APG 2 - Diabetes Mellitus Tipo 2

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Carla Bertelli – 5° Período 
Diabetes Mellitus Tipo 2 
– Compreender a epidemiologia, etiologia, fisiopatologia, 
manifestações clínicas e tratamento do DM2 
– Entender os Critérios Diagnósticos da Síndrome 
Metabólica 
 
Pessoas obesas ou com IMC elevado tem mais 
propensão em desenvolver DM2. A prevalência de 
diabetes semelhante em homens e mulheres em todo o 
mundo, mas ligeiramente maior em homens < 60 anos 
e em mulheres em idades mais avançadas 
Estima-se que cerca de 415 milhões de pessoas em todo 
o mundo tenham diabetes em 2015, e o diabetes mellitus 
tipo 2 foi responsável por > 90% desses casos 
Fatores de Risco – Envolvem Pré-diabetes, obesidade, 
síndrome metabólica, síndrome dos ovários policísticos, 
fatores de estilo de vida modificáveis (consumo de carne 
processada, bebidas açucaradas, alto índice glicêmico na 
dieta, baixa ingestão de fibras). 
 
Diabetes tipo 2 é causada por resistência à insulina e 
defeitos progressivos de secreção de insulina 
relacionados à inflamação e estresse metabólico, 
provavelmente em combinação com outros fatores 
contribuintes, como: 
• Predisposição Genética 
• Os pacientes têm resistência periférica à insulina com 
deficiência relativa, em vez de absoluta, de insulina 
• Resistência à insulina geralmente causada por 
obesidade ou aumento da porcentagem de gordura 
corporal 
Em resumo, envolve além do componente genético a 
obesidade, inatividade física e o envelhecimento. Parece 
ser poligênico, com alterações genéticas que favorecem 
a resistência a insulina. 
A hiperglicemia crônica do DM2 agrava a Resistência à 
Insulina (RI) e a disfunção secretória de insulina, 
caracterizando a glicotoxicidade. Adicionalmente, o 
conceito de lipotoxicidade também é usado para explicar 
a patogênese do DM2, visto que a elevação dos níveis 
de ácidos graxos livres circulantes e o aumento 
intracelular de lipídios, em suas diversas formas, induzem 
alterações na secreção e ação insulínicas. 
 
 
Relembrando – O transporte de glicose para o interior da célula é 
realizado pelos transportadores de glicose (GLUT). Um dos efeitos 
clássicos da insulina é o aumento do transporte de glicose, pelo 
GLUT-4, em músculo e tecido adiposo. A insulina promove a fusão, 
o recrutamento e a inserção do GLUT-4 na membrana plasmática, 
sendo esse efeito, em parte, dependente do aumento da atividade 
da fosfatidilinositol 3-quinase (PI3q) e da ativação da Akt. Essa mesma 
via PI3q/Akt estimulada pela insulina exerce papel fundamental na 
glicogênese, na lipogênese e no bloqueio da neoglicogênese 
 
A patogênese é incerta, mas como exposto, múltiplos 
fatores genéticos, ambientais e metabólicos sugerem um 
processo multifatorial 
• A resistência à insulina e a secreção inadequada de 
insulina resultam em ação deficiente da insulina nos 
tecidos-alvo 
 
• A ação deficiente da insulina nos tecidos-alvo resulta 
em metabolismo anormal de carboidratos, gorduras 
e proteínas. 
 
