Roteiro 4 - Teratogênese, Barreira Placentária

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1. Conceituar malformação, monstruosidade, teratógeno e alteração congênita.Teratogênese, barreira placentária
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2. Conceituar a Barreira Hemato Placentária e relacioná-la com as demais barreiras (hematoencefálica e hematotesticular).
3. Elencar a classificação dos fármacos de acordo com seu risco de teratogênese.
4. Elencar as medidas medicamentosas empregada para a redução do risco de má formação.
5. Qual os mecanismos que garantem a seletividade da barreira placentária.
6. Quais os testes sorológicos realizados na gestação. Conceituar malformação, monstruosidade, teratógeno e alteração congênita.
· Malformação não é descritor, mas entra em anormalidades, segundo o DeCS: Usado com órgãos para defeitos congênitos que produzem alterações na morfologia do órgão. Também usado para anormalidades em animais.
· Monstruosidade - anomalia com prejuízo da função, deformidade da construção do corpo, em geral, incompatível com a vida.
· Teratógeno segundo o DeCS: Agente que causa a produção de defeitos físicos no embrião em desenvolvimento.
· Anomalias congênitas - As anomalias congênitas (AC) podem ser definidas como todas as alterações funcionais ou estruturais do desenvolvimento fetal cuja origem ocorre antes do nascimento, possuindo causas genéticas, ambientais ou desconhecidas, mesmo que essa anomalia se manifeste anos após o nascimento. Elas podem ser classificadas em maiores ou menores: as malformações maiores seriam graves alterações anatômicas, estéticas e funcionais podendo levar à morte, enquanto as menores levam a fenótipos que se sobrepõem aos normais. Do ponto de vista biológico, as AC representam um grupo heterogêneo de distúrbios do desenvolvimento embrionário e fetal, com origens distintas, muitas vezes simultaneamente envolvidas.
Referências Utilizadas:
1. https://edisciplinas.usp.br/pluginfile.php/5383392/mod_resource/content/1/2020%20Introdu%C3%A7%C3%A3o%20a%20Disciplina%20FARMACIA.pdf
2. http://www.rmmg.org/artigo/detalhes/2329Conceituar a Barreira Hemato Placentária e relacioná-la com as demais barreiras (hematoencefálica e hematotesticular).
Membrana placentária
  A membrana placentária é uma estrutura composta que consiste em tecidos extrafetais que separam o sangue materno do fetal. Até aproximadamente 20 semanas, a membrana placentária consiste em quatro camadas: sinciciotrofoblasto, citotrofoblasto, tecido conjuntivo das vilosidades e endotélio dos capilares fetais.
 Algumas vezes a membrana placentária é chamada de barreira placentária; esse é um termo inapropriado porque existem somente umas poucas substâncias, endógenas ou exógenas, que são incapazes de passar através da membrana em quantidades detectáveis. A membrana placentária atua como uma barreira somente quando uma molécula é de certo tamanho, configuração e carga, como a heparina (um composto formado no fígado e nos pulmões e que inibe a coagulação sanguínea). Alguns metabólitos, toxinas e hormônios, embora presentes na circulação materna, não passam através da membrana placentária em concentrações suficientes para afetar o embrião/feto. A maioria das drogas e outras substâncias do plasma do sangue materno passa através da membrana placentária e entram no plasma sanguíneo fetal. A superfície livre do sinciciotrofoblasto tem muitas microvilosidades que aumentam a área de superfície para trocas entre as circulações materna e fetal. À medida que a gestação avança, a membrana placentária torna-se progressivamente mais delgada, e o sangue em muitos capilares fetais fica extremamente próximo ao sangue materno no espaço interviloso.
Durante o terceiro trimestre, numerosos núcleos no sinciciotrofoblasto se agregam para formarem protrusões multinucleadas, os nós sinciciais.  Esses agregados se desprendem regularmente e são transportados do espaço interviloso para a circulação materna. Alguns nós se depositam nos capilares dos pulmões maternos, onde eles são rapidamente destruídos por ação de enzimas locais. Ao final da gestação, um material fibrinoide eosinofílico reforça as superfícies das vilosidades, o que parece reduzir a transferência placentária.
