AINES - Anti-inflamatórios não esteroidais (resumo do Ranger e Dale, farmacologia clínica)

Prévia do material em texto

Carla Alessandra Cavalcanti – UniRV – FAMEF - @_carlanamed 
Carla Alessandra Cavalcanti - @carlalessandra 
 
fármacos anti-inflamatórios não esteroidais 
Introdução 
Anti-inflamatórios são divididos em 7 grupos: 
• Inibidores da enzima ciclo-oxigenase 
(COX); 
• Antirreumáticos; 
• Glicocorticoides; 
• Anticitocinas; 
• Anti-histamínicos; 
• Fármacos usados para controla a 
gota. 
 
Inibidores da ciclo-oxigenase 
AINES e coxibes (seletivos para o COX-2). 
Usados em tratamentos: 
• Dores pós-operatórias; 
• Odontológicas; 
• Menstruais; 
• Alívio de cefaleias e enxaquecas. 
Há diversas formulações disponíveis de 
AINES: 
• Comprimidos; 
• Injeções; 
• Géis. 
Podem causar efeitos indesejáveis, mais 
relacionado com a inibição da COX-1. 
Ação farmacológica: 
• Habilidade compartilhada de inibir a 
enzima COX de ácidos graxos, 
inibindo a biossíntese de 
prostaglandinas e tromboxanos. 
Duas isoformas da enzima COX: 
• Estritamente relacionados e catalisam 
mesma reação, porém há diferenças 
entre a expressão e a função. 
COX-1: 
• Enzima constitutiva expressa na 
maioria dos tecidos, inclusive nas 
plaquetas; 
• Homeostase; 
• Produz prostaglandinas com funções 
em citoproteção gástrica, agregação 
plaquetária, autorregulação do fluxo 
sanguíneo renal e início do parto. 
COX-2: 
• Induzida nas células inflamatórias 
quando ativadas pelas citocinas 
inflamatórias (IL-1 e TNF-alfa); 
• Produção de mediadores 
prostanoides da inflamação; 
• É expressa constitutivamente no rim 
(prostaciclina) com papel na 
homeostase renal e SNC. 
Diferem em toxicidade e grau de aceitação 
e tolerância do paciente, as suas ações 
farmacológicas são similiares. 
 
Mecanismo de ação 
Inibem a biossíntese de prostaglandinas pela 
ação direta na enzima COX. 
As enzimas COX são bifuncionais com duas 
atividades catalíticas distintas e as duas 
contem heme anexados a membranas 
intracelulares, entretanto apenas um 
monômero está catalitamente ativo. 
Os AINES se ligam a um monômero da COX 
inibe a atividade catalítica de todo o 
complexo dimérico. 
As COX são estruturalmente semelhantes: 
• Canal hidrofóbico no qual se 
ancoram o ácido araquidônico; 
• Substratos de ácidos graxos para 
reação de oxigenação se prossiga. 
Inibem apenas a reação de dupla 
oxigenação inicial. 
Inibidores competitivos reversíveis rápidos da 
COX-1, a inibição da COX-2 é mais 
dependente do tempo e costuma ser 
irreversível. 
Para bloquear as enzimas, os AINES 
penetram no canal hidrofóbico, formando 
pontes de hidrogênio com um resíduo de 
arginina, impedindo que os substratos 
(ácidos graxos) entrem no domínio catalítico; 
A alteração de um único aminoácido na 
estrutura da entrada desse canal na COX-2 
forma uma “protuberância” no canal que 
não é encontrada na COX-1 (explica a 
seletividade de alguns fármacos para COX-
2). 
AAS, é uma anomalia: entra no local ativo, 
acetila uma serina e inativa a COX 
irreversivelmente (base dos efeitos 
prolongados do AAS sobre as plaquetas). 
 
Carla Alessandra Cavalcanti – UniRV – FAMEF - @_carlanamed 
Carla Alessandra Cavalcanti - @carlalessandra 
 
Entretando, a COX inativada pelo AAS pode 
produzir alguns hidroácidos, mas não 
consegue produzir o intermediário 
endoperoxidase necessário para síntese de 
prostanoides. 
 