• O metabolismo anormal resulta em hiperglicemia 
 
Diabetes Mellitus tipo 2 
 
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• A hiperglicemia aguda pode causar emergências 
metabólicas, como cetoacidose diabética e estado 
hiperglicêmico hiperosmolar 
O DM2 é uma doença complexa e progressiva, 
caracterizada por alterações metabólicas, e as principais 
são: diminuição da sensibilidade à insulina no músculo, 
excessiva produção hepática de glicose (por resistência 
insulínica no fígado) e declínio progressivo da função das 
células beta (β). Na sua gênese, participam fatores 
genéticos e ambientais (p. ex., sedentarismo e 
obesidade). Adicionalmente, outros componentes 
desempenham importante papel na patogênese do DM2: 
os adipócitos (lipólise acelerada), o trato gastrintestinal 
(deficiência/resistência incretínica), as células alfa (α) 
pancreáticas (hiperglucagonemia), o rim (reabsorção 
aumentada de glicose pelos túbulos renais) e o cérebro 
(resistência insulínica e disfunção de neurotransmissores). 
Dois defeitos metabólicos primordiais fazem parte do 
DM2: 
1 – Diminuição da resposta dos tecidos periféricos, 
especialmente de músculo esquelético, tecido adiposo e 
fígado em relação a insulina ê 
2 – Secreção inadequada de insulina em virtude da 
resistência desenvolvida e hiperglicemia 
A resistência à insulina prediz o desenvolvimento da 
hiperglicemia e, geralmente, faz-se acompanhar do 
hiperfuncionamento compensatório das células β e da 
hiperinsulinemia nos estágios precoces da evolução do 
diabetes. Ao longo do tempo, a incapacidade das células 
β em se adaptar às necessidades secretoras crescentes 
para a manutenção de um estado euglicêmico resulta 
em hiperglicemia crônica e nas complicações de longo 
prazo resultantes do diabetes permanente. 
 
Resistência à Insulina – Significa a incapacidade de os 
tecidos-alvo responderem normalmente a ela. Fígado, 
músculo esquelético e tecido adiposo são os principais 
locais em que essa se resistência se manifesta. Isso resulta 
em: 
• Incapacidade para inibir a produção endógena de 
glicose (contribui para hiperglicemia) 
 
• Incapacidade de absorver a glicose 
 
• Incapacidade para inibir a lipoproteína lipase no tecido 
adiposo, conduzindo a um excesso circulante de 
ácidos graxos livres 
A RI da obesidade e do DM2 é caracterizada por 
alterações em diversos pontos da via de transmissão do 
sinal da insulina.. Vários mecanismos estão envolvidos na 
regulação negativa da via de sinalização de insulina. Em 
geral, a RI ocorrerá por meio da redução da 
concentração e da atividade quinase do receptor de 
insulina (IR), da concentração e da fosforilação do IRS-1 e 
do IRS-2, da atividade da PI3q, da atividade da Akt e do 
fator de transcrição FoxO1, além da redução da 
translocação dos GLUT e da atividade das enzimas 
intracelulares 
Uma variedade de defeitos funcionais foi relatada na via 
de sinalização de insulina em estados de resistência a essa 
substância. Por exemplo, observa-se fosforilação 
reduzida da tirosina do receptor de insulina e de proteínas 
IRS nos tecidos periféricos, o que compromete a 
sinalização da insulina e reduz o nível do transportador 
de glicose GLUT-4 na superfície da célula. Sendo assim, 
um dos mecanismos pelos quais o exercício pode 
melhorar a sensibilidade é através da translocação 
aumentada de GLUT-4 para a superfície das células do 
músculo esquelético. 
 