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Barreira Hematotesticular
A barreira hematotesticular é um conceito originalmente baseado em observações no início do século 20, quando corantes administrados em animais de laboratório falhavam em corar os testículos e o cérebro. Esses achados levaram aos conceitos de barreira hematotesticular e barreira hematoencefálica.
O termo barreira hematotesticular, também conhecido como Sertoli cell seminiferous epithelium barrier, contudo, foi primeiramente utilizado por Chiquoine (1964) em um estudo que avaliou os efeitos da toxicidade do cádmio relacionados à necrose testicular. A barreira hematotesticular nos mamíferos, diferente de outras barreiras hematoteciduais, é constituída predominantemente por junções especializadas entre células de Sertoli adjacentes próximas a membrana basal no epitélio seminífero, dividindo o epitélio em compartimento basal e luminal, também conhecidos por especialização basal e luminal ou apical. Uma das funções da barreira hematotesticular é a restrição do fluxo paracelular de biomoléculas (água, eletrólitos, íons, nutrientes, hormônios, fatores parácrinos e moléculas biológicas) através do epitélio das células de Sertoli no compartimento luminal, regulando assim a entrada de substâncias nutritivas, moléculas vitais e tóxicos nocivos para o compartimento apical em que o desenvolvimento pós-meiótico das células germinativas ocorre.
Barreira Hematoencefálica (BHE)
A BHE é um importante componente da rede de comunicação que conecta o sistema nervoso central e os tecidos periféricos, alem disso funciona como uma interface que limita e regula a troca de substâncias entre sangue e o sistema nervoso central.
Referências Utilizadas:
https://repositorio.unesp.br/bitstream/handle/11449/128058/000847999.pdf;jsessionid=095F530E7520253925F30ACC5EE01892?sequence=1
https://www.scielo.br/j/rbti/a/fvs8zJc64hvpYgn9BzHBqtP/?lang=pt&format=pdf
O que é um agente teratogênico?
Chamamos de agente teratogênico tudo aquilo capaz de causar dano ao embrião ou feto durante a gravidez. Estes danos podem se refletir como perda da gestação, malformações ou alterações funcionais (restrição de crescimento, por exemplo), ou ainda distúrbios neurocomportamentais, como retardo mental.Elencar a classificação dos fármacos de acordo com seu risco de teratogênese.
Que agentes podem ser teratogênicos?
· Medicamentos: talidomida, ácido retinóico, hidantoinatos
· Drogas: álcool, tabaco, cocaína
· Físicos: radiações tipo raio-X, hipertermia (febre)
· Doenças maternas: diabetes, epilepsia, fenilcetonúria
· Outros agentes: vacinas, poluição ambiental, algumas ocupações
No Quadro 1, é apresentada uma relação das principais substâncias químicas consideradas teratogênicas em humanos. Um fato importante é que, embora a lista de substâncias teratogênicas não exceda o número de 40, há um grande número de substâncias cujo potencial teratogênico ainda é desconhecido e, portanto, é fundamental a informação correta sobre os estudos disponíveis, antes de se prescrever qualquer medicação a uma gestante.
Algumas recomendações 
· Ao descobrir a gravidez, inicie o seu pré-natal imediatamente.
· É importante vacinar-se contra rubéola antes de engravidar. Consulte o seu obstetra quando planejar uma gestação.
· Procure saber, principalmente antes de iniciada a gravidez, se você é imune às outras doenças infecciosas (toxoplasmose, citomegalovirose, varicela).
· Evite o contato com animais domésticos, principalmente gatos, durante a gestação.
· Evite comer carnes cruas ou malpassadas durante a gravidez.
· Evite os medicamentos, exceto os imprescindíveis.
· Evite fumo, álcool e outras drogas durante a gestação. Todos estes podem trazer danos ao feto.
