Agentes Colinomiméticos Muscarínicos- SNA

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Agentes colinomiméticos muscarínicos 
Caso 1: 
Uma mulher de 25 anos de idade chega ao consultório médico geral queixando-se de problemas de visão. Ela 
tem dificuldade em manter os olhos abertos e queixa-se de "visão dupla". Seus sintomas oscilam ao longo do 
dia. Sua ptose é mais comum no olho esquerdo, mas também alcança o olho direito. Seus sintomas são, em 
geral, menores na parte da manhã e pioram ao longo do dia. Sua ptose parece melhorar depois de descansar 
os olhos. Ela faz exercícios regularmente, mas notou que, nos últimos dois meses, tem dificuldades para 
completar sua corrida noturna, devido à fadiga em seu quadril. Você suspeita de miastenia gravis e realiza um 
teste com edrofônio (Tensilon). O teste é positivo e, portanto, a paciente inicia o tratamento com mestinon. 
Como o teste de edrofônio ajuda no diagnóstico da miastenia gravis? 
Quais são os mecanismos de ação do edrofônio e do mestinon? 
Teste com edrofônio e diagnóstico: Uma injeção intramuscular ou intravenosa de edrofônio aliviará a ptose, aumentando 
temporariamente a disponibilidade da acetilcolina na sinapse, o que possibilita a contração do músculo elevador da 
pálpebra superior. Esse teste é muito específico para o diagnóstico de miastenia gravis. 
Mecanismos de ação de edrofônio e mestinon: Inibição da acetilcolinesterase (AChE) 
Correlação clínica: 
A miastenia gravis é uma doença autoimune em que o paciente produz autoanticorpos contra o receptor de acetilcolina 
(ACh). Esses autoanticorpos frequentemente atingem os receptores nicotínicos encontrados na placa motora do músculo 
esquelético. Com o tempo, o número de receptores de ACh na sinapse é significativamente reduzido. Assim, a doença 
é caracterizada por fraqueza e fatigabilidade do músculo esquelético. Mais de SOo/o dos pacientes apresentam 
problemas oculares, incluindo ptose e diplopia. Os músculos proximais dos membros (quadril e ombro), bem como os 
músculos da respiração, são frequentemente afetados. Os sintomas geralmente oscilam ao longo do dia, pioram à noite 
e com esforço, e são aliviados com o repouso. Acredita-se que o timo seja importante na geração de anticorpos; os 
sintomas, muitas vezes, são aliviados após timectomia. Os inibidores da AChE são pilares do tratamento contra a 
miastenia gravis. Eles suprimem o metabolismo da ACh, aumentando, assim, sua presença na sinapse, o que possibilita 
a transmissão sináptica sustentada e a contração muscular. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Agentes colinomiméticos muscarínicos 
Sistema nervoso parassimpático 
Divisão anatômica do sistema nervoso autônomo (o 
outro é o sistema nervoso simpático). Fibras pré-
ganglionares integram os nervos espinais cranianos e 
sacrais e fazem sinapse em gânglios que dão origem a 
fibras pós-ganglionares curtas, muitas das quais estão 
nos órgãos que inervam. 
Agentes colinomiméticos 
Agentes que imitam a ação da ACh. Atuam direta ou 
indiretamente para ativar colinorreceptores. Os agentes 
que atuam de forma direta (pilocarpina, betanecol, 
carbacol) são projetados para atuar seletivamente em 
colinorreceptores muscarínicos ou nicotínicos. 
Já os agentes que atuam de forma indireta (como 
neostigmina, fisostigmina, edrofônio, demecario), que 
inibem a enzima acetilcolinesterase que é responsável 
pelo metabolismo da ACh, podem ativar ambos. 
A pilocarpina é um agente colinomimético de ação 
direta que atua principalmente nos colinorreceptores 
muscarínicos. A seletividade adicional da pilocarpina e 
outros colinomiméticos, no tratamento de glaucoma, é 
conseguida pelo uso de uma preparação oftálmica 
(tópica). 
