Imunidade celular e imunidade a microrganismos intracelulares

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Imunidade adquirida é formada por:
Imunidade humoral
-Imunidade bloqueadora de infecções e eliminadora de microrganismos extracelulares.
-Mediada por anticorpos secretados por linfócitos B que se diferenciam em plasmócitos.
Como os anticorpos não conseguem atravessar passivamente as membranas, os microrganismos intracelulares
ficam protegidos da ação dos anticorpos.
Imunidade celular
-Imunidade eficiente contra patógenos intracelulares.
-Mediada por linfócitos T helper e os T citotóxicos.
T helper
Secretam citocinas que ativam outras células, como os macrófagos, assim eles têm maior capacidade de matar os
microrganismos fagocitados.
T citotóxicos
vão reconhecer e matar células que apresentam antígenos estranhos como as células infectadas por vírus e
eliminam os reservatórios de infecção.
Linfócitos T
Maturação
Os linfócitos T são gerados a partir de células tronco, quando feto no fígado fetal e após o nascimento na medula
óssea, mas seu amadurecimento ocorre no timo.
O precursor do linfócito sai da medula e vai para o timo onde ocorre uma proliferação e começa a expressar o
receptor específico para o antígeno (TCR) e também os receptores CD4 e CD8.
Esses linfócitos em amadurecimento passam por processos de seleção positiva e negativa, apenas os linfócitos que
conseguem expressar estavelmente o TCR e que não sejam capazes de reconhecer com alta afinidade os antígenos
próprios são estimulados a terminar o processo de amadurecimento. Os contrários a esse são induzidos à morte por
apoptose.
Os linfócitos que terminaram o amadurecimento são CD4 + ou CD8 +. Os CD4+ serão linfócitos T helper, enquanto
os CD8+ serão T citotóxicos
Ativação
Os linfócitos T CD4 + e CD8 + saem do timo e vão para os órgãos linfóides periféricos, como os linfonodos. Nos
linfonodos, os linfócitos que encontram o antígeno para o qual ele tem o TCR específico, são ativados e estimulados
a se proliferar. Para que o linfócito T virgem seja ativado após o reconhecimento do antígeno, ele precisa reconhecer
esse antígeno sendo apresentado por uma célula apresentadora de antígeno, como as células dendríticas que
apresentam altos níveis de moléculas estimuladoras. Assim, os linfócitos T virgem vão reconhecer o antígeno
complexado a uma molécula MHC expresso na superfície da célula apresentadora de antígeno, nesse caso a
dendrítica. Após o reconhecimento desse complexo antígeno - molécula MHC, esse linfócito T vai ser ativado e
sofrer uma expansão clonal.
Se o linfócito T for CD4 + vai reconhecer o antígeno complexado a uma molécula MHC II, se for CD8 + vai
reconhecer o antígeno complexado a uma molécula MHC I.
A expansão clonal vai permitir o aumento do número de células de defesa que são específicas para o antígeno que
entrou no organismo, após essa expansão os linfócitos se diferenciam em células efetoras, ativando outras células
através das moléculas ativadoras que eles secretam.
As células B, por exemplo, serão ativadas pelos t helper para secretar imunoglobulinas.
Esses linfócitos T também saem do linfonodo e vão para o sítio de infecção onde encontram macrofagos que
fagocitarão o antígeno e vão apresentar esse antígeno para o linfócito T helper, que vai reconhecer o antígeno e
secretar citocinas que vão ativar o macrofago para matar os microrganismos com mais eficiencia.
IL 2- Fator de crescimento autócrino para as células T. A IL 2 é secretada e se liga ao receptor de IL 2 nos linfócitos T
e eles sofrem uma expansão clonal
As células T vão se diferenciar em células T efetoras e de memória. As CD4+ efetoras vão ativar os macrofagos,
celulas B e outras celulas por meio de citocinas e por ligação de receptores de superfície (CD40, CD40 R) e as CD8+
efetoras vão matar celulas alvo infectadas e ativar macrofagos.
Na expansão clonal, as células T CD8 + sofrem uma expansão clonal maior que as T CD4 +.
Sinapse imunológica
Após o reconhecimento do antígeno, diversas proteínas de membrana e citoplasmáticas são mobilizadas para a
região de contato entre a célula T e a célula apresentadora de antígeno.
Na sinapse imunológica, além do TCR estão localizadas outras moléculas que fazem a transdução de sinal e a
adesão.
TCR- reconhecimento específico do antígeno.
CD3 e zeta- transdução de sinal a partir do
reconhecimento específico do antígeno.
CD4, CD8 e CD28 - transdução de sinal para
ativação completa ou inibição de T.
