Bioquímica 2 
Degradação de Aminoácidos: Balanço 
Nitrogenado, Transaminases e ciclo da 
ureia 
Os aminoácidos diferem dos carboidratos e 
lipídios no fato de além de serem 
compostos por carbono, hidrogênio e 
oxigênio, contém também nitrogênio. O 
Balanço Nitrogenado, ou seja, a 
quantidade de nitrogênio ingerido menos a 
quantidade de nitrogênio secretado em um 
certo intervalo de tempo em indivíduos 
adultos tende a ser zero. Isto significa que 
os adultos normais não acumulam 
proteínas e tem a massa de proteína 
estável independe da quantidade de 
proteína ingerida. Se uma grande 
quantidade de proteína é ingerida, 
também uma grande quantidade de 
nitrogênio é secretada. O metabolismo de 
degradação dos aminoácidos que compõe 
a proteína envolve a separação do 
nitrogênio da cadeia carbônica. O 
nitrogênio pode ser utilizado para síntese 
de compostos nitrogenados, mas o excesso 
é eliminado na forma de ureia. As cadeias 
carbônicas dos aminoácidos são 
direcionadas para outras vias já conhecidas 
para a geração de energia ou para a 
formação de reservas energéticas como a 
de triacilgliceróis. 
Aminoácidos 
Destinos metabólicos dos grupos amino o 
nitrogênio, N2, é abundante na atmosfera, 
mas é inerte para a utilização na maioria 
dos processos bioquímicos. Pelo fato de 
que apenas poucos organismos conseguem 
converter o N2 em formas biologicamente 
úteis, como NH3, os grupos amino são 
cuidadosamente gerenciados nos sistemas 
biológicos. 
Os aminoácidos derivados das proteínas da 
dieta são a origem da maioria dos grupos 
amino. A maior parte dos aminoácidos é 
metabolizada no fígado. Parte da amônia 
gerada nesse processo é reciclada e 
utilizada em uma variedade de vias 
biossintéticas; o excesso é excretado 
diretamente ou convertido em ureia ou 
ácido úrico para excreção, dependendo do 
organismo. 
O excesso de amônia produzido em outros 
tecidos (extra-hepáticos) é enviado ao 
fígado para conversão em sua forma de 
excreção. 
Quatro aminoácidos desempenham papéis 
centrais no metabolismo do nitrogênio: 
glutamato, glutamina, alanina e aspartato. 
Esses aminoácidos em especial são aqueles 
mais facilmente convertidos em 
intermediários do ciclo do ácido cítrico: 
glutamato e glutamina são convertidos em 
a-cetoglutarato, alanina em piruvato e 
aspartato em oxaloacetato. 
Glutamato e glutamina são especialmente 
importantes, atuando como uma espécie 
de ponto de encontro para os grupos 
amino. No citosol das células do fígado 
(hepatócitos), os grupos amino da maior 
parte dos aminoácidos são transferidos 
para o a-cetoglutarato, formando 
glutamato, que entra na mitocôndria e 
perde seu grupo amino para formar NH4. 
O excesso de amônia produzido na maior 
parte dos demais tecidos é convertido no 
nitrogênio amídico da glutamina, que 
circula até chegar ao fígado, entrando na 
mitocôndria hepática. Glutamina, 
glutamato ou ambos estão presentes na 
maior parte dos tecidos em concentrações 
mais elevadas que os demais aminoácidos. 
No músculo esquelético, os grupos amino 
que excedem as necessidades geralmente 
são transferidos ao piruvato para formar 
alanina, outra molécula importante para o 
transporte de grupos amino até o fígado. 
 
 
Catabolismo dos grupos amino. (a) Visão 
geral do catabolismo dos grupos amino 
(sombreados) no fígado de vertebrados. (b) 
Formas de excreção do nitrogênio. O 
excesso de NH4 1 é excretado como 
amônia (micróbios, peixes ósseos), ureia 
(maior parte dos vertebrados terrestres) 
ou ácido úrico (aves e répteis terrestres). 
Observe que os átomos de carbono da 
ureia e do ácido úrico estão altamente 
oxidados; o organismo descarta carbonos 
apenas após extrair a maior parte da 
energia de oxidação disponível. 
 
 
 
