Patologia do sistema de defesa pdf

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Pegar fogo (característica quente e inflamada) – hiperemia 
(região quente e inflamada – por conta da chegada de sangue). 
 
 
 
“Reação dos tecidos à um agente agressor caracterizada 
morfologicamente pela saída de líquidos e de células do sangue 
para o interstício” (exsudação). 
Resposta inespecífica – série de alterações – limitar (eliminar o 
agente agressor) efeitos da agressão (aos tecidos). 
Agressões exógenas: agentes físicos, químicos e biológicos. 
Estresse metabólico: agressões endógenas. 
 
História: 
• 3000 a.C. 
• Primeiras descrições das características clinicas da 
inflamação. 
 
Antiga Grécia: sinais cardinais (definição por sinais e sintomas). 
1. Calor (vasodilatação devido ao aumento do metabolismo 
celular) 
2. Rubor (hiperemia – vasodilatação) 
3. Edema (elevação da região por concentração de liquido 
extracelular) ou tumor. 
4. Dor (ação dos mediadores inflamatórios atuando sobre 
as terminações nervosas). 
5. Perda de função (Virchow – possível consequência de 
todos esses fatores). 
Essa caracterização baseou-se exclusivamente em observações 
de inflamações agudas em órgãos passiveis de visualização a olho 
nu. 
 
Séc 19: 
• Cohnheim provou que a emigração dos glóbulos brancos 
do sangue é a origem do pus (mostrou alterações 
vasculares e exsudação celular após um experimento). 
• Bases histológicas da inflamação pelos sinais cardinais. 
 
 
 
Metchnikoff: 
• Descreveu o processo da fagocitose nas últimas 
décadas do séc. 19. 
 
 
 
• Histamina (primeiro mediador inflamatório descoberto 
por Barger e Dale 1910 e Lewis posteriormente 1927). 
• Bradicinina (dor e vasodilatação) – Mauricio Rocha e 
Silva e Sérgio Henrique ferreira.. 
 
Qualquer que seja a causa, a reação inflamatória envolve uma 
série de eventos: 
1. Inicialmente ocorre o reconhecimento da agressão 
(agente inflamatório) – feito por moléculas que 
sinalizam a presença do agente, e são reconhecidas por 
receptores em células do sistema imunitário. 
2. Após o reconhecimento, são liberados os mediadores 
inflamatórios, que resultam em modificações na 
microcirculação necessária p/ a saída de plasma e de 
leucócitos dos vasos e estímulos p/ reparar os danos 
produzidos. 
A resposta inflamatória atua intimamente com o processo de 
reparo no organismo (apresenta ao mesmo tempo um fenômeno 
defensivo e reparador). 
 
Reconhecimento de agressões: 
• É o primeiro evento na montagem de uma resposta 
defensiva. 
• As agressões são reconhecidas por meio de moléculas 
trazidas como agente agressor (PAMPs) ou geradas 
por ação do agente em componentes do próprio 
organismo (DAMPs). 
PAMPs e DAMPs são denominadas alarminas (moléculas 
sinalizadoras da agressão) – reconhecidas em receptores 
celulares. 
PAMPs (moléculas padrão associadas a patógenos). 
DAMPs (moléculas padrão associadas a dano tecidual). 
 
Patologia do Sistema de defesa 
Inflamação: 
 Mediadores inflamatórios: 
 
 
Barreiras físicas e químicas: 
1. Epitélio, agentes microbianos da superfície epitelial. 
2. Epiderme queratinizada. 
A pele também possui componentes do sistema imunitário, como 
células dendríticas na derme e no epitélio e nº variado de 
linfócitos T na derme 
3. Mucosas: a principal secreção dessas glândulas é o 
muco, rico em proteoglicanos e glicoproteínas (promove 
aglutinação ou aderência de bactérias e favorece sua 
eliminação p/ o exterior). Substâncias microbicidas: 
lisozima (destrói a parede celular de bactérias), 
peptídeos microbianos (defensinas e catelicidinas) e 
imunoglobulinas (IgA). 
4. Tecido linfoide associado a mucosas (MALT) – todas as 
mucosas contêm componentes do sistema imunitário. 
5. A microbiota residente em mucosas também tem ação 
defensiva contra invasores, por competição com 
patógenos e por estimulação persistente do sistema 
imunitário residente nesses locais. 
 
Componentes celulares: 
1. Células fagocíticas: células dendríticas e outras células 
linfoides, células residentes dos tecidos (micróglia, 
fibroblastos, osteócitos, condrócitos). 
 
