Tutoria 1 - Módulo 2 - SOP

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Tutoria 1 - Módulo 2
Síndrome do Ovário Policístico
1. Entender a fisiologia do ciclo menstrual
e suas alterações:
As mulheres produzem gametas em ciclos
mensais (em média de 28 dias, com
variação normal de 24-35 dias). Esses
ciclos são comumente denominados ciclos
menstruais, uma vez que apresentam um
período de 3 a 7 dias de sangramento
uterino, conhecido como menstruação. O
ciclo menstrual pode ser descrito de
acordo com as mudanças que ocorrem nos
folículos ovarianos, o ciclo ovariano, ou
pelas mudanças que ocorrem no
revestimento endometrial do útero, o ciclo
uterino.
Ciclo ovariano é dividido em três
fases:
1. Fase folicular. A primeira parte do ciclo
ovariano, conhecida como fase folicular, é
um período de crescimento folicular no
ovário. Essa fase é a que tem duração mais
variável, de 10 a 21 dias.
2. Ovulação. Quando um ou mais folículos
amadurecem, o ovário libera o(s) ovócito(s)
durante a ovulação.
3. Fase lútea. A fase do ciclo ovariano que
segue a ovulação é conhecida como
pós-ovulatória ou fase lútea. O segundo
nome tem origem na transformação do
folículo rompido em um corpo lúteo, assim
denominado devido ao pigmento amarelo
e aos depósitos de lipídeos. O corpo lúteo
secreta hormônios que continuam a
preparação para a gestação. Se a
gestação não ocorre, o corpo lúteo para
de funcionar após cerca de duas semanas,
e o ciclo ovariano é reiniciado.
O revestimento endometrial do útero
também segue um ciclo – o ciclo uterino –
regulado por hormônios ovarianos:
1. Menstruação. O começo da fase folicular
no ovário corresponde ao sangramento
menstrual do útero.
2. Fase proliferativa. A parte final da fase
folicular do ovário corresponde à fase
proliferativa no útero, durante a qual o
endométrio produz uma nova camada de
células em antecipação à gestação.
3. Fase secretora. Após a ovulação, os
hormônios liberados pelo corpo lúteo
convertem o endométrio espessado em
uma estrutura secretora. Assim, a fase
lútea do ciclo ovariano corresponde à fase
secretora do ciclo uterino. Se não ocorrer
gravidez, as camadas superficiais do
endométrio secretor são perdidas durante
a menstruação, quando o ciclo uterino
inicia novamente.
O controle hormonal do ciclo menstrual é
complexo:
Os ciclos ovariano e uterino estão sob o
controle primário de
vários hormônios:
- GnRH do hipotálamo.
- FSH e LH da adeno-hipófise.
- Estrogênio, progesterona, inibina e
AMH do ovário.
Durante a fase folicular do ciclo, o
estrogênio é o hormônio esteroide
dominante. A ovulação é desencadeada
pelo pico de LH e de FSH. Na fase lútea, a
progesterona é dominante, embora o
estrogênio ainda esteja presente.
O hormônio anti-mülleriano (AMH) foi
inicialmente conhecido pelo seu papel no
desenvolvimento masculino, porém os
cientistas descobriram que o AMH também
é produzido pelos folículos ovarianos na
primeira parte do ciclo ovariano. O AMH
aparentemente atua como um regulador
para evitar que muitos folículos ovarianos
se desenvolvam ao mesmo tempo.
Ciclo ovariano
● Fase folicular inicial:
O primeiro dia da menstruação é o
dia 1 do ciclo. Este ponto foi escolhido
como o início do ciclo porque o
sangramento menstrual é um sinal
físico facilmente observável. Pouco
antes do início de cada ciclo, a
secreção de gonadotrofinas pela
adeno-hipófise aumenta. Sob a
influência do FSH, um grupo de
folículos ovarianos terciários começa a
crescer.
Conforme os folículos crescem, as suas
células da granulosa (sob a influência
do FSH) e suas células da teca (sob a
influência do LH) começam a produzir
hormônios esteroides. As células da
granulosa também começam a secretar
AMH. Esse AMH diminui a sensibilidade
do folículo ao FSH, o que
aparentemente impede o recrutamento
de folículos primários adicionais após
um grupo ter iniciado o
desenvolvimento. Os médicos,
atualmente, usam os níveis sanguíneos
de AMH como indicador de quantos
folículos estão em desenvolvimento
inicial em um ciclo e como um
marcador para uma condição
chamada de síndrome dos ovários
policísticos (SOP), em que os folículos
ovarianos formam cistos cheios de
líquido.