As proteínas da dieta são 
enzimaticamente degradadas até 
aminoácidos 
Em humanos, a degradação das proteínas 
ingeridas até seus aminoácidos 
constituintes acontece no trato 
gastrintestinal. 
A chegada de proteínas da dieta ao 
estômago estimula a mucosa gástrica a 
secretar o hormônio gastrina, que, por sua 
vez, estimula a secreção de ácido clorídrico 
pelas células parietais e de pepsinogênio 
pelas células principais das glândulas 
gástricas. A acidez do suco gástrico (pH 1,0 
a 2,5) lhe permite funcionar tanto como 
antisséptico, matando a maior parte das 
bactérias e de outras células estranhas ao 
organismo, quanto como agente 
desnaturante, desenovelando proteínas 
globulares e tornando suas ligações 
peptídicas internas mais suscetíveis à 
hidrólise enzimática. 
O pepsinogênio, precursor inativo ou 
zimogênio, é convertido na pepsina ativa 
por meio de uma clivagem autocatalisada 
(clivagem mediada pelo próprio 
pepsinogênio) que ocorre apenas em pH 
baixo. 
No estômago, a pepsina hidrolisa as 
proteínas ingeridas, atuando em ligações 
peptídicas em que o resíduo de aminoácido 
localizado na porção amino terminal 
provém dos aminoácidos aromáticos Phe, 
Trp e Tyr, clivando cadeias polipeptídicas 
longas em uma mistura de peptídeos 
menores. 
À medida que o conteúdo ácido do 
estômago passa para o intestino delgado, o 
pH baixo desencadeia a secreção do 
hormônio secretina na corrente sanguínea. 
A secretina estimula o pâncreas a secretar 
bicarbonato no intestino delgado, para 
neutralizar o HCl gástrico, aumentando 
abruptamente o pH, que fica próximo a 7. 
(Todas as secreções pancreáticas chegam 
ao intestino delgado pelo ducto 
pancreático.) 
A digestão das proteínas prossegue agora 
no intestino delgado. A chegada de 
aminoácidos na parte superior do intestino 
delgado (duodeno) determina a liberação 
para o sangue do hormônio colecistocinina, 
que estimula a secreção de diversas 
enzimas pancreáticas com atividades 
ótimas em pH 7 a 8. O tripsinogênio, o 
quimotripsinogênio e as 
procarboxipeptidases A e B – os 
zimogênios da tripsina, da quimotripsina e 
das carboxipeptidases A e B – são 
sintetizados e secretados pelas células 
exócrinas do pâncreas. 
O tripsinogênio é convertido em sua forma 
ativa, a tripsina, pela enteropeptidase, uma 
enzima proteolítica secretada pelas células 
intestinais. A tripsina livre catalisa então a 
conversão de moléculas adicionais de 
tripsinogênio em tripsina. A tripsina 
também ativa o quimotripsinogênio, as 
procarboxipeptidases e a proelastase. 
Qual a razão para esse mecanismo 
elaborado ativar enzimas digestivas 
dentro do trato gastrintestinal? A síntese 
dessas enzimas como precursores inativos 
protege as células exócrinas do ataque 
proteolítico destrutivo. O pâncreas se 
protege ainda mais da autodigestão por 
meio da síntese de um inibidor específico, 
a proteína denominada inibidor 
pancreático da tripsina, que previne 
efetivamente a produção prematura de 
enzimas proteolíticas ativas dentro das 
células pancreáticas. 
A tripsina e a quimotripsina continuam a 
hidrólise dos peptídeos produzidos pela 
pepsina no estômago. Esse estágio da 
digestão proteica é realizado com grande 
eficiência, pois a pepsina, a tripsina e a 
quimotripsina apresentam especificidades 
distintas quanto aos aminoácidos sobre os 
quais atuam. 
A degradação de pequenos peptídeos no 
intestino delgado é então completada por 
outras peptidases intestinais. Estas incluem 
as carboxipeptidases A e B (duas enzimas 
que contêm zinco), as quais removem 
resíduos sucessivos da extremidade 
carboxiterminal dos peptídeos e uma 
aminopeptidase, que hidrolisa resíduos 
sucessivos da extremidade aminoterminal 
de peptídeos pequenos. 
A mistura resultante de aminoácidos livres 
é transportada para dentro das células 
epiteliais que revestem o intestino 
delgado, através dos quais os aminoácidos 
entram nos capilares sanguíneos nas 
vilosidades e são transportados até o 
fígado. 
Nos humanos, a maior parte das proteínas 
globulares obtidas a partir de animais é 
hidrolisada quase completamenteaté 
aminoácidos no trato gastrintestinal, mas 
algumas proteínas fibrosas, como a 
queratina, são digeridas apenas 
parcialmente. 
Além disso, o conteúdo proteico de alguns 
alimentos obtidos a partir de vegetais está 
protegido contra a degradação por 
envoltórios não digeríveis de celulose. 
Em resumo: 
 
Mistura de aminoácido absorvida pela 
mucosa do intestino delgado e é 
transportada para os tecidos através da 
corrente sanguínea; 
 
Parte do trato digestório (gastrintestinal) 
humano. (a) As células parietais e as 
células principais das glândulas gástricas 
secretam seus produtos em resposta ao 
hormônio gastrina. A pepsina inicia o 
processo de degradação das proteínas no 
estômago. (b) O citoplasma das células 
exócrinas é completamente preenchido 
pelo retículo endoplasmático rugoso, o 
sítio de síntese dos zimogênios e de muitas 
enzimas digestivas. Os zimogênios são 
concentrados em partículas de transporte 
circundadas por membranas, denominadas 
grânulos de zimogênios. Quando uma 
célula exócrina é estimulada, sua 
membrana plasmática funde-se com a 
membrana do grânulo de zimogênio e 
estes são liberados por exocitose no lúmen 
do ducto coletor. Os ductos coletores, por 
fim, levam ao ducto pancreático e daí ao 
intestino delgado. (c) Os aminoácidos são 
absorvidos pela camada de células 
epiteliais (mucosa intestinal) das 
vilosidades e chegam aos capilares. 
Lembre-se que os produtos da hidrólise 
dos lipídeos no intestino delgado, após sua 
absorção pela mucosa intestinal, entram 
no sistema linfático; 
NPU: utilidade líquido da proteína; 
 