Ações terapêuticas dos inibidores da ciclo-
oxigenase (COX) 
Esses fármacos inibem as enzimas COX, assim 
a síntese de prostanoides nas células 
inflamatórias. 
• Efeito anti-inflamatório: 
Diminuição da prostaglandina E2 e da 
prostaciclina reduz a vasodilatação e, 
indiretamente, o edema. 
• Efeito analgésico: 
Diminuição da geração de prostaglandinas 
significa menos sensibilização de 
terminações nervosas nociceptivas aos 
mediadores inflamatórios (bradicinina e 5-
hidroxitriptamina). 
Alívio da cefaleia: diminuição da 
vasodilatação mediada por prostaglandinas. 
• Efeito antipirético: 
SNC, IL-1 libera prostaglandinas que elevam 
o ponto de ajuste hipotalâmico para o 
controle da temperatura, causando febre. 
AINES impedem esse mecanismo. 
 
Efeitos farmacológicos 
AINES tradicionais inibem COX-1 e COX-2, 
entretanto a potência é relativa. 
Acredita-se que ação anti-inflamatória 
esteja relacionada principalmente com a 
COX-2, enquanto os efeitos indesejáveis 
(TGI) resultem da inibição da COX-1. 
Ação inibitória seletiva sobre COX-2 estão 
em uso clínico, apresentando menos efeitos 
adversos no TGI, porém não tão bons assim: 
• Importante na cura e resolução da 
inflamação; 
• Efeitos cardiovasculares usados 
cronicamente. 
 
Efeitos terapêuticos 
 
Efeitos anti-inflamatórios 
As reações inflamatórias e alérgicas são 
coordenadas por mediadores; 
AINES reduzem componentes derivadas, 
principalmente, da COX-2; 
Agem na: 
• Vasodilatação e edema da 
inflamação pois facilitam e 
potencialização a ação de 
mediadores que aumentam 
permeabilidade vascular (histamina). 
Eliminam sinais e sintomas da inflamação, 
sem atividade sobre a doença crônica de 
base. 
Alguns AINES (sulindaco) possui efeito de 
eliminação de radicais de oxigênio e 
atividade inibidora da COX; diminui danos 
teciduais. 
AAS inibe também a expressão do fator de 
transcrição NFkB (transcreve genes 
mediadores de inflamação). 
 
Efeitos antipiréticos 
Neurônios do hipotálamo controlam 
equilíbrio entre a produção e a perda de 
calor: regula a temperatura corporal normal. 
A febre: 
• Ocorre por desequilíbrio desse 
“termostato” hipotalâmico, 
aumentando a temperatura corporal. 
AINE reajusta para o normal por meio de 
mecanismos regulares da temperatura 
(vasodilação de vasos superficiais, sudorese) 
entram em ação. 
Temperatura corporal no organismo sadio 
não é afetada pelos AINES. 
AINES inibem a produção de prostaglandinas 
pelo hipotálamo. 
Durante infecção, endotoxicinas bacterianas 
provocam a liberação da IL-1 dos 
macrófagos. 
IL-1 estimula a geração de prostaglandinas 
do tipo E no hipolátamo que elevam a 
temperatura. 
COX-2 tem participação no processo, pois a 
IL-1 induz essa enzima no endotélio vascular 
do hipotálamo. 
 
Efeitos analgésicos 
Eficazes contra dor leve ou moderada 
(principalmente originada de inflamação ou 
lesão tecidual). 
Há dois locais de ação: 
• Periferia: 
AINES reduzem a produção de 
prostaglandinas que sensibilizam os 
nociceptores para mediadores da 
inflamação como a bradicinina (eficazes em 
 
Carla Alessandra Cavalcanti – UniRV – FAMEF - @_carlanamed 
Carla Alessandra Cavalcanti - @carlalessandra 
 
artrite, bursite, dores musculares, 
odontológicas, dismenorreia, pós-parto e 
metástases ósseas). 
Afecções associadas a aumento da síntese 
local de prostaglandinas como resultado da 
indução da COX-2. 
Alivia cefaleia pela redução da 
vasodilatação das prostaglandinas sobre a 
vasculatura encefálica. 
• Central: 
Medula espinal. 
As lesões inflamatórias periféricas aumentam 
a expressão da COX-2 e a liberação de 
prostaglandinas na medula, facilitando a 
transmissão das fibras de dor aferentes para 
os interneurônios no corno posterior. 
 
Efeitos adversos 
Serem usados por períodos prolongados: 
• TGI; 
• Fígado; 
• Rim; 
• Baço; 
• Sangue; 
• Medula óssea. 
As prostaglandinas fazem a citoproteção 
gástrica, agregação plaquetária, 
autorregulação renal e indução de trabalho 
de parto. 
Fármacos seletivos para COX-2 apresentam 
menor toxicidade ao GI. 
 