Integrina- molécula de adesão que estabiliza a
ligação entre a célula T e a célula apresentadora de
antígeno.
Reconhecimento do antígeno
TCR- formado por duas cadeias polipeptídicas
transmembranares ligadas por pontes de sulfeto, na
região aminoterminal fica a porção variável e dentro
dessa ficam as porções hipervariáveis que são os CDRs,
sítios de ligação ao antígeno. então os CDRs se ligam
ao complexo peptídeo-MHC.
Moléculas solúveis (citocinas) ou ligadas a membrana, modulam a ativação de células T, tanto por sinalização direta
ou pelo aumento da afinidade das interações célula-célula.
CD3 e Zeta
A expressão do TCR depende da expressão de todo o complexo (CD3 e zeta) que ficam associados de forma não
covalente ao TCR. Portanto o TCR fazem o reconhecimento específico e essas proteínas fazem a transdução de
sinais por conta do TCR não ter cauda longa, já as proteínas CDE e zeta apresentam em sua cauda ITAMs que são os
motivos de ativação baseados em tirosina de imunoreceptor.
CD4 e CD8
No linfócito T helper CD4 +, o co-receptor CD4 envia sinais de ativação para as células T após se ligar ao MHC II.
No linfócito T citotóxico CD8 +, o co-receptor CD8 envia sinais de ativação para as células T após se ligar ao MHC I.
CD28
Receptor de moléculas co-estimuladoras (B7 I e B7
II) que envia o segundo sinal necessário para a
ativação das células T virgens. Essa ligação envia os
sinais que agem em conjunto com os sinais
mediados pelas outras proteínas, aumentando a
ativação da célula T. Fazendo com que a célula T
expresse fatores antiapoptóticos, de crescimento e
outras citocinas.
B7 I e B7 II são expressos em macrófagos, células
dendríticas e células B, enquanto CD28 é expresso
por linfócitos T.
A expressão de moléculas co-estimuladoras pelas
células apresentadoras de antígenos é que
determina se a célula T virgem vai ser ativada. A ausência de moléculas co-estimuladoras na superfície da célula
apresentadora de antígeno faz com que a célula não seja ativada.
As moléculas co-estimuladoras só se expressam depois da célula apresentadora encontrar um microrganismo, que
ativará assim a expressão das moléculas.
Ativação de fatores transcricionais das células T
O reconhecimento do complexo peptídeo-antígeno + MHC pelo TCR faz com que essas moléculas envolvidas na
transdução de sinais inicie uma cascata de sinalização celular que culmina na ativação de fatores transcricionais.
Após a ativação, os fatores transcricionais (NF κ B, NFAT, AP-1) vão migrar para o núcleo onde vão se ligar as
sequências nucleotídicas consenso na região promotora de vários genes, como o gene da IL-2(fator de crescimento
do linfócito T), portanto a ativação desses fatores resulta na expansão clonal de células t bem como sua
diferenciação em células efetoras ou de memória.
Funções efetoras das células T
As células efetoras vão entrar na circulação e migrar até o tecido periférico onde se localiza o antígeno. No tecido
essas células efetoras vão desempenhar suas funções, as T helper vão ativar outras células por meio de citocinas e
os T citotóxicos vão matar as células infectadas.
CTLs (citotóxicos)- matam células infectadas por vírus, evitando que se tornem fonte de mais vírus, além de
fornecerem proteção contra tumores malignos pois detectam diferenças antigênicas quantitativas e qualitativas nas
células transformadas.
Citotoxicidade mediada por CTL
Os CTLs podem matar células-alvo por dois mecanismos que resultam na apoptose dessa célula:
●Morte celular medida por perforina e granzima: Os CTLs tem em seu citoplasma grânulos pré formados
contendo essas substâncias, quando eles identificam e se ligam a uma célula-alvo esse grânulos são orientadospara a zona de contato com a célula-alvo e os grânulos são exocitados em direção dessa zona de contato com a
celular alvo. A perforina faz um poro na membrana da célula-alvo permitindo a entrada da granzima que vai
ativar a cascata de caspases.
●Morte celular mediada por Fas/FasL: FasL do CTL interage com o Fas expresso pela célula-alvo induzindo a
apoptose.
As proteínas citotóxicas são pré-sintetizadas e armazenadas em organelas(lisossomos secretórios). Esses
lisossomos não liberam seu conteúdo no meio extracelular geral, mas em um espaço definido entre a CTL e a
célula-alvo(domínio secretório) não levando à morte células vizinhas sadias.
Th (T Helper)-Produzem citocinas que
ativam a resposta humoral e a resposta
celular.