 
Em que situações o Balanço Nitrogenado 
(BN) é zero, positivo ou negativo? 
BN: quanto de proteína, nitrogênio você 
ingeriu, aproveitou ou eliminou, ou seja, é 
o quanto de nitrogênio e retido na 
alimentação; 
1 - No indivíduo adulto e em condições 
normais, o BN é zero, já que o organismo 
não armazena proteínas como tal; excesso 
de N ingerido é excretado na urina. 
(quantidade ingerida= perdida); 
2 - O BN é positivo em casos de crianças 
em fase crescimento, na adolescência, na 
gestação e lactação e em adultos em fase 
de recuperação nutricional. Anabolizantes, 
geram um efeito artificial. Atletas em fase 
de ganho de massa muscular também têm 
BN positivo. (aumentou a massa proteica, 
quantidade de proteínas do corpo -> 
ingerindo mais que perdendo); 
3 - O BN é negativo em casos de: dieta zero 
ou ingestão inadequada de proteínas, 
jejum ou inanição por tempo prolongado e 
situações clínicas associadas ao estresse 
orgânico (trauma, infecção inflamação, 
algumas neoplasias etc.), O BN pode ser 
negativo no caso de consumo dietas 
hipocalóricas, em que parte da proteína 
ingerida é utilizada como fonte de energia. 
Proteínas com quantidades inadequadas 
de aminoácidos essenciais também podem 
determinar BN negativo. (perde mais que 
ingere); 
Metabolismo de Aminoácidos
Turnover: reciclagem de proteínas 
Dieta: degradação das proteínas em 
aminoácidos 
Aminoácido: NH4 (grupamento amina) + 
esqueleto carbônico (que varia) com essa 
separação temos: o esqueleto carbônico 
podendo gerar piruvato, ou acetil-coa ou 
intermediários do ciclo de Krebs usado 
para produzir energia ou reserva 
energética já o NH4 vai servir para síntese 
de bases nitrogenadas, ou para sintetizar 
aminoácidos (não- essenciais) ou ele 
secreta o excesso de nitrogênio em ureia e 
é eliminado na urina; 
Uma característica importante distingue a 
degradação dos aminoácidos de outros 
processos catabólicos descritos até aqui: 
todos os aminoácidos contêm um grupo 
amino, e as vias para a degradação dos 
aminoácidos incluem, portanto, uma etapa 
fundamental, na qual o grupo a-amino é 
separado do esqueleto de carbono e 
desviado para as vias do metabolismo do 
grupo amino; 
 
O piridoxal-fosfato participa da 
transferência de grupos a-amino para o a-
cetoglutarato 
O piruvato é primeiro transportado do 
citosol para a mitocôndria ou é gerado 
dentro da mitocôndria a partir da 
transaminação da alanina; nessa reação, o 
grupamento a- -amino é transferido da 
alanina (gerando piruvato) para um a-
cetoácido carboxílico; 
Chegando ao fígado, a primeira etapa no 
catabolismo da maioria dos L-aminoácidos 
é a remoção de seus grupos α-amino, 
realizada por enzimas denominadas 
aminotransferases ou transaminases. 
Nessas reações de transaminação, o grupo 
α-amino é transferido para o carbono a do 
α-cetoglutarato, liberando o 
correspondente α-cetoácido, análogo do 
aminoácido. 
Não ocorre desaminação (perda de grupos 
amino) efetiva nessas reações, pois o α-
cetoglutarato torna-se aminado enquanto 
o α-aminoácido é desaminado. 
O efeito das reações de transaminação é 
coletar grupos amino de diferentes 
aminoácidos, na forma de L-glutamato. O 
glutamato então funciona como doador de 
grupos amino para vias biossintéticas ou 
para vias de excreção, que levam à 
eliminação de produtos de excreção 
nitrogenados. 
As células contêm tipos diferentes de 
aminotransferases. Muitas são específicas 
para o α-cetoglutarato como aceptor do 
grupo amino, mas diferem em sua 
especificidade para o L-aminoácido. Essas 
enzimas são denominadas em função do 
doador do grupo amino (p. ex., alanina-
aminotransferase, aspartato-
aminotransferase). As reações catalisadas 
pelas aminotransferases são livremente 
reversíveis. 
 
Transaminações catalisadas por enzimas. 
Em muitas reações de aminotransferases, o 
a-cetoglutarato é o aceptor do grupo 
amino. Todas as aminotransferases 
necessitam de piridoxal-fosfato (PLP) como 
cofator. Embora a reação esteja mostrada 
aqui no sentido da transferência do grupo 
amino para o a-cetoglutarato, ela é 
facilmente reversível (reações em 
equilíbrio), tendo uma constante de 
equilíbrio de cerca de 1,0 (ΔG= 0 KJ/Mol); 
Obs: alanina-aminotransferase e aspartato-
aminotransferase são muito ativas no 
fígado é uma lesão hepática as libera no 
plasma sanguíneo -> detectam lesão 
hepática; 
 