A obesidade pode ter impacto adverso na sensibilidade à 
insulina de diversas maneiras 
Á – O tecido adiposo é mais 
lipolítico do que os locais periféricos, o que pode explicar 
as consequências desse padrão de distribuição de 
gordura.. O excesso de AGLs sobrecarrega as vias de 
oxidação dos ácidos graxos intracelulares, levando ao 
acúmulo de intermediários citoplasmáticos, como, por 
exemplo, o diacilglicerol (DAG). Esses intermediários 
“tóxicos” podem atenuar a sinalização através da via do 
receptor de insulina. Nos hepatócitos, a insulina 
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normalmente inibe a gliconeogênese através do bloqueio 
da atividade da carboxicinase fosfoenolpiruvato, o 
primeiro passo enzimático nesse processo. A sinalização 
atenuada da insulina permite que a fosfoenolpiruvato 
carboxicinase aumente a gliconeogênese. O excesso de 
AGLs também compete com a glicose pela oxidação do 
substrato, levando à inibição retroativa das enzimas 
glicolíticas, agravando, assim, ainda mais o desequilíbrio 
existente da glicose. 
– Uma variedade de proteínas secretadas na 
circulação sistêmica pelo tecido adiposo foi identificada, e 
são chamadas coletivamente de adipocinas (ou citocinas 
adiposas). Algumas promovem a hiperglicemia, enquanto 
outras adipocinas (como a leptina e a adiponectina) 
diminuema glicose no sangue, em parte por causa do 
aumento da sensibilidade à insulina em tecidos periféricos. 
Os níveis de adiponectina estão reduzidos na obesidade, 
contribuindo, assim, para a resistência à insulina. 
çã – O adipócito hipertrofiado do obeso produz 
e libera adipocitocinas (resistina, fator de necrose tumoral 
alfa [TNF-α], interleucina [IL]-6 etc.) que contribuem para 
a instalação da inflamação crônica subclínica. Entretanto, 
o papel mais relevante é o das células imunes infiltradas 
no tecido adiposo do obeso induzindo inflamação crônica 
subclínica. Aumento no número de macrófagos no tecido 
adiposo. 
Sabe-se que um ambiente inflamatório – mediado não 
somente por um processo autoimune, tal como o 
diabetes do tipo 1, mas também por citocinas pró-
inflamatórias que são secretadas em resposta ao excesso 
de nutrientes, como, por exemplo, os ácidos graxos livres 
(AGL) e a glicose – resulta tanto da resistência à insulina 
quanto da disfunção de célula β. O excesso de AGLs no 
interior de macrófagos e células β pode ativar o 
inflamassoma, um complexo citoplasmático multiproteico 
que leva à secreção da citocina interleucina IL-1β. IL-1β, 
por sua vez, faz a mediação da secreção das citocinas 
pró--inflamatórias de macrófagos adicionais, células de 
ilhotas e outras células. A IL-1 e outras citocinas são 
liberadas na circulação e agem sobre os principais locais 
de ação da insulina para promover resistência à insulina. 
Assim, AGLs em excesso podem impedir a sinalização 
de insulina diretamente nos tecidos periféricos, bem 
como indiretamente, através da liberação das citocinas 
pró-inflamatórias. 
 
Disfunção da Célula Beta – Embora a resistência à 
insulina, por si só, possa levar a uma tolerância limitada à 
glicose, a disfunção das células β é praticamente um 
requisito para o desenvolvimento do diabetes patente. A 
função da célula β aumenta precocemente, no processo 
da doença, na maioria dos pacientes com diabetes do 
tipo 2 “esporádica”, principalmente como uma medida 
compensatória para combater a resistência à insulina e 
manter a euglicemia. No entanto, às vezes, 
aparentemente esgotam sua capacidade de se adaptar 
às demandas de longo prazo da resistência periférica à 
insulina, e o estado hiperinsulinêmico dá lugar a um 
estado de deficiência relativa de insulina. 
Vários mecanismos têm sido implicados na promoção da 
disfunção das células Beta no DM2: Excesso de ácidos 
graxos livres (lipotoxicidade), impacto da hiperglicemia 
crônica (glicotoxicidade), deposição de amiloide dentro 
das ilhotas e o impacto genético. 
 