Classe 
Os nervos eferentes do sistema nervoso autônomo 
parassimpático liberam o neurotransmissor ACh, tanto 
nas terminações nervosas pré-ganglionares como pós-
ganglionares (colinérgicas) e também nas terminações 
nervosas somáticas. O óxido nítrico é um cotransmissor 
em muitos dos locais pós-ganglionares parassimpáticos. 
A ACh liberada a partir das terminações nervosas do 
sistema nervoso parassimpático interage com 
componentes da membrana celular especializados e 
chamados de colinorreceptores, que são classificados 
como nicotínicos ou muscarínicos de acordo com os 
alcaloides utilizados, inicialmente, para distingui-los. 
Os colinorreceptores nicotínicos estão localizados em 
todos os neurônios pós-ganglionares (os gânglios 
autonômicos), incluindo a medula suprarrenal, bem 
como as placas terminais de músculo esquelético 
inervadas por nervos somáticos. 
Os colinorreceptores muscarínicos estão localizados em 
órgãos inervados por terminações nervosas pós-
ganglionares parassimpáticas, por exemplo, no músculo 
cardíaco atrial, em células do nodo sinoatrial e células 
do nodo atrioventricular, em que a ativação pode causar 
um efeito cronotrópico negativo e condução 
atrioventricular tardia. A estimulação colinérgica dos 
receptores muscarínicos no músculo liso, glândulas 
exócrinas e endotélio vascular pode provocar, 
respectivamente, broncoconstrição, aumento da 
secreção ácida e vasodilatação. 
Existem dois subtipos dos colinorreceptores nicotínicos 
na periferia: NN, localizados nos neurônios pós-
ganglionares, e NM localizados nas placas terminais do 
músculo esquelético. 
Existem cinco subtipos de colinorreceptores 
muscarínicos, MI, M2, M3 , M4 e M5; os dois últimos 
são encontrados apenas no SNC. MI, M2 e M3 estão 
localizados nos neurônios pós-ganglionares simpáticos 
(e SNC), no músculo atrial, em células sinoatriais (SA) 
e nodo atrioventricular (AV) do coração, no músculo 
liso, nas glândulas exócrinas e no endotélio vascular, 
que não recebe invervação parassimpática. 
Os agonistas do receptor do muscarínico colinérgico de 
ação direta são divididos em dois grupos, ACh e os 
ésteres de colina sintéticos (ACh, metacolina, carbacol 
e betanecol) e os alcaloides colinomiméticos 
(pilocarpina, muscarina e areocolina). 
Agentes muscarínicos de ação indireta atuam 
principalmente por inibição do metabolismo de ACh, 
por meio do bloqueio da enzima acetilcolinesterase 
(AChE), aumentando, assim, a disponibilidade de ACh 
de ocorrência natural na sinapse. Os inibidores de AChE 
comumente utilizados no tratamento de patologias 
autonômicas incluem fisiostigmina, neostigmina, 
piridostigmina e ambedonium. 
Os agentes colinomiméticos parassimpáticos de ação 
direta e indireta, sobretudo pilocarpina e betanecol, e 
neostigmina, são mais frequentemente usados de forma 
terapêutica para o tratamento de determinadas doenças 
dos olhos (glaucoma agudo de ângulo fechado), do trato 
urinário (retenção urinária), do trato gastrintestinal (íleo 
pós-operatório), glândulas salivares (xerostomia) e 
junção neuromuscular (miastenia gravis). 
A ACh, em geral, não é usada clinicamente por suas 
inúmeras ações e hidrólise muito rápida pela AChE e 
pseudocolinesterase. 
Os efeitos adversos dos colinomiméticos de ação 
indireta e direta resultam de excesso colinérgico e 
podem incluir diarreia, salivação, sudorese, constrição e 
brônquica, vasodilatação e bradicardia. Náuseas e 
vômitos também são comuns. Os efeitos adversos dos 
inibidores da colinesterase (mais frequentemente como 
resultado de toxicidade decorrente de exposição a 
pesticidas, p. ex., organofosforados) também podem 
incluir fraqueza muscular, convulsões e insuficiência 
respiratória. 
 
