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1 Transdução de Sinais Bioquímica I Aula 17+18 2 Biossinalização FUNDAMENTAL PARA A VIDA pH, Pressão osmótica, Disponibilidade de alimentos, Oxigênio, Luz, Predadores e tóxicos RESPOSTAS 3 Etapas da Sinalização 1) Síntese e liberação da molécula sinalizadora pela célula sinalizadora. 3) Detecção do sinal pela célula alvo através de um receptor específico. Resposta celular 4) Modificação do metabolismo, da função ou do desenvolvimento celular acionada pelo complexo sinal-receptor. 2) Transporte da molécula sinalizadora até a célula alvo. 4 Etapas da Sinalização Sinais que induzem respostas nas células Antígenos Glicoproteínas de superfície Componentes da matrix extracelular Fatores de crescimento Hormônios Luz Neurotransmissores Odores Feromômios outros 5 Tipos de Sinalização Extracelular Autócrina A célula secreta moléculas sinalizadoras que agem sobre seus próprios receptores Ex: Fatores de crescimento, eicosanóides Uma única célula recebe um sinal autócrino fraco Em um grupo de células idênticas, cada célula recebe um sinal autócrino fraco Molecular Biology of the Cell, 4a Ed. (traduzido) 6 Tipos de Sinalização Extracelular Parácrina Moléculas sinalizadoras secretadas por uma célula atuam em alvos próximos ou como mediadores locais Ex: fatores de crescimento, citocinas, interleucinas e neurotransmissores Molecular Biology of the Cell, 4a Ed. (traduzido) Célula sinalizadora Mediador local Células-alvo 7 Tipos de Sinalização Extracelular Endócrina Célula endócrina Receptor Célula-alvo Hormônio Corrente sanguínea Célula-alvo Moléculas sinalizadoras (hormônios) agem em células distribuídas no organismo Ex: EGF (crescimento) Molecular Biology of the Cell, 4a Ed. (traduzido) 8 Tipos de Sinalização Extracelular Célula nervosa axônio sinápse neurotransmissor Célula-alvo Sináptica Molécula sinalizadora (neurotransmissor) age em uma célula alvo próxima onde foi formada a sinapse nervosa Ex: acetilcolina Molecular Biology of the Cell, 4a Ed. (traduzido) 9 Tipos de Sinalização Extracelular Célula sinalizadora Célula-alvo Molécula-sinal ligado na membrana Molecular Biology of the Cell, 4a Ed. (traduzido) Proteínas ligadas à membrana plasmática de uma célula podem interagir com receptores de uma célula adjacente. Ex: Fator de crecimento epidérmico (EGF) Dependente de contato 10 Propriedades da Transdução de Sinais 1) Especificidade Molécula sinal receptor complementar encaixe específico Lehninger, Principles of Biochemistry, 3a Ed. (modificado) 11 Propriedades da Transdução de Sinais Hormônio do crescimento - receptor 12 Propriedades da Transdução de Sinais 2) Amplificação Aumento geométrico do sinal enzimas enzimas cascata enzimática Lehninger, Principles of Biochemistry, 3a Ed. (modificado) 13 Propriedades da Transdução de Sinais 3) Dessensibilização / Adaptação REPOSTA Ativação de um receptor desativa receptor ou o remove da superfície celular circuito retroalimentador Lehninger, Principles of Biochemistry, 3a Ed. (modificado) 14 Propriedades da Transdução de Sinais sinais múltiplos REPOSTA Sinais (X) ou potencial de membrana (Vm) possuindo efeitos opostos Comunicação entre as vias de sinalização resposta unificada Lehninger, Principles of Biochemistry, 3a Ed. (modificado) 4) Integração 15 Propriedades da Transdução de Sinais Células podem responder de formas diferentes ao mesmo sinal Molecular Biology of the Cell, 4a Ed. 16 Mecanismos Gerais de