O linfócito T helper se diferencia em
diferentes subpopulações secretoras
para ativar a resposta adequada para
cada patógeno específico.
Th1-Quando ativado secreta IFN- γ e aumenta a ativação da subpopulação
Th1. o IFN- γ secretado vai ativar os macrófagos pela via clássica para que
os macrófagos matem os microrganismos com mais eficiência e ativar as
células B a produzirem anticorpos IgG.
Th2- são gerados quando há um acúmulo de IL-4 no meio na apresentação
do antígeno. A IL-4 ativa fatores transcricionais que ativam a transcrição
dos genes que codificam a IL-4, IL-5 e IL-13.
A IL-4 vai agir sobre as células B ativando os anticorpos IgE que vai ser
ligada pelos mastócitos promovendo a degranulação de mastócitos.
Junto com a IL-13, promove a ativação de macrófagos pela via alternativa,
que são responsáveis pelo reparo tecidual, além de também reparar a
secreção de muco intestinal e peristaltismo. A IL-5 vai ativar os eosinófilos.
Th17- o desenvolvimento depende do TGF- β, IL-6 e IL-1 que ativam fatores
transcricionais que ativam a transcrição dos genes dessas citocinas. IL-17 atua
sobre os leucócitos e células teciduais aumentando a inflamação e a resposta
neutrofílica, as IL-22 atuam sobre as células teciduais aumentando os
peptídeos antimicrobianos e a função de barreira dos epitélios.
T reguladoras- vão inibir a resposta imune, inibindo a ativação de células T e
outras células do sistema imune.
Mecanismos das células T reguladoras
1.Produzem TGF- β que inibe a proliferação e as funções de T, a ativação de macrófagos, regula a diferenciação de T,
estimula IgA e promove o reparo.
2.Produzem IL-10, reduzindo a produção de IL-2 e a expressão de MHC II e co-estimuladores em células dendríticas
e macrófagos.
3.Reduz a capacidade da célula apresentadora de antígeno de estimular as células T. (CTLA4 se liga ao B7
impedindo CD28 a se ligar e também remove o B7 da superfície da célula apresentadora de antígeno.
4.Alta expressão de IL-2R, privando as outras células da ação das IL-2.
Imunidade aos microrganismos intracelulares
Diferentes tipos de microrganismo terão diferentes padrões de colonização e invasão, fazendo com que a resposta
imune seja mais especializada tornando-a mais eficiente.
Compreende mecanismo da imunidade inata e da adquirida.
Imunidade inata- papel dos neutrófilos e macrófagos e das células NK. Os macrófagos secretam IL-12 que ativam a
célula NK que além de matar as células infectadas, secreta IFN- γ que ativa os macrófagos.
Imunidade adquirida-T helper e CTLs vão ativar macrófagos e promover a morte das células infectadas.
Danos da resposta imune às bactérias intracelulares
● Persistência de bactérias IC levando a uma estimulação crônica e ativação de T e macrófagos granulomas.
● Impede a disseminação bacteriana, mas pode causar dano funcional grave: necrose e fibrose.
Evasão da imunidade por bactérias intracelulares
As bactérias intracelulares possuem vários mecanismos para escapar da resposta imune.
Exemplo: L.Monocytogenes escapa do fagosoma antes da fusão com o lisossomo sobrevivendo no citosol.
Hanseníase
Th1 dominante= doença limitada, baixo número de microrganismos (tuberculóide)
Th2 dominante= doença disseminada, alto número de microrganismos (lepromatosa)
Principal mecanismo de defesa contra protozoários que sobrevivem dentro de macrófagos é a imunidade celular,
ativação do macrófago por citocinas de Th1.
Imunidade inata aos vírus- inibição da infecção por IFN I e morte das células infectadas por NKs.
Imunidade adquirida aos vírus- Anticorpos bloqueiam a entrada do vírus na célula e CTLs destroem as células
infectadas.
IFN I- aumenta a expressão de MHC I fazendo com que as células infectadas fiquem visíveis aos CTLs para que eles
eliminem esses reservatórios de infecção.Além disso, inibe a replicação viral fazendo com que células sintetizam
proteínas que interferem na transcrição e na replicação dos vírus (estado antiviral).
A neutralização de vírus por anticorpos só é eficaz durante o estágio extracelular porque antes do vírus se ligar à
célula, o anticorpo se liga ao vírus.
Evasão da imunidade por vírus
1.Alteração de anticorpos por mutações pontuais ou rearranjo de genomas RNA dos vírus RNA.
2.Inibição da apresentação de anticorpos proteicos citosólicos associados a MHC I.
3.Produção de inibidores da resposta imune
4.Infecção e inativação de células do sistema imune