As células da teca sintetizam
androgênios que se difundem para as
células vizinhas da granulosa, onde a
aromatase os converte em estrogênios
Gradualmente, os níveis crescentes de
estrogênio na circulação têm diversos
efeitos. Os estrogênios exercem
retroalimentação negativa na secreção
de FSH e de LH pela adeno-hipófise, o
que impede o desenvolvimento
adicional de folículos no mesmo ciclo.
Ao mesmo tempo, o estrogênio estimula
a produção de mais estrogênio pelas
células da granulosa. Esta alça de
retroalimentação positiva permite que
os folículos continuem sua produção
de estrogênio mesmo que os níveis de
FSH e de LHE diminuam.
No útero, a menstruação termina
durante a fase folicular inicial. Sob a
influência do estrogênio proveniente
dos folículos que estão se
desenvolvendo, o endométrio começa a
crescer, ou proliferar. Este período é
caracterizado por aumento no número
de células e aumento do suprimento
sanguíneo para levar nutrientes e
oxigênio para o endométrio espessado.
O estrogênio também estimula as
glândulas mucosas do colo do útero a
produzirem um muco claro e aquoso.
● Fase folicular tardia:
Conforme a fase folicular se
aproxima do final, a secreção de
estrogênio ovariano atinge o seu ponto
máximo. Neste ponto do ciclo, somente
um folículo ainda está se
desenvolvendo. Assim que a fase
folicular está completa, as células da
granulosa do folículo dominante
começam a secretar inibina e
progesterona, além do estrogênio. O
estrogênio, que até então tinha
exercido um efeito de retroalimentação
negativa sobre a secreção de GnRH na
fase folicular inicial, muda para uma
retroalimentação positiva, levando ao
pico pré-ovulatório de GnRH.
Imediatamente antes da ovulação, os
níveis persistentemente altos de
estrogênio, auxiliados pelos níveis
crescentes de progesterona, aumentam
a responsividade da adeno-hipófise ao
GnRH. Como resultado, a secreção de
LH aumenta significativamente, um
fenômeno conhecido como pico de LH.
O FSH também aumenta, mas em
menor grau, presumivelmente por estar
sendo suprimido pela inibina e pelo
estrogênio.
O pico de LH é parte essencial da
ovulação, pois ele desencadeia a
secreção de inúmeros sinais químicos
necessários para os passos finais da
maturação do ovócito. A meiose é
retomada no folículo em
desenvolvimento com a primeira
divisão meiótica. Esta etapa divide o
ovócito primário em ovócito secundário
(2n DNA) e em um primeiro corpúsculo
polar (2n), que se degenera. Enquanto
essa divisão ocorre, o líquido antral
acumula-se, e o folículo cresce,
atingindo seu maior tamanho,
preparando-se para liberar o ovócito.
Os altos níveis de estrogênio na fase
folicular tardia preparam o útero para
uma possível gestação. O endométrio
cresce até uma espessura de 3 a 4 mm.
Imediatamente antes da ovulação, as
glândulas cervicais produzem grandes
quantidades de muco fino e filante
(elástico) para facilitar a entrada do
espermatozoide. A cena está
preparada para a ovulação.
● Ovulação:
Cerca de 16 a 24 horas após o pico
de LH, a ovulação ocorre. O folículo
maduro secreta prostaglandinas e
enzimas proteolíticas, como
metaloproteinases de matriz (MMPs)
que dissolvem o colágeno e outros
componentes do tecido conectivo que
mantém as células foliculares unidas.
As prostaglandinas podem
contribuir para a ruptura da parede
folicular em seu ponto mais fraco. O
líquido antral jorra do ovário junto com
o ovócito, o qual é circundado por
duas ou três camadas de células da
granulosa. O ovócito é arrastado para
dentro da tuba uterina para ser
fertilizado ou para morrer.
● Fase lútea inicial:
Após a ovulação, as células
foliculares da teca migram para o
espaço antral, misturando-se com as
células da granulosa e preenchendo a
cavidade. Ambos os tipos celulares,
então, transformam-se em células
lúteas do corpo lúteo. Esse processo,
conhecido como luteinização, envolve
mudanças bioquímicas e morfológicas.