 Agente teratogênico é definido como qualquer substância, organismo, agente físico ou estado de deficiência que, estando presente durante a vida embrionária ou fetal, produz alteração na estrutura ou função dadescendência 1,2,3,4. Para Hansen et al. 2, são considerados teratogênicos: (1) agentes que tenham exposição danosa documentada em um determinado período do desenvolvimento pré-natal; (2) substâncias cujos efeitos teratogênicos tenham sido claramente demonstrados através de dados estatisticamente significantes em dois ou mais estudos epidemiológicos; e (3) drogas que, mesmo em rara exposição ambiental, estejam associadas com ocorrência de defeitos congênitos, contanto que exista uma cuidadosa descrição de casos clínicos.Classifique as principais manifestações da ação de um agente teratogênico. 
As principais manifestações da ação de um agente teratogênico são consequências como o aborto, a prematuridade, malformação, distúrbios de comportamento/aprendizado e até mesmo o crescimento do bebê. As manifestações podem se apresentar por meio de: estágio de desenvolvimento do concepto, relação entre dose e efeito e genótipo materno fraternal, de acordo com a Federação Brasileira de Associações de Ginecologia e Obstetrícia.
 
	CATEGORIA
	RISCO
	EXEMPLOS
	A
	Estudos controlados em mulheres grávidas não demonstraram risco para o feto no primeiro trimestre da gravidez.
	· Doxilamina
· Ácido fólico
· Levotiroxina
	B
	Estudos de reprodução animal não demonstraram risco para o feto e não há estudos adequados e controlados em mulheres grávidas; ou estudos de reprodução animal apresentaram efeitos adversos, mas estudos controlados em mulheres grávidas não apresentaram efeitos adversos ao feto.
	· Amoxicilina
· Loratadina
· Ondansetrona
· Dramin B6
· Ibuprofeno
· Dimeticona
· Paracetamol
· Ranitidina
	C
	Estudos de reprodução animal mostraram um efeito adverso no feto; ou não há estudos de reprodução animal e nem estudos controlados em humanos.
	· Fluconazol
· Metoprolol
· Sertralina
· Escopolamina
· Losartana
· Ácido fólico (se usado em doses > necessidade diária)
	D
	Evidência positiva de risco fetal, mas os benefícios podem superar os riscos.
	· Fenitoína
· Paracetamol (doses elevadas)
· Ácido acetil salicílico
· Ibuprofeno (se usado no terceiro trimestre)
· Diazepam
· Omeprazol
· Losartana (se usado no segundo e terceiro trimestre)
	X
	Evidência positiva de risco fetal, e os riscos superam claramente qualquer benefício.
	· Metotrexato
· Sinvastatina
· Varfarina
· Isotretinoína
· Tetraciclina
· Fluconazol: Quando em altas doses e tratamento prolongado, foi associado à síndrome de Antley-Bixler, embora não se saiba se há relação entre ambos. Em doses usuais para tratamento de candidíase vaginal, parece ser seguro, embora ainda se aguarde uma evidência conclusiva.
· Dramin B6: É um sal cloroteofilínico do anti-histamínico difenidramina. Estudos em animais evidenciaram, assim como no caso de outros anti-histamínicos, defeito de palato, mandíbula e micromelia, secundários à ligação de um metabólito ativo à cartilagem, deslocando os depósitos de cálcio. Em humanos, um estudo de caso-controle com 266 pacientes e um estudo de coorte com 64 gestantes, expostas no primeiro trimestre de gestação, não evidenciaram teratogenicidade.3 Já um estudo do Colaborative Perinatal Project, com 697 exposições em qualquer período da gestação e 319 exposições no primeiro trimestre, mostrou um aumento na taxa de malformações cardiovasculares e de hérnia inguinal, cuja significância estatística não pôde ser estabelecida, tornando esse achado controverso.5 Com base nos dados da literatura, Smith et al. preconizam os anti-histamínicos, por exemplo, o dimenidrinato, doxilamina, difenidramina, meclizina e ciclizina, como fármacos de primeira escolha para o tratamento de náusea e vômitos durante a gestação. 