çõ í
O diagnóstico de DM tipo 2 costuma ser tardio, uma vez 
que muitos pacientes passam anos ou mesmo décadas 
completamente assintomáticos 
Não raro (em cerca de 50% dos casos), o 
reconhecimento da doença só é feito quando lesões de 
órgão-alvo já estão presentes e são irreversíveis... O 
paciente típico é adulto (> 40-45 anos), obeso, 
sedentário e possui outros fatores de risco 
cardiovascular, mas vale lembrar que a incidência em 
crianças e adolescentes está aumentando (em função da 
pandemia de obesidade). Com menos frequência, 
sintomas de franca hiperglicemia podem ser referidos 
(poliúria, polidipsia), sendo raríssimo o surgimento de 
cetoacidose diabética (a produção endógena de insulina 
é suficiente para evitar a cetogênese hepática). Às vezes, 
o diagnóstico é firmado na vigência de um estado 
hiperosmolar não cetótico, principal complicação aguda 
do DM tipo 2. 
Um importante sinal clínico é a acantose nigricans (ou 
nigricante). Toda vez que você encontrar esta lesão na 
prática, pense em duas possibilidades diagnósticas 
principais: (1) resistência à insulina (ex.: DM ou pré-
diabetes); (2) neoplasia maligna (ex.: Ca de pulmão ou do 
trato gastrointestinal – principalmente se o 
acometimento for extenso, rápido e envolver palmas e 
solas). 
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O paciente com DM tipo 2 frequentemente apresenta 
múltiplos fatores de risco cardiovascular associados, como 
hipertensão arterial, dislipidemia e obesidade, 
configurando a síndrome metabólica. O objetivo principal 
é diminuir ao máximo as complicações micro a 
macrovasculare. Isso pode ser conseguido por meio de 
um rígido controle glicêmico, lipídico e da pressão arterial 
(PA) 
 
Apesar de também evoluírem para as complicações 
microvasculares idênticas às do DM tipo 1, o curso da 
patologia está bastante relacionado com a doença 
macrovascular aterosclerótica: IAM (causa mais comum 
de óbito em diabéticos), AVE e arteriopatia dos membros 
inferiores. 
Portanto, a base da estratégia terapêutica destes 
pacientes envolve, além do controle glicêmico, o controle 
dos fatores de risco para aterosclerose, ou seja, tratar 
também – e deforma agressiva – a hipertensão arterial, 
a obesidade e a dislipidemia, bem como estimular o 
paciente a parar de fumar e sair do sedentarismo. 
Grandes estudos mostram que tais medidas são 
essenciais para diminuir a morbimortalidade no DM tipo 
2. 
ã ó – Envolve dieta e exercícios físicos 
(mudança nos hábitos de vida), além de um tratamento 
para a obesidade. 
ó – Uso dos antidiabéticos. Os antidiabéticos 
são divididos em diferentes classes cujos mecanismos de 
ação, efeitos sobre a glicemia, sobre a hemoglobina 
glicada (A1c) e sobre o peso do paciente. 
Os antidiabéticos orais (ou hipoglicemiantes orais) formam 
a base da terapêutica medicamentosa do DM tipo 2, e 
exercem seu efeito estimulando a secreção de insulina 
pelas células beta (sulfonilureias e glinidas), aumentando o 
efeito periférico da insulina (metformina eglitazonas), 
retardando a absorção de carboidratos (acarbose) ou 
agindo simultaneamente na célula beta – estímulo para 
síntese de insulina – e alfa – reduzindo a produção de 
glucagon (inibidores da DPP-4). Os agonistas GLP-1 são 
drogas de uso subcutâneo que também atuam 
estimulando a síntese de insulina pela célula beta e 
reduzindo a produção de glucagon pela célula alfa 
pancreática. Juntamente com os inibidores da DPP-4, 
estas medicações formam o grupo dos 
incretinomiméticos. O mais novo acréscimo ao arsenal 
terapêutico do DM tipo 2 é representado pelos inibidores 
do SGLT-2, drogas que bloqueiam a reabsorção tubular 
renal da glicose filtrada nos glomérulos. 
 