As células lúteas recém-formadas
acumulam gotículas de lipídios e
grânulos de glicogênio em seucitoplasma e começam a secretar
hormônios. Conforme a fase lútea
progride, o corpo lúteo produz
continuamente quantidades crescentes
de progesterona, estrogênio e inibina.
A progesterona é o hormônio
dominante na fase lútea. A síntese de
estrogênio diminui inicialmente e
depois aumenta. Entretanto, os níveis
de estrogênio nunca atingem o pico
observado antes da ovulação.
A combinação de estrogênio e
progesterona exerce retroalimentação
negativa sobre o hipotálamo e a
adeno-hipófise. A secreção de
gonadotrofinas, adicionalmente
inibidas pela produção de inibina lútea,
permanece baixa ao longo da maior
parte da fase lútea.
Sob influência da progesterona, o
endométrio continua sua preparação
para a gestação e se torna uma
estrutura secretora. As glândulas
endometriais enrolam-se e crescem
vasos sanguíneos adicionais na
camada de tecido conectivo. As células
endometriais depositam lipídeos e
glicogênio no seu citoplasma. Esses
depósitos fornecerão a nutrição para o
embrião em desenvolvimento enquanto
a placenta, a conexão materno-fetal,
está se desenvolvendo.
A progesterona também causa o
espessamento do muco cervical. O
muco mais espesso cria um tampão
que bloqueia a abertura do colo
uterino, impedindo que bactérias
espermatozóides entrem no útero.
Um efeito interessante da
progesterona é a sua capacidade
termogênica. Durante a fase lútea de
um ciclo ovulatório, a temperatura
corporal basal da mulher, medida logo
que ela acordar pela manhã e antes de
sair da cama, aumenta cerca de 0,3 a
0,5°C e permanece elevada até a
menstruação. Como essa mudança no
ponto de ajuste da temperatura ocorre
após a ovulação, ela não pode ser
usada para prever efetivamente a
ovulação. Todavia, é uma maneira
simples de verificar se a mulher está
tendo ciclos ovulatórios ou ciclos
anovulatórios (sem ovulação).
● Fase lútea tardia e menstruação:
O corpo lúteo tem uma duração
intrínseca de aproximadamente 12 dias.
Se a gestação não ocorrer, o corpo
lúteo sofre apoptose espontânea.
Conforme as células lúteas degeneram,
a produção de progesterona e de
estrogênio diminui. Essa queda retira o
sinal de retroalimentação negativa
sobre a hipófise e o hipotálamo, e,
assim, a secreção de FSH e de LH
aumenta. Os remanescentes do corpo
lúteo formam uma estrutura inativa,
chamada de corpo albicante.
A manutenção de um endométrio
secretor depende da presença de
progesterona. Quando o corpo lúteo
degenera e a produção hormonal
diminui, os vasos sanguíneos da
camada superficial do endométrio
contraem. Sem oxigênio e nutrientes, as
células superficiais morrem. Cerca de
dois dias após o corpo lúteo parar de
funcionar, ou 14 dias após a ovulação, o
endométrio começa a descamar a sua
camada superficial, e a menstruação
inicial.
A quantidade total de menstruação
liberada do útero é de
aproximadamente 40 mL de sangue e
35 mL de líquido seroso e restos
celulares. Em geral, existem poucos
coágulos no fluxo menstrual devido à
presença de plasmina , que degrada os
coágulos. A menstruação continua por
3 a 7 dias, já na fase folicular do
próximo ciclo ovulatório.
●
2. Entender a SOP (definição, etiologia,
etiopatogenia, fatores de risco, quadro
clínico, diagnóstico)
● Definição:
A síndrome dos ovários policísticos
(SOP) é uma doença com alta
prevalência, que afeta mulheres em
idade reprodutiva em todo o mundo,
mas pode advir de histórico familiar
patológico, principalmente materno
com SOP e/ou diabetes gestacional e
se estender pela pós-menopausa. Essa
síndrome, portanto, pode ter
consequências a curto, médio e longo
prazos. Seu nome não retrata todo o
espectro de sequelas que a doença
pode causar, nem conjectura a
morbidade a que pode estar
associada, pois pacientes com SOP
podem sofrer de infertilidade,
resistência insulínica, intolerância à
glicose (IGT) e aumento do risco de
diabetes tipo 2, doença coronariana,8
dislipidemia aterogênica, morbidade
cerebrovascular, carcinoma de
endométrio, ansiedade e depressão.