Estrutura 
A ACh é um éster de colina não muito lipossolúvel, 
devido a seu grupo de amônio quaternário carregado. 
Ela interage com colinorreceptores, tanto muscarínicos 
como nicotínicos. Ésteres de colina de uma estrutura 
semelhante à acetilcolina que são usados 
terapeuticamente incluem metacolina, carbacol e 
betanecol. Ao contrário de acetilcolina e carbacol, 
metacolina e betanecol são altamente seletivos para 
colinorreceptores muscarínicos. A pilocarpina é um 
alcaloide de amina terciária. 
Mecanismo de ação 
Os colinorreceptores muscarínicos ativamproteínas G 
inibitórias (Gi) estimulando a atividade da fosfolipase 
C, que, por meio de aumento do metabolismo de 
fosfolipídeos, resulta na produção de trifosfato de 
inositol (IP3) e diacilglicerol (DAG), que leva à 
mobilização de cálcio intracelular do retículo 
endoplasmático e sarcoplasmático. 
Por meio da ativação da proteína cinase C (PK-C), a 
ativação de colinorreceptores muscarínicos leva à 
abertura de canais de cálcio do músculo liso, 
provocando um influxo de cálcio extracelular. A 
ativação de colinorreceptores muscarínicos também 
aumenta o fluxo de potássio, que resulta em 
hiperpolarização das células e inibição de atividade de 
adenililciclase e acúmulo de AMPc induzida por outros 
hormônios, incluindo as catecolaminas. 
O receptor nicotínico funciona como um poro de canal 
iônico de abertura ativada por ligante da membrana 
celular. Após a interação com a ACh, o receptor sofre 
uma alteração conformacional que resulta em um 
influxo de sódio com despolarização da membrana da 
célula nervosa ou da placa terminal neuromuscular do 
músculo esquelético. 
Agentes colinomiméticos parassimpáticos de ação 
indireta inibem a AChE e, assim, aumentam os níveis 
de ACh nos colinorreceptores muscarínicos e 
nicotínicos. 
Administração 
Os agentes colinomiméticos muscarínicos de ação 
direta podem ser administrados topicamente como 
preparações oftálmicas (pilocarpina, carbacol), por via 
oral (betanecol, pilocarpina) ou por via parentérica 
(betanecol). Dependendo do agente, um inibidor de 
colinesterase de ação indireta pode ser administrado por 
via tópica, por via oral ou parenteral. 
Farmacocinética 
A ACh é sintetizada a partir de colina e acetil-coenzima-
A (acetil-CoA) pela enzima colina acetiltransferase e, 
em seguida, transportada em vesículas das terminações 
nervosas. Como a acetilcolina, a metacolina, o carbacol 
e o betanecol são precariamente absorvidos por via oral 
e têm penetração limitada no SNC, a pilocarpina é mais 
lipossolúvel e pode ser absorvida e penetrar no SNC. 
Após a liberação proveniente das terminações nervosas, 
a ACh é rapidamente metabolizada em colina e acetato, 
e pela ação das enzimas AChE e pseudocolinesterase 
seus efeitos terminam. A metacolina e, particularmente, 
carbacol e betanecol, são resistentes à ação de 
colinesterases. 
Resumindo 
Colinorreceptores são classificados como nicotínicos ou 
muscarínicos. 
Colinorreceptores muscarínicos estão localizados em 
órgãos, como o coração, causando um efeito 
cronotrópico negativo. 
A estimulação de receptores muscarínicos no músculo 
liso, em glândulas exócrinas e endotélio vascular 
causam broncoconstrição, aumento da secreção de 
ácido e vasodilatação. 
Metacolina e betanecol são altamente seletivos para os 
colinorreceptores muscarínicos. 
Os agentes colinomiméticos, incluindo inibidores de 
anticolinesterásicos, não podem ser utilizados para o 
tratamento de doenças do trato gastrintestinal ou 
urinário devido à obstrução mecânica, pois a terapia 
pode resultar em aumento da pressão e possível 
perfuração. Eles também não são indicados para 
pacientes com asma. 
 
 
 
 
 
 
 
Questões - agentes colinomiméticos muscarínicos 
1º)Uma paciente de 62 anos de idade tem glaucoma de ângulo aberto. Ela inadvertidamente aplica pilocarpina nos olhos 
em excesso. Isso pode resultar em qual das seguintes alternativas? 
A. Dilatação do músculo liso brônquico 
B. Redução da motilidade gastrintestinal 
C. Dilatação dos vasos sanguíneos 
D. Midríase 
 
2º) Agonistas colinérgicos muscarínicos 
A. Ativam proteínas G inibitórias (Gi) 
B. Diminuem a produção de IP3 
C. Diminuem a liberação de cálcio intracelular 
D. Inibem a atividade de fosfolipase C 
 
3º) Ésteres de colina, como carbacol, são mais propensos a causar qual dos seguintes efeitos adversos? 
A. Anidrose (pele seca) 
B. Delirium 
C. Salivação 
D. Taquicardia (frequência cardíaca rápida)