· Ibuprofeno: inibidor não seletivo da cicloxigenase, demonstrou em estudos experimentais: distúrbios de implantação, constrição do ducto arterioso e prolongamento do trabalho de parto, porém esses dados foram parcialmente confirmados em seres humanos, estudos em animais não demonstraram teratogenicidade. Gastrosquise foi a única malformação congênita, relacionada ao ibuprofeno, demonstrada em grandes estudos epidemiológicos em humanos, outras anomalias congênitas, como oligoidrâmnio, não foram estabelecidas em estudos epidemiológicos.
· Ácido acetilsalicílico: A aspirina já foi, durante os anos 1970 e 1980 (e em vários locais talvez ainda seja) a droga mais consumida durante a gestação. Ela pode exercer sobre esta uma série de efeitos, tanto danosos como benéficos. Entre os primeiros, encontram-se a anemia, a hemorragia e o prolongamento do trabalho de parto; entre os últimos, redução de abortamentos em gestantes com lúpus eritematoso sistêmico e síndrome antifosfolipídica, prevenção da pré-eclâmpsia e de restrição do crescimento intrauterino, quando utilizada antes da 17a semana de gestação em baixas doses. Em relação a efeitos fetais, alguns estudos de caso-controle mostraram aumento na incidência de malformações e defeitos cardíacos congênitos, bem como redução do quociente de inteligência (QI) em crianças expostas na primeira metade da gestação. No entanto, os maiores estudos realizados sobre o tema não confirmaram esta hipótese, uma vez que não demonstraram aumento na incidência de malformações, mesmo com o uso frequente da droga. A relação entre o uso da droga e um QI mais baixo também não foi reproduzida. Somente um leve aumento na incidência de gastrosquise, associado ao uso de aspirina no primeiro trimestre, parece ocorrer. No entanto, em doses elevadas, seu uso pode causar hipocoagulabilidade fetal, com aumento na incidência de fenômenos hemorrágicos, incluindo possivelmente a hemorragia intracraniana. Assim, o uso de aspirina durante a gestação não parece ter grande potencial teratogênico, mas deve ser evitado, pelo menos em altas doses, por seus efeitos obstétricos e interferência nas hemostasias materna e fetal. No entanto, o uso de aspirina em baixas doses deve ser considerado (ponderando-se o risco-benefício) em situações especiais, como lúpus eritematoso sistêmico, síndrome antifosfolipídica e, possivelmente, na prevenção da pré-eclâmpsia e restrição do crescimento intrauterino, em pacientes de risco.
· Tetraciclina: são consideradas antibióticos de amplo espectro, muito usados durante a gestação até a década de 1950, quando pesquisas com animais mostraram seus possíveis efeitos teratogênicos. Ratas expostas às tetraciclinas, durante a gestação, tiveram uma maior incidência de fendas palatinas e defeitos de membros inferiores. A oxitetraciclina mostrou-se teratogênica apenas em cães. Alguns outros trabalhos sugerem a possibilidade da droga causar alterações na imunomodulação, por malformações do timo e sistema linfático. Ainda hoje, entretanto, existe muita controvérsia a esse respeito, já que vários outros trabalhos não conseguiram encontrar nenhuma associação de alterações congênitas com a drogas.1,4 Apesar dos inúmeros relatos de malformações após exposição humana às tetraciclinas, o Collaborative Perinatal Project não conseguiu identificar alterações congênitas causadas pela droga, mesmo com malformações menores. Com relação à formação dentária, já está provado que a administração de tetraciclinas durante o segundo e terceiro trimestres pode causar uma coloração amarelo-escura nos dentes dos filhos das gestantes expostas, sendo este achado também descrito quando essa droga é administrada a crianças de até 8 anos, visto que a formação da dentina ocorre até essa idade. Além disso, pode levar à diminuição do crescimento ósseo em até 40% das crianças. Dessa maneira deve-se evitar seu uso durante a gestação.