1. Distúrbios gastrointestinais: 
Mais comum. 
Inibição da COX-1 gástrica, que sintetizam 
prostaglandinas que inibem a secreção de 
ácido e protegem a mucosa. 
Lesão na mucosa gástrica provoca dispepsia 
(desconforto gástrico) e náuseas, podendo 
levar a hemorragia e ulceração gástrica. 
Podem ser causados tanto por fármacos via 
oral quanto sistêmica. 
Administração oral de análogos de 
prostaglandinas de “reposição” (misoprostol) 
diminui a agressão gástrica produzida por 
essesagentes; (podem ser coprescritos ou 
combinados em um único comprimido). 
2. Reações cutâneas: 
Rashes cutêneos comuns em ácido 
mefenâmico e sulindaco. 
Vão desde reações eritematosas leves, 
urticária e fotossensibilidade até doenças 
mais graves e fatais ( síndrome de Stevens-
Johnson: rash bolhoso que se estende para o 
intestino) e necrólise epidérmica tóxica. 
3. Efeitos adversos renais: 
Doses terapêuticas em pacientes suscetíveis 
causam IRA, sendo reversível por suspensão 
da terapia. 
Devido a inibição da biossíntese de 
prostanoides (PGE2 e PGI2, prostaciclina) 
envolvidos na manutenção do fluxo 
sanguíneo renal (vasodilatação 
compensatória mediada por PGE2, que 
ocorre em resposta à ação da norepinerina 
ou da angiotensina II. 
Risco aumentado em RN e idosos, pacientes 
cardiopatas, doenças hepáticas ou renais ou 
com redução do volume de sangue 
circulante. 
Consumo crônico de AINE pode causar 
nefropatia analgésica (nefrite crônica e 
necrose papilar renal). 
Utiliza-se paracetamol: menos tóxico para o 
rim, e mais para o fígado. 
4. Efeitos adversos cardiovasculares 
AAS tem feitos antiplaquetários de longa 
duração, outros AINES não apresentam essa 
propriedade e contrapõem-se aos efeitos de 
alguns fármacos anti-hipertensivos, elevando 
a PA. 
Pode causar AVE e IAM. 
Esse efeito hipertensivo depende da dose e 
do tempo, com administração a curto prazo. 
O naproxeno é mais bem tolerado. 
5. Outros efeitos adversos: 
Aproximadamente 5% dos pacientes 
expostos a AINE apresentam asma sensível 
ao ácido acetilsalicílico. Não se conhece o 
mecanismo exato, mas a inibição de COX 
está relacionada, e infecções virais 
preexistentes podem predispor a isso. 
Efeitos no SNC, distúrbios na medula óssea e 
alterações hepáticas, sendo estas últimas 
mais prováveis se já houver 
comprometimento renal. 
Superdosagem de paracetamol causa 
insuficiência hepática. 
Todos os AINE (exceto os inibidores da COX-
2, incluindo paracetamol em doses 
terapêuticas) impedem a agregação 
plaquetária em certa medida, podendo, 
portanto, prolongar o sangramento. Mais 
 
Carla Alessandra Cavalcanti – UniRV – FAMEF - @_carlanamed 
Carla Alessandra Cavalcanti - @carlalessandra 
 
uma vez o ácido acetilsalicílico é o principal 
problema. 
 
 
Alguns AINES e coxibes importantes 
Amplamente utilizado, porém causam 
efeitos adversos importantes. 
Principais usos: 
• Antitrombótico: AAS para pacientes 
com alto risco de trombose arterial 
(após IAM). Outros AINES inibem 
menos a síntese de tromboxano 
plaquetário do que o AAS, 
aumentando o risco de trombose; 
• Analgesia: Cefaleia, dismenorreia, 
lombalgia, metástase ósseas e dor 
pós-operatória. 
Dor aguda: AAS, paracetamol e ibuprofeno; 
Dor crônica: mais potentes com ação 
prolongada (naproxeno e piroxicam) 
combinados com opioides de baixa 
potência (codeína); 
• Anti-inflamatório: ibuprofeno e 
naproxeno (artrite reumatoide, gota e 
distúrbios das partes moles); 
• Antipirético: paracetamol. 
 