Caso engravide, a paciente estará
sujeita a um aumento significativo do
risco de diabetes gestacional,
pré-eclâmpsia, crescimento intraútero
restrito, macrossomia fetal e
mortalidade perinatal.
● Etiologia:
● Etiopatogenia:
A SOP é um distúrbio complexo, com
componentes genéticos e ambientais.
Registra-se que 20 a 40% das mulheres
tenham parentes de primeiro grau com
a doença, o que sugere uma
transmissão hereditária e genética.
Alguns genes foram identificados como
possíveis responsáveis pela doença,
como o
7β-hidroxiesteroide-deidrogenase tipo
6 (HSD17B6). O estilo de vida e os
fatores ambientais estão relacionados
com a SOP de fenótipos mais graves. A
vida sedentária está relacionada com
disfunção metabólica e ganho de peso,
em associação com anovulação e
hiperandrogenismo. Disruptores
androgênicos do meio ambiente podem
ser acumulados em maior proporção
em mulheres com SOP, por diminuírem
o clearance hepático, o que aumenta a
produção androgênica e a
hiperinsulinemia. A obesidade não é a
causa da SOP, mas os sintomas da
síndrome são exacerbados perante a
mesma. A obesidade está presente
entre 30 e 75% das portadoras de SOP.
A disfunção no adipócito contribui
para o desenvolvimento de IGT e
hiperinsulinemia. As mulheres com SOP
e obesas são mais sujeitas à
anovulação e, consequentemente, à
infertilidade.
Evidências de agregação familiar tanto
para hiperandrogenemia quanto para
os aspectos metabólicos foram
descritas em pacientes com SOP. O
padrão é de um traço autossômico
dominante com penetrância variável.
Mães de mulheres com SOP mostraram
maior risco de DCV e hipertensão
arterial, enquanto os pais
apresentaram maior risco de doença
cardíaca e acidente vascular cerebral
(AVE). Da mesma maneira, DCV em pai e
mãe foi associada a maior risco de SOP
na prole feminina. Estudos recentes
apontam loci implicados em papéis
reprodutivos (LHCGR, FSHR e FSHB) e
metabólicos (INSR e HMGA2). Uma das
regiões candidatas bem-estabelecidas
é a D19S884, localizada em 19p13.2 a
cerca de 800 kb do gene do receptor da
insulina, conferindo resistência
insulínica. Polimorfismos nos genes FTO
e MC4R também foram associados a
alterações de IMC em mulheres com
SOP e parecem não estar ligados
diretamente a alterações reprodutivas,
mas podem interagir com outros genes,
como o POMC, predispondo certas
mulheres com IMC aumentado a
desenvolver SOP. Outros polimorfismos,
como rs10986105 e rs10818854,
localizados em 9q33, parecem estar
ligados ao hiperandrogenismo e,
possivelmente, à irregularidade
menstrual na SOP.
● Fatores de risco:
● Quadro clínico:
- Ciclos anovulatórios: pode se
apresentar com quadros de
sangramento uterino irregular,
oligomenorreia e até amenorreia
secundária.
Relembrando a fisiopatologia:
Anovulação crônica → sem ovulação,
não há corpo lúteo → não há
produção de progesterona → não há
a queda de progesterona no final do
ciclo, que desencadearia a
menstruação → oligomenorreia/
amenorreia.
Portanto, nessas pacientes, podemos
fazer o teste da progesterona.
Falamos sobre esse teste na aula de
amenorreia, mas vou resumir aqui:
Teste da Progesterona: administra-se
progesterona por sete a dez dias.
Após a sua suspensão, espera-se
que ocorra menstruação. Havendo
menstruação, é possível afirmar que
havia estímulo estrogênico sobre o
endométrio; porém, a falta de
ovulação (se não ovula, não tem
corpo lúteo, não produz
progesterona) impediu a ocorrência
da menstruação. Portanto, um teste
da progesterona positivo significa
que a paciente tinha um quadro de
anovulação!