· Paracetamol: este é talvez o analgésico e antipirético mais utilizado na prática usual, com fraca atividade anti-inflamatória, e apresenta uma incidência baixíssima de efeitos adversos quando utilizado nas doses terapêuticas recomendadas. O paracetamol, apesar de cruzar a barreira placentária, não parece causar efeitos teratogênicos nas doses normalmente utilizadas. Exceto alguns relatos de caso de anormalidades, geralmente atribuíveis a efeitos maternos (anemia hemolítica, por exemplo) ou a outras drogas,grandes estudos não mostraram evidência de aumento na incidência de malformações. Um destes estudos mostrou possível associação do uso da droga com a luxação congênita de quadril e pé torto congênito, no entanto, essas conclusões foram baseadas em um pequeno número de casos (7 e 6, respectivamente) e não atingiram significância estatística. O principal risco do uso de paracetamol durante a gravidez parece ser o acometimento hepático em doses tóxicas, que pode ocorrer tanto na gestante como no feto. Em casos de intoxicação, o uso de N-acetil-cisteína nas primeiras 16 horas após a ingestão da droga pode reverter os efeitos hepatotóxicos desta na gestante e no feto. No entanto, em doses terapêuticas, a droga parece ser notavelmente segura e a recomendação tradicional é que, nestas doses, a droga possa ser prescrita sem restrições durante a gestação; mesmo no final da mesma, já que ao contrário de outros AINEs ele não parece inibir as contrações uterinas ou causar constrição do ducto arterioso.
· Ranitidina: é usada para o tratamento da úlcera péptica e refluxo gastroesofágico. A ranitidina atravessa a placenta por difusão passiva e acumula-se no líquido amniótico.17 Os estudos mais recentes feitos sobre o uso de ranitidina durante a gestação concluíram que não há aumento no risco de malformações congênitas. Foram acompanhadas 335 gestantes que foram expostas à ranitidina, a maioria durante o primeiro trimestre, e não foi detectado aumento do risco teratogênico.16 Foi observado, entretanto, um aumento do número de bebês prematuros, porém, as causas não estão claras. Acredita-se que possa ser devido à doença gastrintestinal da mãe. 
· Diazepam: alguns benzodiazepínicos podem eventualmente ser utilizados para o tratamento de algumas formas de epilepsia, como o clonazepam, flunitrazepam, diazepam e lorazepan (os últimos dois para estados epiléticos). 
· Ácido Fólico: A principal medida que a mulher que deseja engravidar pode adotar e que, comprovadamente, reduz a incidência de malformações congênitas é o uso do ácido fólico periconcepcional. Essa conduta está baseada em resultados de ensaios clínicos randomizados contra placebo. O uso de ácido fólico antes da concepção e até as 12 semanas tem um forte efeito protetor, reduzindo em até 70% a incidência de defeitos de tubo neural, como anencefalia e espinha bífida. Em pacientes que já tiveram filhos afetados por defeitos de fechamento de tubo neural (DTN), a dose de ácido fólico a ser prescrita é de 4 mg/dia (prevenção secundária). Na maior parte das mulheres (prevenção primária) há evidência de eficácia na prevenção de defeitos de fechamento de tubo neural com dosagens variando entre 0,4 e 0,8 mg/dia.10 Essas apresentações não estão disponíveis comercialmente de maneira isolada, podendo ser formuladas em farmácias de manipulação. O ácido fólico é uma vitamina hidrossolúvel do grupo B, sendo encontrada em folhas verdes principalmente. A quantidade de ácido fólico necessária para a prevenção de DTN não é atingida por nenhum regime dietético, justificando-se assim a sua suplementação.