Ácido acetilsalicílico (AAS) 
Primeiros fármacos sintetizados. 
Pouco utilizado como anti-inflamatório. 
Fármaco cardiovascular: capacidade de 
causar prolongada supressão da COX-1 
plaquetária, reduzindo a agregação. 
A função plaquetária é mais duradouro no 
AAS pois ele acetila de forma irreversível as 
enzimas COX, e enquanto essas proteínas 
podem ser substituídas em quase todas as 
células, as plaquetas anucleadas não são 
capazes de fazer, permanecendo inativa 
pelo seu tempo de vida (10 dias). 
Pequena dose diária para suprimir a função 
plaquetária para níveis benéficos em 
paciente com risco de IAM. 
• Câncer: reduzir a incidência de 
câncer do cólon e retal 
• Doença de Alzheimer; 
• Diarreia induzida por radiação. 
Aspectos farmacocinéticos: 
• Ele é ácido fraco, não dissociado no 
estômago, maior absorção no íleo 
(microvilosidades); 
• Meia vida depende da dose; 
• Duração de ação não está 
relacionada com a meia vida, em 
razão da natureza irreversível na COX. 
Efeitos adversos: 
• Salicilismo: superdosagem de 
qualquer salicilato: tinido, vertigem, 
diminuição da audição, náuseas e 
vômitos. 
Intoxicação por salicilatos (AAS, diflunisal e 
sulfassalazina) causa distúrbios acidobásico e 
eletrolítico, por desacoplarem a fosforilação 
oxidativa (músculo esquelético) causando 
hipertermia, aumento do consumo de O2 e 
aumento da produção de CO2. 
A hiperventilação causa alcalose respiratória 
compensada por mecanismos renais 
(aumento da eliminação de bicarbonato). 
Doses maiores causam depressão do centro 
respiratório, maior quantidade de CO2 no 
sangue: redução de bicarbonato plasmático 
(acidose respiratória não compensada): 
acidose metabólica (acúmulo de 
metabólitos dos ácidos pirúvico e láctico). 
No SNC, há estimulação inicial e posterior 
depressão respiratória. 
Hemorragia (agregação plaquetária). 
Interações medicamentosas: 
• Aumenta o efeito da varfarina; 
• Antagoniza o efeito de alguns anti-
hipertensivos e uricosúricos; 
• Não deve ser usado na gota. 
 
Paracetamol 
Analgésico-antipirético não narcótico. 
Baixa ação anti-inflamatória. 
Livre dos efeitos gástrico e plaquetários 
colaterais. 
Antipirético e analgesia está relacionada 
com a inibição da síntese de prostaglandinas 
no SNC. 
Aspectos farmacocinéticos: 
• Bem absorvido na forma oral, 
concentração plasmática máxima 
em 30-60 min; 
• Meia vida é de 2-4h; 
• É inativado no fígado. 
Efeitos adversos: 
• Doses terapêuticas, os efeitos são 
poucos e incomuns, entretanto pode 
ocorrer reações alérgicas na pele; 
• Ingestão a longo período pode causar 
lesão renal; 
 
Carla Alessandra Cavalcanti – UniRV – FAMEF - @_carlanamed 
Carla Alessandra Cavalcanti - @carlalessandra 
 
• Doses tóxicas (10-15g) causam 
hepatoxicidade potencialmente fatal 
e nefrotoxicidade; 
• Consumo crônico de álcool pode 
exacerbar a toxicidade do 
paracetamol; 
• Naúseas e vômitos são sintomas inicias 
de intoxicação aguda por 
paracetamol, sendo hepatoxicidade 
tardia(24-48h) mais tarde; 
• A lesão hepática pode ser prevenida 
com a administração de agentes que 
aumentem a formação de glutatinona 
no fígado (acetilcisteína IV ou 
metionina VO). 
 
Coxibes 
Deve-se avaliar o risco de toxicidade 
cardiovascular. 
Celecoxibe e etoricoxibe: 
• Usados no tratamento para alívio 
sintomático no tratamento de 
osteoartite e artrite reumatoide; 
• VO, bem absorvidos com 
concentrações plasmáticas obtidas 
em 1-3h; 
• Metabolizadas no fígado e a ligação 
a proteínas plasmática é alta; 
• Efeitos adversos: cefaleia, tontura; 
rasher cutâneos e edema periférico 
(retenção hídrica). 
Parecoxibe: 
• Profármaco do valdecoxibe; 
• Via parenteral, intravenosa ou IM 
sendo rapidamente convertido em 
valdecoxibe pelo fígado; 
• Níveis plasmáticos em 30-60 min, 
dependendo da via de 
administração; 
• Ligação a proteínas plasmáticas é 
alta; 
• Convertido no fígado em metabólitos 
inativos e tem meia-vida no plasma 
de 8h. 
 
• Referência: 
Ritter, James M. Rang & Dale 
Farmacologia. Disponível em: Minha 
Biblioteca, (9th edição). Grupo GEN, 
2020. 
 
 
Carla Alessandra Cavalcanti 
@carlanamed