 
 – A administração de 
medicamentos com diferentes mecanismos 
hipoglicemiantes: agentes antidiabéticos orais (biguanidas, 
sulfonilureias [SU], inibidores da DPP-4, glinidas, glitazonas, 
inibidores da α-glicosidase e inibidores do cotransportador 
2 de sódio e glicose [iSGLT-2]), agonistas do receptor 
do GLP-1 (GLP-1RA) e insulinas 
As atuais diretrizes recomendam MEV juntamente com 
a metformina (na ausência de contraindicações) como 
tratamento inicial de escolha para o DM2. Se o controle 
glicêmico permanecer inadequado (HbA1c > 7% ou acima 
da meta estipulada) após 3 meses de tratamento ou 
venha a se deteriorar durante o seguimento, adiciona-se 
um segundo fármaco com mecanismo de ação diferente 
e de acordo com as características ou necessidades dos 
pacientes 
 Se necessário, durante o seguimento do paciente, pode-
se lançar mão de terapia tríplice ou, mesmo, quádrupla. 
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A terapia baseada em insulina (insulina basal, esquema 
basal–bolus ou combinação fixa insulina/aGLP-1) é 
mandatória, quando houver sintomas (poliúria, polidipsia e 
perda de peso) e HbA1c > 9%. Após a resolução da 
hiperglicemia aguda, pode-se suspender a insulinoterapia 
e introduzir a terapia oral em combinação dupla, tríplice 
ou quádrupla, se necessário 
 
 
 
 
 
– Seu representante é a Metformina. A 
metformina não tem efeito direto sobre as células β e 
leva à reduçãoda glicemia por meio de dois mecanismos 
principais: melhora da sensibilidade periférica à insulina 
(que reduz a insulinemia) e, sobretudo, inibição da 
gliconeogênese hepática 
 – As sulfonilureias estimulam a secreção 
pancreática de insulina, pela ação no receptor SUR1, 
presente nas células β. Convém ressaltar que essas 
substâncias estimulam a secreção, mas não a síntese de 
insulina, e requerem, portanto, células β funcionantes 
para que atuem. As sulfonilureias costumam ser 
classificadas como de primeira (clorpropamida) e segunda 
(glibenclamida, gliclazida, glipizida e glimepirida) gerações 
– As glitazonas (tiazolidinedionas) são agonistas 
dos receptores ativados por proliferadores de 
peroxissomo gama (PPAR-γ), expressos, sobretudo, no 
tecido adiposo, no qual regulam genes envolvidos na 
diferenciação do adipócito e na captação e 
armazenamento dos ácidos graxos, além da captação de 
glicose. Atualmente, o único representante do grupo 
disponível é a pioglitazona. 
 
 
 
 
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 – Também 
chamados gliptinas, atuam como inibidores competitivos 
reversíveis da DPP-4 (enzima que rapidamente degrada 
o GLP-1 e o GIP), pela qual têm afinidades variadas. Os 
agentes disponíveis na maioria dos países 
são vildagliptina, sitagliptina, saxagliptina, linagliptina e alogli
ptina. As gliptinas atuam estimulando o sistema das 
incretinas (GLP-1 e GIP) ao inibir seu metabolismo pela 
DPP-4. Com o aumento nos níveis circulantes do GLP-1, 
ocorre estímulo glicose-dependente da secreção de 
insulina pelas células β e inibição da secreção de 
glucagon pelas células α pancreáticas 
– Neste grupo, incluem-se repaglinida e 
nateglinida. Elas aumentam a secreção de insulina pelas 
células β, atuando em sítios de ligação distintos daqueles 
das SU. Há vários anos, elas não são mais recomendadas 
no tratamento do DM2, por serem menos eficazes que 
os demais secretagogos de insulina 
 α – O único representante 
deste grupo no Brasil é a acarbose. Ele atua no intestino 
delgado, em que retarda a digestão e a absorção dos 
carboidratos complexos por inibição das α-glicosidases. 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
A síndrome metabólica é um conjunto de fatores de 
risco metabólico comumente associados a doenças 
cardiovasculares e diabetes mellitus tipo 2, incluindo: 
• Pressão arterial elevada 
• Dislipidemia aterogênica 
• Resistência a insulina 
• Obesidade central 
É mais comum em pacientes com sobrepeso e 
obesidade, mas pode ocorrer em pacientes com peso 
normal. Os fatores de risco incluem tabagismo, 
sedentarismo e histórico familiar. As complicações 
incluem doença cardiovascular aterosclerótica (ASCVD), 
diabetes e doença renal crônica. 
Os critérios diagnósticos mais comuns para a síndrome 
metabólica são da Força-Tarefa sobre Epidemiologia e 
Prevenção da Federação Internacional de Diabetes (IDF) 
e da Associação Americana do Coração/Instituto Nacional 
do Coração, Pulmão e Sangue (AHA/NHLBI) e requer 3 
dos 5 critérios a seguir: 
1 – Triglicerídeos ≥ 150 mg/dL (1,7 mmol/L) ou 
tratamento medicamentoso para triglicerídeos elevados 
2 – Glicose em jejum ≥ 100 mg/dL ou tratamento 
medicamentoso para glicose elevada 
3 – Colesterol de lipoproteína de alta densidade reduzido 
ou tratamento medicamentoso para colesterol de 
lipoproteína de alta densidade reduzido: (Homens = <40 
e Mulheres <50) 
4 – Pressão arterial elevada demonstrada por qualquer 
um dos seguintes: pressão arterial sistólica ≥ 130 mm Hg 
ou pressão arterial diastólica ≥ 85 mm Hg; tratamento 
medicamentoso anti-hipertensivo em paciente com 
história de hipertensão 
5 – Aumento da circunferência da cintura (conforme 
determinado pela população e limites específicos do país) 
O tratamento da síndrome metabólica inclui o manejo 
dos componentes individuais da síndrome com o objetivo 
de prevenir doenças cardiovasculares e diabetes tipo 2. 
A modificação do estilo de vida é o tratamento de 
primeira linha para todos os pacientes ( recomendação 
forte ). 
 
