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Morte celular Necrose, apoptose, Senescência celular e autofagia Morte celular Agente agressor Natureza do agente agressor; Intensidade e duração da agressão; Capacidade de reação do organismo Lesão reversível Lesão irreversível morte celular Ponto de não retorno Alteração de aspectos morfológicos Morte rápida sem lesões degenerativas “Perda irreversível das atividades integradas da célula com conseqüente incapacidade da manutenção de seus mecanismos de homeostasia” A morte celular é um processo (sucessão de eventos) nem sempre é possivel identificar o fator que determina sua irreversibilidade (ponto de não retorno) que pode levar a alterações morfológicas como tumefação mitocondrial ou ocorrer de forma rápida sem lesões degenerativas 2 Tipos de morte celular Necrose Apoptose Morte celular no organismo vivo, seguida de autólise (degradação enzimática dos componentes celulares por enzimas da própria célula, liberadas de lisossomos a partir da morte celular) Processo ativo no qual a célula sofre contração e condensação de suas estruturas, fragmenta-se e é fagossitada por células vizinhas ou por macrófagos, não ocorre autólise 3 DIFERENÇAS ENTRE NECROSE E APOPTOSE Apoptose: Gasto de energia, A célula continua sintetizando proteínas e mantendo o funcionamento normal de suas organelas. Membranas celulares e as organelas mantêm a estrutura normal. Formação de protuberâncias nas membranas(“blebbings”) Condensação e fragmentação da cromatina Há retração celular e emissão de corpos apoptóticos, que possuem organelas normais e as vezes fragmentos nucleares. Os corpos apoptóticos não provocam reação inflamatória, sendo digeridos pelas células vizinhas. Necrose: As células deixam de gastar energia Parada da síntese protéica e do funcionamento do mecanismo de membrana Permitindo ingresso de íons sódio e cálcio Entrada de água para manter a isosmolaridade (causando inchaço celular) Os núcleos sofrem alterações morfológicas pela hidrólise da cromatina, primeiro com condensação da cromatina (picnose), posteriormente com fragmentação da cromatina e desaparecimento da membrana nuclear (cariorrexe) e por último com a dissolução do material nuclear (cariólise). Os restos celulares provocam nos tecidos vizinhos uma reação inflamatória aguda, levando a destruição do tecido necrosado e posterior substituição por uma cicatriz fibrosa 4 Características APOPTOSE Morte Celular Programada NECROSE Morte Celular Acidental Estímulo Fisiológico (Ativação de um relógio bioquímico, geneticamente regulado) ou patológico. Patológico (Agressão ou ambiente hostil). Ocorrência Acomete células individuais, de maneira assincrônica. Eliminação seletiva de células. Acomete um grupo de células. Fenômeno degenerativo, conseqüência de lesão celular severa e irreversível. Reversibilidade Irreversível, depois da ativação da endonuclease. Irreversível, após o "ponto de não retorno"- Deposição de material floculento e amorfo na matriz mitocondrial. Ativação da Endonuclease Sim, aparentemente Ca+2 e Mg+2 dependente, peso molecular varia entre 12 e 32 Kilodaltons. Não. Morfologia: Célula Enrugamento, projeções digitiformes da membrana celular e formação de corpos apoptóticos. Tumefação celular, perda da integridade da membrana e posterior desintegração. Adesões entre células e Membrana Basal Perda (precoce). Perda (tardia). Organelas citoplasmáticas Tumefação tardia. Tumefação precoce. Liberação de enzimas lisossômicas Ausente. Presente. Núcleo Convolução e fragmentação da membrana nuclear (cariorrexe). Desaparecimento (picnose, cariorrexe e cariólise). Cromatina Nuclear Compactação em massas densas uniformes, alinhadas no lado interno da membrana nuclear (Crescentes). Formação de grumos grosseiros e de limites imprecisos. Fagocitose pelas células da vizinhança Presente, antes mesmo da lise celular ("Canibalismo celular"). Ausente - Macrofagocitose pode ocorrer, após a lise celular. Inflamação Exsudativa Ausente. Não há liberação de componentes celulares para o espaço extracelular. Presente, induzida pela liberação de componentes celulares para o espaço extracelular. Formação de cicatrizes Ausente. Pode ocorrer, se a área de necrose for ampla. Fragmentação do DNA Internucleossômica, detectável em 1 ou 2 