Componentes humorais: 
1. Sistemas proteolíticos de contato (quando ativados 
reagem em cascata e produzem efeitos específicos ou 
geram peptídeos que atuam em células fagocitarias ou 
na regulação da homeostase) – são ativados pelo 
contato com superfícies eletronegativas. 
Os mais importantes são: 
 Coagulação sanguínea e da fibrinólise. 
Sistema complemento. 
Sistema gerador de cininas (Bradicinina). 
• Independentemente da sua natureza, qualquer agressão 
pode acionar um desses sistemas isoladamente, ou mais 
de um simultaneamente. 
 
 
 
De onde vem os mediadores inflamatórios: 
• Derivados de células e de proteínas plasmáticas. 
Células: histamina e serotonina. 
Prostaglandinas, leucotrienos (agentes lipídicos), neuropeptídios, 
oxido nítrico, espécie reativa de O2. (pode ser resultado por 
conta de um estresse oxidativo por um dano celular). 
 
 
Derivados de proteínas plasmáticas: 
 
• Produzidos em sua grande maioria no fígado (ficam 
circulantes no sangue). 
• Sistema complemento. 
• Sistema de cininas (bradicininas) e coagulação/sistema 
de fibrinólise. 
 
Mediador Fonte Ação 
Histamina Mastócitos 
basófilos, 
plaquetas 
Vasodilatação, 
aumento da 
permeabilidade 
vascular, ativação 
endotelial 
Prostaglandinas Mastócitos, 
leucócitos 
Vasodilatação, dor, 
febre 
Leucotrienos Mastócitos, 
leucócitos 
Aumento da 
permeabilidade 
vascular, 
quimiotaxia, adesão 
e ativação de 
leucócitos 
Citocinas (TNF, IL-
1, IL-6) 
Macrófagos, 
células endoteliais, 
mastócitos 
Local: ativação 
endotelial 
(expressão de 
moléculas de 
adesão). Sistêmica: 
febre, 
anormalidades 
metabólicas, 
Componentes da imunidade inata: 
 
hipotensão 
(choque) 
Quimiocinas Leucócitos, 
macrófagos ativos 
Quimiotaxia, 
ativação de 
leucócitos 
Fator ativador 
plaquetário 
Leucócitos, 
mastócitos 
Vasodilatação, 
aumento da 
permeabilidade 
vascular, adesão 
de leucócitos, 
quimiotaxia, 
degranulação, 
explosão oxidativa 
Complemento Plasma (produzido 
no fígado) 
Quimiotaxia e 
ativação de 
leucócitos, 
eliminação direta 
do alvo (complexo 
de ataque à 
membrana), 
vasodilatação 
(estimulação de 
mastócitos). 
Cininas Plasma (produzido 
no fígado) 
Aumento da 
permeabilidade 
vascular, 
contração 
muscular lisa, 
vasodilatação, dor 
 
 
Relação entre a cascata de coagulação, o sistema fibrinolítico 
(degrada a fibrina), a cascata das cininas (relação com a cascata 
de coagulação calicreína pode ser um fator ativador da cascata 
de coagulação – resulta na produção de bradicinina, relacionado 
com a vasodilatação) e a cascata do complemento (pode ser 
ativado por plasmina – produtos da cascata fibrinolítica) – 
relacionado com atividade pró inflamatória. 
 
 
 
Sistema complemento: 
 
• Via alternativa: recrutamento e ativação de leucócitos 
(por ligação direta no receptor) – destruição dos 
micróbios. 
• Via clássica: Reconhecimento do C3b ligado pelo 
receptor de C3b do fagocito – fagocitose. 
• Via da lectina: formação do complexo de ataque a 
membrana (MAC) – lise do patógeno (se liga 
diretamente a membrana do patógeno). 
 
Mediadores lipídicos: 
 
 
Os mediadores lipídicos são derivados do ácido araquidônico 
(componente resultante da lise de fosfolipídeos de membrana). 
Os diferentes mediadores lipídicos dependem da enzima que 
atuará sobre o ácido araquidônico (incialmente pode ser clivado 
em cicloxigenase ou lipoxigenase). 
Oriundo da cicloxigenase podem ser produzidos: 
• Prostaciclinas (antiagregadora plaquetária e 
vasodilatadora), Prostaglandinas (vasodilatadora e 
aumento da permeabilidade vascular) e Tromboxano 
(agregante plaquetário e potente vasoconstritor). 
 