Além de oligomenorreia/amenorreia,
as pacientes com SOP podem
apresentar quadros de sangramento
disfuncional (termo cada vez menos
usado). Vale relembrar as causas de
sangramento uterino anormal: PALM
COEIN. Na SOP, ficaríamos com o
“O”: causas ovulatórias de
sangramento uterino. Nessas
pacientes, ele geralmente é intenso e
imprevisível.
Na SOP, o endométrio é
cronicamente estimulado
pelo estrogênio sem a oposição da
progesterona. Isso leva a uma
proliferação endometrial. O
endométrio espessado pode ficar
instável, resultando em sangramento
com padrão imprevisível.A longo prazo, há riscos de
hiperplasia de endométrio e até
câncer de endométrio.
- Hiperandrogenismo: hirsutismo e
acne (lembrando que a SOP é a
principal causa de
hiperandrogenismo na mulher). Não
é comum a virilização
(clitoromegalia, alteração de voz,
aumento de massa muscular). Nesses
casos, devemos investigar outras
causas, tais como tumores adrenais
ou ovarianos virilizantes (produtores
de androgênios).
O hirsutismo é a manifestação
clínica mais comum
do hiperandrogenismo.
Outros sinais que podem surgir são
acne, seborreia
e alopecia de padrão androgênico
(frontal).
➔ Acne: A acne se deve ao bloqueio
da abertura folicular por
hiperceratose, produção
excessiva de sebo, proliferação
de Propionibacterium acnes
comensal e inflamação por ação
androgênica.
➔ Alopecia: A alopecia ocorre
devido a ação da 5-alfa-redutase
no folículo piloso, gerando queda
do cabelo.
➔ Hirsutismo: O hirsutismo é o
excesso de pelos de padrão
masculino (grosso e
pigmentados) na mulher.
Dentro do folículo piloso, a
testosterona é convertida em
di-hidrotestosterona (DTH) pela
enzima 5-alfa-redutase. A
testosterona e, principalmente, a
DTH são os responsáveis por
engrossar e enegrecer os pelos
de áreas sensíveis a androgênios.
A quantificação da distribuição
de pelos pode ser feita utilizando
a Escala de Ferriman-Gallwey,
que possui 9 imagens com
diferentes padrões de hirsutismo,
sendo que o seu grau é
pontuado de 0 a 4. De acordo
com as novas recomendações da
ASRM e ESHRE, a pontuação
para considerar o hirsutismo
varia de acordo com a etnia da
paciente, sendo considerados o
valor de 4 para orientais ou 6
para outras etnias.
- Infertilidade: SOP é responsável por
até 80% dos casos de infertilidade
por anovulação.
● Diagnóstico:
Os critérios para o diagnóstico da SOP
sempre estão relacionados com a
hipersecreção de LH, que compreende
a irregularidade menstrual
(anovulação) e o aumento da secreção
dos andrógenos (clínica e/ou
laboratorialmente). A partir desse
entendimento, tentam-se construir
critérios para justificar o conceito de
síndrome da doença.
A SOP é considerada um diagnóstico
de exclusão.
O principal critério utilizado é o de
Rotterdam (ter dois de três, excluindo
outras causas):
- Ciclos anovulatórios: oligomenorreia
ou disfunção menstrual (ex.: ciclo >
42 dias).
- Hiperandrogenismo laboratorial ou
clínico (acne, hirsutismo ou alopecia).
- Ovários policísticos ao USG.
O hiperandrogenismo laboratorial
ocorre quando há elevação de pelo
menos um androgênio, que pode ser
testosterona total, androstenediona
e/ou sulfato de
desidroepiandrosterona sérica
(SDHEA).
Com relação à presença de ovários
policísticos à USG, deve ter mais de 20
folículos antrais de tamanho entre 2 e 9
mm, em pelo menos um dos ovários ou
volume ovariano maior ou igual a 10
cm3. Não deve ser considerado o
ovário que apresenta folículo
dominante ou corpo lúteo. Nesses
casos, o exame deve ser repetido.