O glutamato libera seu grupo amino na 
forma de amônia no fígado 
Como foi visto, os grupos amino de muitos 
α-aminoácidos são coletados, no fígado, na 
forma do grupo amino de moléculas de L-
glutamato. Esses grupos amino devem ser 
removidos do glutamato e preparados para 
excreção. Nos hepatócitos, o glutamato é 
transportado do citosol para a mitocôndria, 
onde sofre desaminação oxidativa, 
catalisada pela L-glutamato-desidrogenase. 
Nos mamíferos, essa enzima está presente 
na matriz mitocondrial. É a única enzima 
que utiliza NAD+ ou NADP+ como aceptor 
de equivalentes redutores. 
A ação combinada de uma 
aminotransferase e da glutamato-
desidrogenase é conhecida como 
transdesaminação. Uns poucos 
aminoácidos contornam a via de 
transdesaminação e sofrem diretamente 
desaminação oxidativa. 
O a-cetoglutarato formado a partir da 
desaminação do glutamato pode ser 
utilizado no ciclo do ácido cítrico e para a 
síntese de glicose. 
A glutamato-desidrogenase opera em uma 
importante intersecção do metabolismo do 
carbono e do nitrogênio. Essa enzima 
alostérica com seis subunidades idênticas 
tem sua atividade influenciada por um 
arranjo complicado de moduladores 
alostéricos. 
Os mais bem estudados são o modulador 
positivo ADP e o modulador negativo GTP. 
A razão metabólica para esse padrão de 
regulação ainda não foi esclarecida em 
detalhe. Mutações que alterem o sítio 
alostérico para a ligação do GTP ou que 
causem ativação permanente da 
glutamato-desidrogenase levam a uma 
doença genética humana, denominada 
síndrome do hiperinsulinismo com 
hiperamonemia, caracterizada por níveis 
elevados de amônia na corrente sanguínea 
e hipoglicemia. 
 
 
Reação catalisada pela glutamato-
desidrogenase. A glutamato-desidrogenase 
do fígado de mamíferos tem a capacidade 
incomum de utilizar tanto NAD1 quanto 
NADP1 como cofator. As glutamato--
desidrogenases de plantas e 
microrganismos normalmente são 
específicas para um ou outro desses 
aceptores de elétrons. A enzima dos 
mamíferos é regulada alostericamente por 
GTP e ADP (falta-> estimulada, excesso -> 
inibição); 
 