 
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Cada vez mais evidências indicam que a resistência à 
insulina não somente contribui para a hiperglicemia em 
pessoas com diabetes tipo 2 como também pode 
desempenhar um papel em outras anormalidades 
metabólicas. Estas incluem obesidade, níveis altos de 
triglicerídios plasmáticos e níveis baixos de lipoproteínas 
de alta densidade (HDL), hipertensão, inflamação 
sistêmica (conforme detectada por meio da proteína C 
reativa [PCR] e de outros mediadores), fibrinólise anormal, 
função anormal do endotélio vascular, e doença 
macrovascular (doença arterial coronariana, vascular 
cerebral e arterial periférica). Essa constelação de 
anormalidades com frequência é denominada síndrome 
de resistência à insulina, síndrome X ou síndrome 
metabólica, sendo esse último o termo preferido. 
Um fator importante nas pessoas com síndrome 
metabólica que leva ao diabetes tipo 2 é a obesidade. 
Pessoas obesas apresentam aumento da resistência à 
ação da insulina e comprometimento da supressão da 
produção de glicose pelo fígado, o que resulta tanto em 
hiperglicemia quanto em hiperinsulinemia. O tipo de 
obesidade é uma consideração importante no 
desenvolvimento do diabetes tipo 2. Pessoas com 
obesidade na parte superior (ou central) do corpo têm 
risco aumentado de desenvolvimento de diabetes tipo 2 
e distúrbios metabólicos, comparativamente às que 
apresentam obesidade na parte inferior (ou periférica) do 
corpo. A circunferência da cintura e a razão cintura-
quadril (RCQ), que são determinações substitutas da 
obesidade central, demonstraram forte correlação com 
a resistência à insulina. Uma perda de 5 a 10% do peso 
corporal tem o potencial de melhorar a resistência à 
insulina e reduzir os níveis glicêmicos 
 
 
REFERÊNCIAS 
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de informação da EBSCO. Acessado em 6 de fevereiro 
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DynaMed. Síndrome Metabólica em Adultos. Serviços de 
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2023. https://www.dynamed.com/condition/metabolic-
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Norris, Tommie L. Porth - Fisiopatologia . Disponível em: 
Minha Biblioteca, (10ª edição). Grupo GEN, 2021. See More 
 
https://www.dynamed.com/condition/diabetes-mellitus-type-2-in-adults
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