horas (máxima em 24 horas). Processo de "tudo ou nada ", de curta duração. Aleatória. Padrão na Eletroforese do DNA em gel Agarose Em fragmentos com 180-200 pares de base ou múltiplo integrais, produzindo o típico "Padrão em escada ". " Padrão em esfregaço". Diferenças básicas entre apoptose e necrose 5 Necrose Agressão Perda da capacidade vital (produção de energia e síntese celular) Lisossomos não contem as hidroláses citosol Ca++ autólise Hidrólases (proteases, lipases, glicosidases, ribonucleases, desoxirribonucleases) São capazes de digerir todos os substratos celulares Quando ocorre a necrose há a liberação de alarminas (fosfatos, uratos, HMGB1) reconhecidas por receptores celulares e levam a resposta inflamatória A necrose é o tipo de morte celular mais comum depois da agressão por um estímulo exógeno, após estresses como isquemia e lesão química. É manifestada por um grande edema e ruptura celular, denaturação e coagulação das proteínas citoplasmáticas e quebra das organelas celulares. 6 Necrose Causas: Redução de energia, por obstrução vascular (isquemia, anóxia) ou por inibição dos processos respiratórios da célula; geração de radicais livres; ação direta sobre enzimas, inibindo processos vitais da célula (p. Ex., Agentes químicos e toxinas); agressão direta à membrana citoplasmática, criando canais hidrofílicos pelos quais a célula perde eletrólitos e morre. Necrose Características: - Eosinofilia - Aumento do volume celular - Alteração do núcleo; Picnose Cariólise Cariorrex Tipos de necrose Necrose por coagulação Causa mais frequente isquêmica Mais comum Macroscopicamente: Esbranquissadas; Salientes na superfície do órgão; Frequentemente com bordas avernelhadas Microscópicamente: Alterações nucleares (cariolise); manutenção do contorno celular devido à permanência de proteínas coaguladas no citoplasma, sem haver rompimento da membrana celular. 9 Cariólise – perda do núcleo Tipos de necrose Necrose Gomosa Trata-se de uma variedade de necrose por coagulação na qual o tecido necrosado assume aspecto compacto e elástico como borracha (goma), ou fluido e viscoso como a goma-arábica; é encontrada na sífilis tardia (goma sifilítica). 10 Cariólise – perda do núcleo Tipos de necrose Necrose por Liquefação Causa : anoxia Inflamações purulentas Liberação de grande quantidade de enzimas lisossômicas É comum no tecido nervoso, suprarrenal e mucosa gástrica Possui consistência mole, semifluida ou liquefeita 11 Cariólise – perda do núcleo Tipos de necrose Necrose caseosa Aspecto morfológico de massa de queijo Causas: mecanismos imunitário de agressão envolvendo macrófagos e linfócitos T hipóxia Macroscopicamente: Material friável com aspecto seco Microscópicamente: As células são transformadas em uma massa homogênia Núcleos picnócitos e na periferia fragmentados (careorexe) Perda de contorno celular Acorre apoptose que evolui para necrose na tuberculose 12 Cariólise – perda do núcleo Tipos de necrose Esteatonecrose / necrose enzimática do tecido adiposo Liberação de lipases, enzimas pancreáticas com autodigestão ou trauma de células gordurosas por desintegrarem a gordura neutra dos adipócitos do pâncreas Macroscópica: Depósitos esbranquiçados ou manchas com aspecto de pingo de vela. A necrose gordurosa também pode ser traumática: inflamação aguda 13 Cariólise – perda do núcleo Evolução da necrose Após a necrose as células são reconhecidas como corpo estranho Respostas do organismo para promover sua reabsorção e permitir reparo posterior Tipo de tecido órgão acometido extensão da área atingida Gangrena A gangrena é uma forma de evolução de necrose que resulta da açãode agentes externos sobre o tecido necrosado. Gangrena seca: ocorre quando há desidratação da região atingida, especialmente quando em contato com o ar. Geralmente é consequência de lesões vasculares como as que ocorrem no diabetes melito. Aspecto: cor escura, azulada ou negra, devido à impregnação por pigmentos derivados da hemoglobina, sendo comum a existência de uma linha nítida (reação inflamatória) no limite entre o tecido morto e o não lesado. Gangrena úmida ou prurida: participação de bactérias anaeróbias, as quais promovem uma acentuada destruição protéica e putrefação. Comum nos pulmões e intestino e pele. Gangrena gasosa: é secundária a