●
3. Relacionar a resistência insulínica com a
SOP
4. Associar a SOP com suas comorbidades
Na SOP, uma vez deflagrada qualquer
uma das alterações implicadas em sua
gênese, um círculo vicioso de eventos
descrito por Yen et al. ocorre
sucessivamente, perpetuando as
alterações da síndrome. Assim,
independentemente da porta de
entrada no círculo fisiopatológico, a
relação hormônio luteinizante
(LH)/hormônio foliculoestimulante (FSH)
aumentada provoca hipersecreção de
andrógenos ovarianos e ausência de
desenvolvimento folicular, com aumento
da relação estrona/estradiol, que age
em nível hipofisário, perpetuando as
alterações de gonadotrofinas, que
aumentam a secreção de andrógenos, e
assim sucessivamente.
● Alterações neuroendócrinas:
Está bem-descrito um aumento tônico
de LH, secundário ao aumento de
frequência e amplitude de pulsos de
hormônio liberador de gonadotrofinas
(GnRH). Esse padrão pode ocorrer por
exposição pré-natal a níveis altos de
andrógenos ou pela diminuição da
inibição central de dopamina e
opioides endógenos em relação ao
GnRH. Do mesmo modo, acredita-se
que a baixa concentração de FSH
ocorra por inibição endógena, causada
possivelmente pela concentração
aumentada de hormônio
antimülleriano (HAM), característica de
pacientes com SOP.
Modelos de animais expostos a excesso
de testosterona na vida fetal revelaram
defeitos metabólicos, como resistência
insulínica e hiperinsulinemia em fêmeas
adultas. A hipótese de programação
fetal está bem-definida em modelos
animais, mas ainda precisa ser
confirmada em humanos.
● Hiperandrogenismo primário
suprarrenal e/ou ovariano:
Foi observada, em mulheres com SOP,
alteração de uma base na região CYP17
do gene que codifica a enzima
citocromo P450 17-alfa, provocando
aumento de sua atividade. Ocorre,
então, hipersecreção discreta de
androstenediona e testosterona (T)
livre, a partir de células da teca e de
sulfato de deidroepiandrosterona
(S-DHEA) e 17-hidroxiprogesterona a
partir do córtex suprarrenal, bem como
hiper-resposta dos 17-cetoesteroides ao
hormônio adrenocorticotrófico (ACTH).
Os altos níveis de andrógenos locais
provocam atresia folicular, perpetuam a
relação LH/FSH aumentada e
aumentam a resistência insulínica.
● Síntese extraglandular de andrógenos:
Alterações de atividade da
11β-hidroxiesteroide-deidrogenase e
das 5-α e β-redutases110, podem
aumentar a síntese de andrógenos no
tecido adiposo. Essas enzimas estão
envolvidas no metabolismo periférico
do cortisol, o que pode ativar a
esteroidogênese suprarrenal.
Por outro lado, o aumento de tecido
adiposo, por sobrepeso e obesidade,
representaria uma causa exógena,
ambiental, de síntese extraglandular de
hormônios.
● Resistêncisa insulínica:
● Fatores intrafoliculares:
Na SOP, há distribuição anômala de
inibina intraovariana, com diminuição
nas células da granulosa e aumento
nas células da teca, o que causa
atresia folicular e hiperandrogenismo.
Embora dosagens séricas de inibina
sejam normais em pacientes com SOP,
após a fase folicular precoce, os níveis
intraovarianos de inibina nas células
da teca são muito maiores que os de
mulheres normais, podendo contribuir
para a atresia folicular no momento de
seleção do folículo dominante. A inibina
aumenta a produção de andrógenos
mediada por LH em células da teca em
cultura. A redução da folistatina nas
células da granulosa pode resultar em
aumento da produção de estrogênios.
A kit ligande (KL) é uma citocina
intraovariana que ativa os folículos
primordiais e promove crescimento e
sobrevida folicular, diferenciação de
células do estroma, proliferação de
células da teca e síntese de
andrógenos.113 Desregulação da KL em
pacientes anovulatórias
hiperandrogênicas com SOP é uma
etiopagenia promissora que vem sendo
investigada.