Transdutores de Sinais Receptor enzimático Ligante em extracelular domínio estimula atividade enzimática no domínio intracelular Receptor Canal Iônico Abre ou Fecha, de acordo com sinal ligante (S) ou potencial de membrana Receptor Ativador Ligante externo (R) ativa Proteína de ligação ao GTP intracelular (G), a qual regula uma enzima que gera um segundo mensageiro intracelular, X. Membrana plasmática Envelope nuclear Receptor Esteroíde Ligação do esteróide em uma proteína nuclear receptora permite ao receptor regular a expressão específica de genes 17 Transdução por Canais Iônicos Despolarização: influxo Na+, Ca2+ efluxo Cl- Hiperpolarização: efluxo K+ Alterações balanceadas : Na+, K+, Ca2+ e Cl- Células sensoriais, miócitos e neurônios Canais são reguláveis. Potencial transmembrana (Na+K+ ATPase) 18 Transdução por Canais Iônicos Lehninger, Principles of Biochemistry, 3a Ed. Receptor Nicotínico da Acetilcolina Membrana pós-sináptica (em certas sinapses) e Junções neuromusculares (neurônio -miócitos) Serotonina e Glutamato (K+, Na+, Ca2+); Glicina e GABA (ácido g-aminobutírico) (Cl- ou HCO-3) 19 Transmissão Neural Sinal Elétrico (potencial de ação) Corpo neuronal axônio impulso nervoso Liberação de neurotransmissor na fenda sináptica Abertura de Canais Na+, Ca+ influxo K+ efluxo Canais Regulados por Voltagem 20 Receptores Enzimáticos Lehninger, Principles of Biochemistry, 3a Ed. Receptor Tirosina-Quinase INSULINA Enzimas do metabolismo Expressão gênica Ligante interage no domínio extracelular Domínio intracelular (Tyr-P) fosforila Tyr de proteínas 21 Receptores Enzimáticos Receptor Tirosina-Quinase da Insulina Cystein-rich domain Fibronectin III L1- domain Tyrosine kinase L2- domain 22 Receptores Enzimáticos Receptor Tirosina Quinase da Insulina 23 Receptores Enzimáticos Hubbard, R.R. & Till, S.H. (2000) Fosforilção da Tirosina 24 Regulação da Expressão Gênica pela Insulina Ligação da insulina/ fosforilação do receptor Tyr carboxiterminais Receptor fosforila IRS-1 nos resíduos Tyr Complexo: IRS-Gbr2- Sos-Ras. Ras perde GDP Ras liga GTP Ras ativada liga para Raf1 ativando-a Raf-ativa (fosf-Ser) a MEK e MEK ativa (fosf- Thr-Tyr) MAPK MAPK vai para núcleo e ativa fatores de transcrição Elk e SRFFatores Elk e SRF induzem transcrição de genes 25 Regulação do Metabolismo pela Insulina Ativação da Glicogênio Sintase IRS-fosforilada ativa PI3K que converte PIP2 em PIP3 PKB ligada PIP3 é ativada fosforilada e fosforila GSK3 inativando-a GSK3-inativa não inativa a Glicogênio Sintase Síntese do Glicogênio acelerada PKB estimula transportador de glicose (vesículas) a vir para a memb. Plasmática para captar glicose 26 Receptores Enzimáticos PPi Guanolil- Ciclase 1 2 2º mensageiro Transmite Sinais intracelulares Coração libera ANF (volumoso) e Rim: cGMP aumenta excreção de Na+ (água) reduzindo volume 1 2 Regula secreção de Cl- no intestino. Endotoxina (E.coli) liga para receptor e aumenta cGMP e diminui reabsorção de H2O (diarréia) cGMP 27 Receptores Acoplados à Proteína G e Mensageiros Secundários 28 Receptores ligados à Proteína G Ativação e auto- inativação de Gs 29 Receptores ligados à Proteína G Receptor b-adrenérgico da ADRENALINA PKA ativa Fosforila Proteínas Alvo de de resposta 1) Receptor 2) Proteína ligadora de GTP – “G” 3) Enzima que produz mensageiro secundário cAMP 30 Receptores ligados à Proteína G Adenilil Ciclase Proteína Gs Segundo mensageiro Ativação da PKA Fosforilação de Proteínas