· Omeprazol: O omeprazol é um inibidor da bomba de prótons. É usado no tratamento de úlcera gástrica e duodenal, esofagite de refluxo e condições de hipersecreção gástrica. Há, na literatura, o relato de caso de uma gestante com síndrome de Zollinger-Elison que fez uso de omeprazol durante 2 gestações consecutivas, resultando em neonatos aparentemente normais. Em contrapartida, um segundo relato descreve o caso de uma gestante que fazia uso crônico de omeprazol e apresentou em 2 gestações fetos malformados (anencefalia e pé torto congênito, respectivamente). Esses dados, porém, não são suficientes para se estabelecer uma relação entre o uso de omeprazol durante a gestação e as malformações congênitas observadas. No entanto, o número limitado de publicações impossibilita isentá-lo completamente dessa associação. O omeprazol é encontrado no leite humano. Os poucos dados sobre a sua concentração e os efeitos em neonatos não são suficientes para determinar se há efeitos adversos durante a amamentação. 
Referência: 
1- Manual de Teratogênese em Humanos - Federação Brasileira das Associações de Ginecologia e Obstetrícia - https://www.febrasgo.org.br/images/arquivos/manuais/Outros_Manuais/manual_teratogenese.pdf 
2- https://bvsms.saude.gov.br/bvs/saudelegis/anvisa/2010/rdc0060_17_12_2010.pdf
3- https://www.drugs.com/
4- https://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/daf/index.cfm
Elencar as medidas medicamentosas empregada para a redução do risco de má formação.
   O uso antenatal de corticosteroide é uma terapia efetiva e recomendada para gestantes com risco de trabalho de parto prematuro, antes de 34 semanas de gestação, para amadurecimento pulmonar fetal1. Revisões sistemáticas demonstraram que o seu uso está associado com uma redução global da morte neonatal, menor risco de desenvolvimento de síndrome do desconforto respiratório, diminuição do risco de enterocolite necrosante e de hemorragia peri e intraventricular. Além disso, o uso da medicação não aumenta o risco materno de corioamnionite ou de sepse puerperal
Referências Utilizadas:
https://repositorio.unesp.br/bitstream/handle/11449/128058/000847999.pdf;jsessionid=095F530E7520253925F30ACC5EE01892?sequence=1
https://www.scielo.br/j/rbti/a/fvs8zJc64hvpYgn9BzHBqtP/?lang=pt&format=pdf
 
Os exames de rotina para triagem de situações clínicas de maior risco no pré-natal é solicitado no acolhimento da mulher no serviço de saúde, imediatamente após o diagnóstico de gravidez. Alguns exames solicitados deverão ser repetidos no início do 3º trimestre da gestação.Quais os testes sorológicos realizados na gestação.
 Exames complementar de rotina são:
· Hemograma completo – repetir entre 28-30 semanas.
· Grupo sanguíneo e fator Rh.
· Sorologia para sífilis (VDRL); repetir entre 28-30 semanas.
· Glicemia em jejum – repetir entre 28-30 semanas; em gestantes sem fator de risco para diabetes e se o resultado da primeira glicemia for menor que 85 mg/dL.
· Teste Oral de Tolerância à Glicose (TOTG – 75g, 2h) – para os casos triados com fator de risco para diabetes gestacional presente e/ou com glicemia de jejum inicial maior ou igual a 85mg/dL.
· Exame sumário de urina (Tipo I).
· Urocultura com antibiograma para o diagnóstico de bacteriúria assintomática – repetir entre 28-30 semanas.
· Sorologia anti-HIV – repetir entre 28-30 semanas.
· Sorologia para toxoplasmose, IgG e IgM – repetir trimestralmente se for IgG não reagente.
· Sorologia para hepatite B (HBSAg).
· Protoparasitológico de fezes.
· Colpocitologia oncótica.
· Bacterioscopia da secreção vaginal – avaliação de perfil bacteriológico do conteúdo vaginal por critério de Nugent, indicada para pacientes com antecedente de prematuridade, possibilitando a detecção e o tratamento precoce da vaginose bacteriana, idealmente antes da 20ª semana.
· Cultura específica do estreptococo do grupo B, coleta anovaginal entre 35-37 semanas.
· Ultrassonografia obstétrica – Caso a gestante inicie o pré-natal precocemente o primeiro ultrassom pode ser realizado entre 10º à 13º semana e deve se repetir entre 20º á 24º semanas.