contaminção do tecido necrosado com germes do gênero Clostridium que produzem enzimas proteolíticas e lipolíticas e grande quantidade de gás, possui formação de bolhas Comum em feridas infectadas Apoptose A apoptose (do grego apo = de, e ptose = cair), inicialmente conhecida como “morte celular programada”, é a lesão em que a célula é estimulada a acionar mecanismos que culminam com sua morte. É responsável pela remoção de células e tecidos alterados ou dispensáveis. Exerce um importante papel na manutenção da estrutura dos órgãos e tecidos, pois impede a proliferação de células injuriadas e/ou desnecessárias que podem comprometer o correto funcionamento tecidual e a homeostase do organismo. Sindactilia: membranas interdigitais não sofrem apoptose Durante muito tempo, a morte programada foi sinônimo de apoptose, o que hoje não é mais aceito, já que a apoptose pode ser induzida também por agressões externas. 16 Apoptose Características: - Redução do volume celular - “Piknosis” - Condensação da cromatina - Fragmentação nuclear - “Karyorrhexis” - Poucas ou quase nenhuma alteração estrutural em organelas citoplasmáticas - Manutenção da integridade membrana citoplasmática ( sem extravasamento do conteúdo citoplasmático) Apoptose Apoptose fisiológica: remodelação de órgãos durante a embriogênese e na vida pós-natal Controle de proliferação e diferenciação celular Regulação de respostas imunes Destruição de células infectadas Apoptose patológica: Agentes: vírus, hipóxia, radicais livres, substâncias químicas, agressão imunitária e radiações ionizantes. Agente desconhecido: como no miocárdio (doença de Chagas, cardiopatia dilatada idiopática) e em fibras musculares lisas de artérias (hipertensão arterial, aterosclerose). Quando ocorre desregulação: Doenças autoimunes Proliferação de tumor Doenças degenerativas Apoptose insuficiente 1. Câncer Linfomas foliculares Carcinomas com mutação de p53 Tumores dependentes de hormônios Câncer de mama câncer de próstata Câncer de ovário 2. Doenças auto-imunes Lúpus eritematoso sistêmico Glomerulonefrite imune Hepatite 3. Infecções viróticas Herpesvírus Poxvírus Adenovírus Hepatite Apoptose excessiva 1. Aids 2. Doenças neurodegenerativas Doença de alzheimer Doença de parkinson Esclerose lateral amiotrópica Retinite pigmentosa Degeneração cerebelar 3. Síndromes mielodisplásicas Anemia aplástica 4. Lesões isquêmicas Infarto do miocárdio Acidente vascular cerebral 5. Doenças do fígado INDUZIDAS POR TOXINAS (álcool) Hepatocarcinoma 19 Senescência Celular Consiste no processo de parada de divisão celular, fazendo com que não haja mais substituição de células que pararam de metabolizar. É uma resposta projetada, principalmente para eliminar células danificadas. Senescência é diferente de apoptose → é um dos mecanismos de controle da proliferação celular. Evita tumorigênese/neoplasias – formação células que podem se tornar malignas. Senescência→ depuração/remoção→ regeneração. Inicia o processo de reparação tecidual → “solução do problema”. Senescência - condição que progride com a idade ↑ risco de doenças. É o resultado da danificação de moléculas, células e tecidos, os quais gradativamente perdem a capacidade de se adaptar ou de reparar um dano Autofagia É um processo ativo no qual a célula envolve partes de estruturas lesadas ou envelhecidas ou agregados de proteínas alteradas e forma um vacúolo autofágico (autofagossomo), que se funde a lisossomos (autofagolisossomo) para a digestão dos componentes sequestrados. Atua como mecanismo de adaptação frente à privação de alimentos (a célula promove canibalismo) ou de renovação de suas estruturas (processo antienvelhecimento); Pode acontecer em situações fisiológicas e patológicas; Autofagia excessiva pode ocorrer antes de morte celular, o que tem levado a admitir-se que a autofagia possa ser um processo de morte regulada de células. Tipos de autofagia Macroautofagia: forma-se uma vesícula que envolve o componente a ser digerido; com isso, surge um vacúolo autofágico, que se funde com lisossomos. Microautofagia: a membrana de lisossomos engloba diretamente os agregados proteicos ou fragmentos de organelas a serem digeridos. Autofagia mediada por chaperonas: as proteínas alteradas no citosol associam-se a HSP e são dirigidas aos lisossomos