Ligação da proteína G na Adenilil ciclase 31 Receptores ligados à Proteína G Ativação da PKA (proteína kinase dependente de cAMP) inibidor ATP Domínio auto- inibitório Ligação do cAMP Liberação do Sítio Ativo 32 Receptores ligados à Proteína G PKA P (Glicose)n (Glicose)n-1 Estimulação da degradação de Glicogênio pela Adrenalina Músculo Fígado 33 Receptores ligados à Proteína G Enzimas reguladas pela PKA (proteína kinase dependente de cAMP) 34 Cascata da Adrenalina Amplificação do sinal Receptores ligados à Proteína G 35 Receptores ligados à Proteína G Efeito transitórioda Adrenalina 1) Auto-inativação de Gs (hidrólise do GTP) EX: Toxina de cólera bloqueia ativ. GTPase 36 Receptores ligados à Proteína G 2) Degradação do cAMP pela fosfodiesterase Efeito transitório da Adrenalina Fosfodiesterase pode usar cAMP ou cGMP como substrato. 37 Receptores ligados à Proteína G 3) Dessensibilização do Receptor b-adrenérgico. 38 Outros Mensageiros Secundários 39 Mensageiros Secundários – DAG e IP3 FOSFOLIPASE C Fosfatidilinositol 4,5 bifosfato Diacil Glicerol (DAG) Fica na membrana Inositol 1,4,5 trifosfato (IP3) Liberado na citoplasma 40 Ca2+ + DAG ativam PKC que fosforila proteínas- alvo Fosfolipase C ativada IP3 ativa canais de Ca2+ no retículo [Ca2+]citop <10-7 vai para 10-6 41 Cálcio é mensageiro secundário de muitas transdução de sinais Ex: Exocitose no neurônio Contração muscular Rearranjos do citoesqueleto 42 Regulação da Transcrição por Hormônios Esteróides 43 Regulação da Transcrição por Tirosina Quinase (JAK\STAT) 1. Citocina (eg mediador inflamatório) liga ao complexo receptor\JAK (Janus Associated Kinase). 2. JAK ativada fosforila tirosina específica de STAT (Signal Transducer and Activator of Transcription). 3. STAT fosforilada dimeriza, e expõe o sinal de localização nuclear. 4. O dímero de STAT é translocado ao núcleo, onde associa com o DNA. (1) (2) (3) (4) 44 Regulação da Transcrição por Hormônios Esteróides – Receptores Nucleares Efeito em horas ou dias Ex: Tamoxifeno compete com estrógeno no câncer de mama 45 Transdução de Sinal e Percepção Sensorial 46 Transdução sensorial na Gustação Ex: doce 47 Transdução sensorial na Olfação 48 Transdução sensorial na Visão Recepção da luz nos vertebrados luz Bastonetes claro-escuro Cones cores RETINA 49 Transdução sensorial na Visão Hiperolarização dos Bastonetes pela Luz cGMP Influx de Na+ => Hiperpolarização 50 Transdução sensorial na Visão Mudança conformacional na Rodopsina retinal Proteína G transducina rodopsina Luz Precursores na Vitamina A 51 Base molecular da absorção do fóton no bastonete 52 Transdução sensorial na Visão Cada cél. Cone tem uma opsina diferente Ambiente do cis-retinal diferentes Receptores com espectro de absorção diferentes CORES Daltonismo: devido a mutações ou ausência do receptor 53 Mecanismos Gerais de Transdutores de Sinais Receptor enzimático Ligante em extracelular domínio estimula atividade enzimática no domínio intracelular Receptor Canal Iônico Abre ou Fecha, de acordo com sinal ligante (S) ou potencial de membrana Receptores Acopladas á Proteína G Ligante externo (R) ativa Proteína de ligação ao GTP intracelular (G), a qual regula uma enzima que gera um segundo mensageiro intracelular, X. Membrana plasmática Envelope nuclear Receptor Esteroíde Ligação do esteróide em uma proteína nuclear receptora permite ao receptor regular a expressão específica de genes 54
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