A amônia é tóxica para os animais 
A produção catabólica de amônia impõe 
um sério problema bioquímico, por ser 
muito tóxica. A base molecular para essa 
toxicidade não é completamente 
compreendida. Os estágios finais da 
intoxicação por amônia em humanos são 
caracterizados por indução de um estado 
de coma, acompanhado por edema 
cerebral (aumento no conteúdo de água do 
cérebro) e aumento da pressão 
intracraniana. 
A amônia facilmente cruza a barreira 
hematoencefálica, de modo que qualquer 
condição que aumente os níveis de amônia 
na circulação sanguínea também exporá o 
cérebro a altas concentrações. O cérebro 
em desenvolvimento é mais suscetível aos 
efeitos deletérios do íon amônio que o 
cérebro adulto. Os danos causados pela 
toxicidade do amônio incluem perda de 
neurônios, alteração na formação de 
sinapses e deficiência geral no 
metabolismo energético celular. 
A remoção do excesso de amônia presente 
no citosol requer a aminação redutora do 
α-cetoglutarato a glutamato pela 
glutamato-desidrogenase e a conversão de 
glutamato em glutamina pela glutamina-
sintetase. Ambas as enzimas estão 
presentes em níveis altos no cérebro, 
embora a reação da glutamina-sintetase 
seja quase certamente a via mais 
importante para a remoção da amônia. 
Altos níveis de NH4+ levam a um aumento 
nos níveis de glutamina, que atua como 
soluto osmoticamente ativo (osmólito) nos 
astrócitos do cérebro, os quais são células 
do sistema nervoso em forma de estrela, 
que fornecem nutrientes, suporte e 
isolamento elétrico para os neurônios. Isso 
desencadeia um aumento na captação de 
água, que entra nos astrócitos para manter 
o equilíbrio osmótico, levando ao edema 
das células e do cérebro e ao coma. A 
depleção de glutamato pela reação da 
glutamina-sintetase pode ter efeitos 
adicionais no cérebro. O glutamato e seu 
derivado g-aminobutirato (GABA), são 
importantes neurotransmissores; a 
sensibilidade do cérebro à amônia pode 
refletir uma depleção de 
neurotransmissores, assim como 
alterações no balanço osmótico celular; 
Essa amônia não pode ser jogada para 
corrente sanguínea, mas sim para o fígado, 
caso ocorra em excesso ocorre: 
Intoxicação por NH4 -> Aumento na 
concentração de amônia leva a aumento 
na concentração de glutamina -> Soluto 
ativo (osmólito) -> Captação de água pelos 
astrócitos para manter o balanço osmótico 
-> Inchaço (edema cerebral, acúmulo de 
água no cérebro e aumento da pressão do 
crânio) 
A glutamina transporta a amônia na 
corrente sanguínea 
A amônia é bastante tóxica para os tecidos 
animais e seus níveis no sangue são 
regulados. Em muitos tecidos, incluindo o 
cérebro, alguns processos, como a 
degradação de nucleotídeos, geram 
amônia livre. Na maioria dos animais, a 
maior parte dessa amônia livre é 
convertida em um composto não tóxico 
antes de ser exportada dos tecidos extra-
hepáticos para o sangue e transportada até 
o fígado ou até os rins. 
Para essa função de transporte, o 
glutamato, essencial para o metabolismo 
intracelular do grupo amino, é substituído 
pela L-glutamina. A amônia livre produzida 
nos tecidos combina-se com o glutamato, 
produzindo glutamina, pela ação da 
glutamina-sintetase. 
Essa reação requer ATP e ocorre em duas 
etapas. Inicialmente, o glutamato e o ATP 
reagem para formar ADP e um 
intermediário g-glutamil-fosfato, que então 
reage com a amônia, produzindo glutamina 
e fosfato inorgânico. A glutamina é uma 
forma de transporte não tóxico para a 
amônia; ela normalmente está presente no 
sangue em concentrações muito maiores 
que os demais aminoácidos. 
A glutamina também serve como fonte de 
grupos amino em várias reações 
biossintéticas. A glutamina-sintetase é 
encontrada em todos os organismos, 
sempre desempenhando um papel 
metabólico central. Nos microrganismos, 
essa enzima serve como via de entrada 
essencial do nitrogênio fixado em sistemas 
biológicos. 
Na maioria dos animais terrestres, a 
glutamina que excede as necessidades de 
biossíntese é transportada pelo sangue 
para o intestino, o fígado e os rins, para ser 
processada. Nesses tecidos, o nitrogênio 
amídico é liberado como íon amônio na 
mitocôndria, onde a enzima glutaminase 
converte glutamina em glutamato e NH4+. 
O NH4+ do intestino e dos rins é 
transportado no sangue para o fígado. No 
fígado, a amônia de todas essas fontes é 
utilizada na síntese da ureia. Parte do 
glutamato produzido na reação da 
glutaminase pode ser adicionalmente 
processada no fígado pela glutamato-
desidrogenase, liberando mais amônia e 
produzindo esqueletos de carbono para 
utilização como combustível. 
Contudo, a maior parte do glutamato entra 
em reações de transaminação necessárias 
para a biossíntese de aminoácidos e para 
outros processos. 
Na acidose metabólica, há um aumento do 
processamento da glutamina pelos rins. 
Nem todo o excesso de NH4+ assim 
produzido é liberado para a corrente 
sanguínea ou convertido em ureia; parte é 
excretado diretamente na urina. No rim, o 
NH4+ forma sais com ácidos metabólicos, 
facilitando sua remoção na urina. O 
bicarbonato produzido pela 
descarboxilação do α-cetoglutarato no 
ciclo do ácido cítrico também pode 
funcionar como tampão no plasma 
sanguíneo. Tomados em conjunto, esses 
efeitos do metabolismo da glutamina no 
rim tendem a contrabalançar a acidose. 
 
Transporte de amônia na forma de 
glutamina. O excesso de amônia nos 
tecidos é adicionado ao glutamato para 
formar glutamina, processo catalisado pela 
glutamina-sintetase. Após ser transportada 
pela corrente sanguínea, a glutamina entra 
no fígado e NH4 1 é liberado na 
mitocôndria pela enzima glutaminase. 
A alanina transporta a amônia dos 
músculos esqueléticos para o fígado 
A alanina também desempenha um papel 
especial no transporte dos grupos amino 
para o fígado em uma forma não tóxica, 
por meio de uma via denominada ciclo da 
glicose -alanina. 
No músculo e em alguns outros tecidos 
que degradam aminoácidos como 
combustível, os grupos amino são 
coletados na forma de glutamato, por 
transaminação. 
O glutamato pode ser convertido em 
glutamina para transporte ao fígado, como 
descrito anteriormente, ou pode transferir 
seu grupo a-amino para o piruvato, 
produto da glicólise muscular facilmente 
disponível, pela ação da alanina-
aminotransferase. 
A alanina assim produzida passa para o 
sangue e segue para o fígado. No citosol 
dos hepatócitos, a alanina -
aminotransferase transfere o grupo amino 
da alanina para o a-cetoglutarato, 
formando piruvato e glutamato. 
O glutamato então entra na mitocôndria, 
onde a reação da glutamato-desidrogenase 
libera NH4 +, ou sofre transaminação com 
o oxaloacetato para formar aspartato, 
outro doador de nitrogênio para a síntese 
de ureia. A utilização de alanina para o 
transporte da amônia dos músculos 
esqueléticos para o fígado é outro exemplo 
da economia intrínseca dos organismos 
vivos. 
Os músculos esqueléticos em contração 
vigorosa operam anaerobiamente, 
produzindo piruvato e lactato pela 
glicólise, assim como amônia pela 
degradação proteica. De algum modo, 
esses produtos devem chegar ao fígado, 
onde o piruvato e o lactato são 
incorporados na glicose, que volta aos 
músculos, e a amônia é convertida em 
ureia para excreção. 
O ciclo da glicose-alanina, em conjunto 
com o ciclo de Cori, realiza essa operação. 
O custo energético da gliconeogênese é 
assim imposto ao fígado e não ao músculo, 
e todo o ATP disponível no músculo é 
destinado à contração muscular. 
 