 
 
Oriundo das lipoxigenase podem ser produzidos: 
• Lipoxinas (tem efeito anti-inflamatório, são potentes 
inibidoras da síntese de leucotrienos e PAF em 
fagócitos, inibindo também a adesão e a migração de 
leucócitos) ou leucotrienos (quimiotáticos potentes – 
aumentama permeabilidade vascular, causam 
vasodilatação e contraem a musculatura lisa do intestino 
e dos brônquios). 
 
 
Os principais mediadores da inflamação aguda originam-se de: 
1. Sistema proteolítico de contato (sistemas de coagulação 
sanguínea, fibrinólise, gerador de cininas e 
complemento). 
2. Lipídeos das membranas celulares. 
3. Células sentinela (mastócitos e terminações nervosas). 
4. Células do parênquima e do estroma. Iniciando o 
processo, os leucócitos exsudados passam a ser a 
principal fonte de mediadores. 
 
 
 
1. Fenômenos irritativos (sensibilidade do tecido ao agente 
causador – identificação do agente agressor). 
2. Fenômenos vasculares (modificações vasculares). 
3. Fenômenos exsudativos (mecanismos para que a 
exsudação plasmática e celular ocorra). 
4. Fenômenos alterativos (vinculados a modificações da 
resposta inflamatória p/ encaminhar para uma 
resolução do processo inflamatório). 
5. Fenômenos resolutivos (capacidade de eliminar ou isolar 
o patógeno). 
6. Fenômenos reparativos (modificações teciduais são 
resolvidas – regeneração do tecido lesivo). 
Na prática podem acontecer de forma concomitante e até se 
misturarem. 
 
 
 
 
Toda inflamação começa com os fenômenos irritativos. 
• Após uma agressão, surgem as alarminas (trazidas 
pelos agentes agressores ou geradas pela agressão). 
Feito por diversos tipos de receptores que se ligam a PAMPs ou 
DAMPs para que produzam mediadores inflamatórios. 
• A partir do reconhecimento das alarminas, são 
liberados mediadores que comandam os fenômenos 
subsequentes. 
• As alarminas determinam a síntese de mediadores pró-
inflamatórios e anti-inflamatórios dependendo deles, do 
início do processo, da sua intensidade e evolução. 
• Os mediadores devem ser liberados nos momentos 
certos para que os fenômenos subsequentes atinjam o 
objetivo de defesa e de reparo. 
Há uma cronologia adequada para que os mecanismos pró-
inflamatórios antecedam os anti-inflamatórios, possibilitando que a 
inflamação aconteça e seja resolvida ou terminada. Um 
desequilíbrio nessa sequência pode impedir o desenvolvimento da 
reação inflamatória ou torna-la exacerbada, persistente e 
danosa. 
Alguns mediadores são mais universais e liberados logo no início de 
inflamações. 
 
 
Fenômenos da inflamação: 
Fenômenos irritativos: 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
A vasodilatação dos vasos (edema), conforme aumenta esse 
estimulo, permite a exsudação de células (neutrófilos) – edema 
exsudativo. 
As células do exsudato são as fontes mais importantes de 
mediadores pró e anti-inflamatórios, especialmente citocinas, 
quimiocinas e derivados lipídicos. 
Macrófagos e neutrófilos interagem com plaquetas e células 
endoteliais ou epiteliais p/ produzir Lipoxinas e resolvinas, 
potentes mediadores anti-inflamatórios. 
Depois de horas, aumenta-se a exsudação de outros tipos de 
células (macrófagos, monócitos) – até a inflamação ser resolvida. 
 
 
 
 
 
• São representados por modificações na microcirculação 
comandadas por mediadores liberados durante os 
fenômenos irritativos. 
As principais modificações são: 
1. Vasodilatação arteriolar produzida inicialmente por 
histamina e substância P liberadas em terminações 
nervosas e mantida por prostaglandina, leucotrienos e 
PAF. 
Em consequência, há aumento do fluxo de sangue para área 
agredida, gerando hiperemia ativa e fluxo sanguíneo rápido. 
 
2. As vênulas menores dilatam-se, mas as maiores sofrem 
pequena constrição, aumento a pressão hidrostática na 
microcirculação. 
Em geral, tais mediadores aumentam a permeabilidade vascular, 
iniciando a saída rápida para o interstício. 
Com isso, há hemoconcentração local, e as hemácias tendem a 
empilhar-se e a formar aglomerados, tornando o sangue + 
viscoso e a circulação + lenta. 
Depois, a hiperemia ativa torna-se progressivamente hiperemia 
passiva de fluxo lento. Com isso, surge hipóxia local e aumento da 
excreção de catabólitos, como ADP e H+, o que intensifica a 
vasodilatação e abertura de capilares, aumentando a hiperemia. 
Lesão endotelial por hipóxia ou por redução da velocidade 
circulatória favorece o aparecimento de trombos na 
microcirculação (o que pode agravar a inflamação). 
Apesar de associar vasodilatação arteriolar com ação de 
mediadores (histamina, substância P, bradicinina, PGE2, PGI e 
PAF), é possível que fatores vasoativos produzidos pelo endotélio 
(NO, prostaciclina) também desempenhem papel importante 
nesses fenômenos. 
 
 
 
 
 
Logo no início da vasodilatação, quando se inicia a fase de fluxo + 
lento, os leucócitos deixam a região central da corrente 
sanguínea e começam a deslocar-se na margem do fluxo. 
Frente a estímulos mecânicos e térmicos, mastócitos liberam 
histamina, enquanto as terminações nervosas liberam 
substância P e CGRP. 
Se a agressão provoca hemorragia, há coagulação do sangue 
e geração de outros mediadores (plasmina e fragmentos de 
fibrina estimulam a síntese de cininas e de componentes do 
complemento). 
Células epiteliais ou mesenquimais dos tecidos agredidos 
respondem às alarminas com produção de citocinas 
inflamatórias (TNF-alfa, IL-1 e IL-18). 
Os primeiros leucócitos exsudados passam a produzir mais 
citocinas, quimiocinas e mediadores lipídicos (prostaglandinas e 
leucotrienos) que amplificam os fenômenos vasculares e a 
exsudação de plasma e de células. 
À medida que a inflamação progride são liberados mediadores 
anti-inflamatórios (a maioria produzida também por 
leucócitos). 
 
Fenômenos vasculares: 
 
A fase inicial ou imediata da vasodilatação é mediada por histamina, 
substância P, bradicinina e prostaglandinas. A fase tardia e 
sustentada depende sobretudo de mediadores originados no plasma 
(derivados do complemento, coagulação e fibrinólise) e dos derivados 
de ácido araquidônico (prostaglandinas e leucotrienos). 
Os fenômenos vasculares são reconhecidos por hiperemia: 
vermelhidão inicial (hiperemia ativa), que progressivamente se 
torna mais escura (hiperemia passiva). 
 
 
 
• Os fenômenos exsudativos consistem na saída de 
plasma e células do leito vascular para o interstício. 
Embora independentes, em geral a exsudação plasmática precede 
a exsudação celular (a predominância de uma ou de outra varia de 
acordo com os mediadores liberados). 
A exsudação de leucócitos é o elemento morfológico mais 
característico das inflamações. 
 
Ativação endotelial: 
 
• Aumentam a vasodilatação, permeabilidade vascular e 
facilitam a ligação dos leucócitos ao endotélio para que 
consiga atravessar. 
 
Exsudação plasmática: 
• Começa nas fases iniciais e continua durante o 
processo inflamatório. 
• O exsudato líquido pode ser rico ou pobre em proteínas, 
e sua quantidade varia bastante. 
• A saída de plasma resulta da formação de poros 
interendoteliais por contração do citoesqueleto dessas 
células, induzida especialmente por histamina, substância 
P, prostaglandinas e leucotrienos. 
• Em agressões pouco intensas, a exsudação ocorre 
principalmente por ação da histamina, em agressões 
mais graves, é provocada também por lesão direta no 
endotélio. 
• As proteínas plasmáticas exsudadas aumentam a 
pressão oncótica intersticial, favorecendo a retenção 
de água fora dos vasos. 
• Enzimas plasmáticas ativadas no interstício ou enzimas 
de células exsudadas atuam sobre a substância 
fundamental e quebram moléculas de proteoglicanos, 
aumentando a hidrofilia local. 
Também após o início da inflamação há aumento na síntese de 
ácido hialurônico por células mesenquimais, o que torna o 
interstício mais hidrofílico. 
A circulação linfática torna-se sobrecarregada, e seus vasos, 
comprimidos ou deformados pelo exsudato, perdem a eficiência 
de drenagem, agravando a retenção de água no interstício (TUDO 
isso contribui p/ a formação do edema inflamatório). 
 
A exsudação plasmática constitui um componente importante da 
imunidade inata: 
1. Possibilita a saída de anticorpos e de complemento, que 
tem açõesinibidora, lítica e opsonizadora sobre 
microrganismos. 
2. O fibrinogênio exsudado polimeriza-se e forma um 
suporte sólido de fibrina que favorece a migração de 
leucócitos, além de representar uma barreia contra a 
invasão de microrganismos. 
3. Permite a saída de proteínas com ação inibidora sobre 
proteases (antiproteases) e removedora de radicais 
livres, reduzindo o potencial lesivo da inflamação. 
A saída de plasma independente da exsudação celular: há 
inflamações com grande edema (exsudação plasmática) e pouco 
exsudato celular (vice versa). 
 