O ciclo da glicose-alanina. A alanina 
funciona como transportadora de amôniae 
do esqueleto de carbono do piruvato do 
músculo esquelético até o fígado. A amônia 
é excretada, e o piruvato é utilizado para 
produzir glicose, que é devolvida ao 
músculo. 
Em resumo, destinos metabólicos dos 
grupos amino: 
Humanos obtêm uma pequena fração de 
sua energia oxidativa a partir do 
catabolismo dos aminoácidos. 
Os aminoácidos provêm da degradação 
normal de proteínas celulares (reciclagem), 
da degradação de proteínas da dieta e da 
degradação de proteínas teciduais no lugar 
de outros combustíveis, durante o jejum 
ou no diabetes melito não controlado. 
Proteases degradam as proteínas da dieta 
no estômago e no intestino delgado. A 
maioria das proteases é primeiramente 
sintetizada como zimogênios inativos. 
A primeira etapa no catabolismo dos 
aminoácidos é separar o grupo amino do 
esqueleto de carbono. Na maior parte dos 
casos, o grupo amino é transferido para o 
a-cetoglutarato, formando glutamato. Essa 
reação de transaminação requer a 
coenzima piridoxal- -fosfato. 
O glutamato é transportado à mitocôndria 
hepática, onde a glutamato-desidrogenase 
libera o grupo amino na forma de íon 
amônio (NH4+). 
A amônia produzida em outros tecidos é 
transportada ao fígado como o nitrogênio 
amídico da glutamina ou, no transporte a 
partir do músculo esquelético, como o 
grupo amino da alanina. 
O piruvato produzido pela desaminação da 
alanina no fígado é convertido em glicose, 
a qual é transportada de volta ao músculo 
como parte do ciclo da glicose-alanina. 
 