Exsudação celular: 
A saída de células dos vasos é um processo complexo que 
depende da interação de muitas moléculas. 
1. O primeiro evento a marginação leucocitária (leucócitos 
migram para a margem dos vasos), em que os 
leucócitos deixam o centro da coluna sanguínea e 
passam a ocupar a periferia do vaso. 
2. Em seguida, são capturados e adere frouxamente ao 
endotélio, deslocando-se sobre a superfície endotelial 
(fenômeno de captura e rolamento). 
3. Depois, são ativados, aderem firmemente ao endotélio, 
deslocando-se sobre a superfície endotelial (fenômeno 
de adesão e espraiamento). 
4. Finalmente, migram através da parede de vênulas 
(pequenas veias), passando entre as células endoteliais 
(migração e diapedese). 
Fenômenos exsudativos: 
 
5. Os leucócitos saem dos vasos por processo ativo, 
enquanto hemácias e plaquetas fazem de modo passivo, 
especialmente em capilares. 
 
A. Aderência inicial frouxa que permite o rolamento de 
leucócitos sobre o endotélio. 
B. Adesão mais forte, com espraiamento sobre a célula 
endotelial. 
C. Após a adesão firme, inicia-se a diapedese. 
 
A captura, o rolamento e a adesão são mediados por moléculas 
de adesão na superfície do endotélio e dos leucócitos. 
Os leucócitos possuem selectinas e integrinas, além de 
glicoproteínas com resíduos de carboidratos que se ligam a 
selectinas (são responsáveis pela adesão de leucócitos ao 
endotélio a componente do interstício e a outros leucócitos). 
No momento em que os leucócitos são capturados pela interação 
da selectinas L do leucócito com os resíduos de carboidratos no 
endotélio e entre a selectinas P e os resíduos de carboidratos do 
leucócito, há chance p/ que quimiocinas e PAF localizadas no 
glicocálice de células endoteliais entrem em contato com os 
receptores nos leucócitos, ativando-os. 
 
 
 
 
 
 
 
A ativação do endotélio por fase imediata e mediata resultam na 
exposição das moléculas de adesão (permitem o margiamento do 
leucócito) – selectinas, proteoglicanos, integrinas – que permitem 
o margiamento, a ligação fraca, a ligação forte (espraiamento) e 
a diapedese. 
 
 
 
Uma vez que esses leucócitos estão no tecido, o principal 
mecanismo pelos quais é capaz de levar a eliminação do patógeno 
é a fagocitose. 
Englobamento do patógeno por alguns tipos de células 
(neutrófilos, eosinófilos) e macrófagos. 
• O processo de fagocitose ocorre a partir de uma 
quimiotaxia (atração leucocitária para o centro da 
inflamação através de mediadores inflamatórios e 
quimiocinas). 
Essa aproximação pode ser de células já residentes no tecido ou 
de exsudação. 
Quando o fagocito chega ao local da inflamação, vai aderir ou 
reconhecer o patógeno. 
Após esse englobamento (fagocitose), o fagocito pode destruir o 
patógeno de 3 formas: 
1. Fagolisossomos (grânulos citoliticos associados com 
lisossomos). 
2. Explosão respiratória (grande consumo de O2, que é 
utilizado para gerar radicais livres e H2O2. 
3. Morte do patógeno por ação de óxido nítrico. 
 
 
Macrófagos M1 (classicamente ativados) – ativados por citocinas 
inflamatórias (Interferon-gama) – desenvolvem uma 
funcionalidade relacionada com características pró inflamatória. 
Macrófagos M2 – característica anti-inflamatória (ativados por 
citocinas reguladoras, como IL-13 e IL-4) – produzem TGF beta, 
IL-10. 
Na fase inicial das inflamações (1ªas 24 h), as células encontradas 
em maior nº são polimorfonucleares neutrófilos (por serem + 
numerosos no sangue circulante e por apresentarem vários 
receptores p/ agentes quimiotáticos). Em seguida, os macrófagos 
podem migrar e residir nos tecidos. 
Esses fagócitos trabalham em cooperação para garantir defesa 
rápida e eficaz contra patógenos invasores. 
Fagocitose: 
 
 
 
NETs: armadilhas extracelulares de neutrófilos. 
• Externalização do conteúdo interno do neutrófilo, 
formando uma rede de estrutura para aderir ao 
patógeno (papel de opsonização).