 
Ciclo da ureia 
Excreção de nitrogênio e ciclo da ureia 
Se não forem reutilizados para a síntese de 
novos aminoácidos ou de outros produtos 
nitrogenados, os grupos amino são 
canalizados em um único produto final de 
excreção. 
A maioria das espécies aquáticas, como os 
peixes ósseos, é amoniotélica e excreta o 
nitrogênio amínico como amônia. A 
amônia tóxica é simplesmente diluída na 
água do ambiente. Os animais terrestres 
necessitam de vias para a excreção do 
nitrogênio que minimizem a toxicidade e a 
perda de água. A maior parte dos animais 
terrestres é ureotélica e excreta o 
nitrogênio amínico na forma de ureia; aves 
e répteis são uricotélicos, excretando o 
nitrogênio amínico como ácido úrico. 
As plantas reciclam praticamente todos os 
grupos amino, e a excreção de nitrogênio 
ocorre apenas em circunstâncias muito 
incomuns. Nos organismos ureotélicos, a 
amônia depositada na mitocôndria dos 
hepatócitos é convertida em ureia no ciclo 
da ureia. 
Essa via foi descoberta em 1932 por Hans 
Krebs (que mais tarde também descobriu o 
ciclo do ácido cítrico) e seu colaborador 
Kurt Henseleit, estudante de medicina. A 
produção de ureia ocorre quase 
exclusivamente no fígado, sendo o destino 
da maior parte da amônia canalizada para 
esse órgão. A ureia passa para a circulação 
sanguínea e chega aos rins, sendo 
excretada na urina. A produção de ureia é 
agora o foco desta discussão. 
A ureia é produzida a partir da amônia por 
meio de cinco etapas enzimáticas 
O ciclo da ureia inicia dentro da 
mitocôndria hepática, mas três de suas 
etapas seguintes ocorrem no citosol; o 
ciclo assim abrange dois compartimentos 
celulares. 
O primeiro grupo amino que entra no ciclo 
da ureia é derivado da amônia na matriz 
mitocondrial – a maior parte desse NH4 + é 
fornecida pelas vias descritas 
anteriormente. O fígado também recebe 
parte da amônia pela veia porta, sendo 
essa amônia produzida no intestino pela 
oxidação bacteriana de aminoácidos. 
Qualquer que seja sua fonte, o NH4 + 
presente na mitocôndria hepática é 
utilizado imediatamente, juntamente com 
o CO2 (como HCO3-) produzido pela 
respiração mitocondrial, para formar 
carbamoil-fosfato na matriz. 
Essa reação é dependente de ATP, sendo 
catalisada pela carbamoil-fosfato-sintetase 
I, enzima regulatória. A forma mitocondrial 
da enzima é diferente da forma citosólica 
(II), a qual tem uma função distinta na 
biossíntese das pirimidinas. 
O carbamoil-fosfato, que funciona como 
doador ativado de grupos carbamoila, 
entra no ciclo da ureia. O ciclo tem apenas 
quatro etapas enzimáticas. 
Primeiro, o carbamoil- -fosfato doa seu 
grupo carbamoila para a ornitina, 
formando citrulina, com a liberação de Pi 
(etapa ➊). A reação é catalisada pela 
ornitina-transcarbamoilase. A ornitina não 
é um dos 20 aminoácidos encontrados nas 
proteínas, mas é um intermediário-chave 
no metabolismo do nitrogênio. Ela é 
sintetizada a partir do glutamato, em uma 
via com cinco etapas. 
A ornitina desempenha um papel que se 
assemelha àquele do oxaloacetato no ciclo 
do ácido cítrico, aceitando material a cada 
volta do ciclo da ureia. A citrulina 
produzida no primeiro passo do ciclo da 
ureia passa da mitocôndria para o citosol. 
Os próximos dois passos trazem o segundo 
grupo amino. A fonte é o aspartato 
produzido na mitocôndria por 
transaminação e transportado para o 
citosol. 
A reação de condensação entre o grupo 
amino do aspartato e o grupo ureido 
(carbonila) da citrulina forma arginino-
succinato (etapa ➋). Essa reação citosólica, 
catalisada pela arginino-succinato-
sintetase, requer ATP e ocorre via um 
intermediário citrulil-AMP. 
O arginino-succinato é então clivado pela 
arginino-succinase (etapa ➌), formando 
arginina e fumarato; este último é 
convertido em malato e a seguir entra na 
mitocôndria para unir-se aos 
intermediários do ciclo do ácido cítrico. 
Esse passo é a única reação reversível do 
ciclo da ureia. 
Na última etapa do ciclo (etapa ➍), a 
enzima citosólica arginase cliva a arginina, 
produzindo ureia e ornitina. A ornitina é 
transportada para a mitocôndria para 
iniciar outra volta do ciclo da ureia. Como 
foi observado no Capítulo 16, as enzimas 
de muitas vias metabólicas encontram-se 
agrupadas, com o produto de uma reação 
enzimática sendo canalizado diretamente 
para a próxima enzima da via. No ciclo da 
ureia, as enzimas mitocondriais e citosólica 
parecem estar agrupadas dessa forma. A 
citrulina transportada para fora da 
mitocôndria não é diluída no conjunto 
geral de metabólitos no citosol, mas passa 
diretamente para o sítio ativo da arginino-
succinato-sintetase. Essa canalização entre 
enzimas continua para o arginino-
succinato, a arginina e a ornitina. Apenas a 
ureia é liberada para o conjunto geral de 
metabólitos no citosol. (ver os slides) 
O ciclo da ureia e as reações que fornecem 
grupos amino para o ciclo. As enzimas que 
catalisam essas reações estão distribuídas 
entre a matriz mitocondrial e o citosol. Um 
grupo amino entra no ciclo da ureia como 
carbamoil-fosfato, formado na matriz; o 
outro entra como aspartato, produzido na 
matriz pela transaminação entre 
oxaloacetato e glutamato, catalisada pela 
aspartato-aminotransferase. O ciclo da 
ureia consiste em quatro passos. ➊ 
Formação de citrulina a partir de ornitina e 
carbamoil-fosfato (entrada do primeiro 
grupo amino); a citrulina passa para o 
citosol. ➋ Produção de arginino-succinato, 
via um intermediário citrulil-AMP (entrada 
do segundo grupo amino). ➌ Formação da 
arginina a partir do arginino-succinato; 
essa reação libera fumarato, que entra no 
ciclo do ácido cítrico. ➍ Formação de ureia; 
esta reação também regenera a ornitina. 
As vias pelas quais o NH4 1 chega à matriz 
mitocondrial dos hepatócitos 
 
Cada etapa:
 
 
Obs: 
 
 
A atividade do ciclo da ureia é regulada 
em dois níveis 
O fluxo de nitrogênio no ciclo da ureia em 
determinado animal varia com a dieta. 
Quando a ingestão dietética é basicamente 
proteica, os esqueletos de carbono dos 
aminoácidos são utilizados como 
combustível, produzindo muita ureia a 
partir dos grupos amino excedentes. 
Durante o jejum prolongado, quando a 
degradação de proteína muscular começa 
a suprir boa parte da energia metabólica 
do organismo, a produção de ureia 
também aumentasignificativamente. Essas 
alterações de demanda com relação à 
atividade do ciclo da ureia são realizadas, a 
longo prazo, pela regulação das 
velocidades de síntese das quatro enzimas 
do ciclo da ureia e da carbamoil-fosfato-
sintetase I, no fígado. Essas cinco enzimas 
são sintetizadas em taxas mais altas em 
animais em jejum e em animais com dietas 
de alto conteúdo proteico, em comparação 
a animais alimentados cujas dietas 
contenham principalmente carboidratos e 
gorduras. Animais com dietas desprovidas 
de proteínas produzem níveis mais baixos 
das enzimas do ciclo da ureia. Em uma 
escala de tempo mais curta, a regulação 
alostérica de pelo menos uma enzima-
chave ajusta o fluxo pelo ciclo da ureia. 
A primeira enzima da via, a carbamoil-
fosfato-sintetase I, é ativada 
alostericamente por N-acetil- -glutamato, 
sintetizado a partir de acetil-CoA e 
glutamato pela N-acetil-glutamato-sintase. 
Em vegetais e microrganismos, essa enzima 
catalisa a primeira etapa na síntese de 
novo de arginina a partir do glutamato, 
mas, nos mamíferos, a atividade da N-
acetil-glutamato-sintase no fígado exerce 
função puramente reguladora (os 
mamíferos não têm as demais enzimas 
necessárias para a conversão de glutamato 
em arginina). 
Os níveis estacionários de N-acetil-
glutamato são determinados pelas 
concentrações de glutamato e acetil-CoA 
(os substratos da N-acetil-glutamato-
sintase) e arginina (ativador da N-acetil-
glutamato-sintase e, portanto, ativador do 
ciclo da ureia); 
 
Os ciclos do ácido cítrico e da ureia podem 
ser ligados 
Uma vez que o fumarato produzido na 
reação da arginino- -succinase também é 
um intermediário do ciclo do ácido cítrico, 
os ciclos estão, a princípio, 
interconectados – em processo apelidado 
de “bicicleta de Krebs”. 
Contudo, cada ciclo opera 
independentemente e a comunicação 
entre eles depende do transporte de 
intermediários -chave entre a mitocôndria 
e o citosol. 
 
Vínculos entre o ciclo da ureia e o ciclo do 
ácido cítrico. Esses dois ciclos 
interconectados têm sido denominados 
“bicicleta de Krebs”. As vias que unem o 
ciclo do ácido cítrico ao ciclo da ureia são 
conhecidas como lançadeira do aspartato-
arginino-succinato; elas unem 
efetivamente os destinos dos grupos amino 
e dos esqueletos de carbono dos 
aminoácidos. As interconexões são 
bastante elaboradas. Por exemplo, 
algumas enzimas do ciclo do ácido cítrico, 
como a fumarase e a malato- -
desidrogenase, apresentam isoenzimas 
citosólicas e mitocondriais. O fumarato 
produzido no citosol, seja no ciclo da ureia, 
na biossíntese de purinas ou em outros 
processos, pode ser convertido em malato 
citosólico, utilizado no citosol ou 
transportado para a mitocôndria para 
entrar no ciclo do ácido cítrico. Esses 
processos são ainda interligados com a 
lançadeira do malato-aspartato, conjunto 
de reações que traz equivalentes redutores 
para a mitocôndria. Esses diferentes ciclos 
ou processos contam com um número 
limitado de transportadores na membrana 
mitocondrial interna. 
Destino dos esqueletos de carbono dos 
aminoácidos 
 
Geração de energia ou na gliconeogênese; 
 
As vias do catabolismo dos aminoácidos, 
em conjunto, representam normalmente 
apenas 10 a 15% da produção de energia 
no organismo humano; essas vias são bem 
menos ativas que a glicólise e a oxidação 
dos ácidos graxos. O fluxo ao longo das vias 
catabólicas também varia muito, 
dependendo do equilíbrio entre as 
necessidades para processos biossintéticos 
e a disponibilidade de determinado 
aminoácido. As 20 vias catabólicas 
convergem para formar apenas seis 
produtos principais, os quais podem entrar 
no ciclo do ácido cítrico. 
Desse ponto, os esqueletos de carbono 
tomam vias distintas, sendo direcionados 
para a gliconeogênese ou para a 
cetogênese, ou oxidados completamente a 
CO2 e H2O. Sete dos aminoácidos podem 
ter seus esqueletos de carbono, total ou 
parcialmente, degradados para produzir 
acetil-CoA. Cinco aminoácidos são 
convertidos em a-cetoglutarato, quatro em 
succinil-CoA, dois em fumarato e dois em 
oxaloacetato. Seis aminoácidos têm seu 
esqueleto carbonado, total ou 
parcialmente, convertido em piruvato, o 
qual pode ser transformado em acetil-CoA 
ou em oxaloacetato. Posteriormente, serão 
resumidas as vias individuais para os 20 
aminoácidos em diagramas de fluxo, cada 
um levando a um ponto específico de 
entrada no ciclo do ácido cítrico. Nesses 
diagramas, os átomos de carbono que 
entram no ciclo do ácido cítrico são 
mostrados coloridos. Observe que alguns 
aminoácidos aparecem mais de uma vez, 
refletindo diferentes destinos para 
diferentes partes de seus esqueletos de 
carbono. 
Resumo do catabolismo dos aminoácidos. 
Os aminoácidos estão agrupados 
conforme seu principal produto final de 
degradação. Alguns aminoácidos estão 
listados mais de uma vez, pois diferentes 
partes de seus esqueletos de carbono são 
degradadas em diferentes produtos finais. 
A figura mostra as vias catabólicas mais 
importantes em vertebrados; há, contudo, 
variações menores entre diferentes 
espécies de vertebrados. A treonina, por 
exemplo, é degradada por no mínimo duas 
vias diferentes, e a importância de 
determinada via pode variar com o 
organismo e as condições metabólicas. 
Aminoácidos glicogênicos e cetogênicos 
também estão delineados na figura, 
sombreados em cores. Observe que cinco 
aminoácidos são tanto glicogênicos quanto 
cetogênicos. Os aminoácidos que 
produzem piruvato também são 
potencialmente cetogênicos. Apenas dois 
aminoácidos, lisina e leucina, são 
exclusivamente cetogênicos.