● Obesidade;
● Diabetes tipo 2 e intolerância à glicose;
● Dislipidemia;
● Hipertensão arterial sistêmica;
● Síndrome metabólica;
● Neoplasia de endométrio;
5. Explicar a ação da metformina no
tratamento da SOP
Metformina (cloridrato de 1,1-dimetil
biguanida) é uma biguanida atualmente
usada como sensibilizador da insulina e
antidiabetogênico oral. Essa substância
atua como sensibilizadora da insulina
na membrana celular, conduzindo a
glicose para o meio intracelular. Além
dessa função, para a qual foi
desenvolvida, é fundamental seu papel
na inibição do mecanismo hepático de
gliconeogênese, evitando a dissolvência
dos ácidos graxos. A metformina foi
introduzida em 1957, mas só se tornou
disponível para uso nos EUA em 1995,
estando aprovada pela Food and Drug
Administration (FDA) para tratamento de
diabetes melito tipo 2, com perfil de
segurança provavelmente melhor do que
os observados com outros
sensibilizadores da insulina.
Em 1994, Velazquez et al.129 avaliaram
pela primeira vez os efeitos da
administração da metformina em 26
pacientes obesas com SOP com a
intenção de investigar o papel da
resistência à insulina na patogênese da
síndrome. Após 6 meses de uso de
metformina com doses de 1.500 mg/dia,
os autores relataram redução
significativa na circulação de níveis de
andrógenos e do peso corporal. Além
disso, demonstraram a eficácia da
metforminana regularização dos ciclos
menstruais, que passaram a ser
ovulatórios em pacientes com SOP.
Atualmente, ginecologistas e
endocrinologistas prescrevem a
metformina para tratar pacientes com
SOP. A AE-PCOS sugere que a
metformina seja usada para tratar e
prevenir a progressão da IGT em
pacientes portadoras de SOP.
A American Association of Clinical
Endocrinologists recomenda a
metformina como intervenção inicial em
pacientes com sobrepeso ou obesas
com SOP. Em 2007, foi reunido o
International ESHRE/ASRM-sponsored
PCOS Consensus Workshop Group para
discutir desafios terapêuticos de
mulheres com infertilidade e SOP.
Questões importantes foram debatidas,
como a eficácia e a segurança dos
diversos tratamentos disponíveis para
essas mulheres, incluindo medicamentos
sensibilizadores de insulina. O grupo de
estudo concluiu que os sensibilizadores
de insulina não deveriam ser
administrados como agentes de
primeira escolha para induzir a
ovulação de mulheres com SOP,
restringindo-se seu uso a pacientes com
IGT. Essas dúvidas permanecem,
provavelmente porque ainda é preciso
conhecer melhor os efeitos da
metformina e seus regimes de
administração em pacientes que sofrem
das consequências da SOP. Em 2008,
Nestler publicou um editorial
interessante, no qual criticou as
conclusões do consenso de 2007 e
manteve o debate aberto sobre essa
questão. Há cada vez mais consenso
sobre o uso de sensibilizadores de
insulina nos tratamentos de portadoras
de resistência insulínica, seja na
prevenção de distúrbios metabólicos,
seja no auxílio do tratamento de
infertilidade.
É importante que o uso da metformina
não seja banalizado, que não ocorra em
todas as pacientes com SOP, pois se
beneficiam dele apenas as mulheres com
resistência insulínica marcada clínica ou
laboratorialmente. Seu uso na
infertilidade, como mais bem discutido a
seguir, deve ser como coadjuvante na
estimulação ovariana. As doses podem
variar entre 1.700 mg até 2.550 mg/dia na
apresentação comum, ou 500 a 1.500 mg
na apresentação XR (microcapsulada).
Um trabalho de Bruno et al. confrontou
doses de 1.500 e 2.550 mg quando na
variação do IMC das portadoras de SOP,
evidenciando-se que as pacientes com
IMC maiores se beneficiam com doses
maiores.
Apesar de uma metanálise publicada
posteriormente ter ido de encontro ao
artigo anterior, o protocolo de Bruno et
al. tem sido comprovado na prática
clínica. É fundamental esclarecer às
pacientes os inconvenientes dos eventos
adversos como náuseas, vômitos,
diarreia e mal-estar, principalmente no
início. Deve-se orientar as pacientes a
fazer uso junto as refeições, para
diminuir esses efeitos. Outro recurso
seria iniciar com doses menores até
atingir a dose desejada no tratamento.
6. Listar as possibilidades terapêuticas
para o tratamento da SOP
A escolha do tratamento para as
mulheres com SOP depende dos
sintomas apresentados. Os sintomas
geralmente se encaixam em três
categorias: distúrbios relacionados com
a menstruação, sintomas relacionados
com o excesso de andrógenos e
estratégias do manejo da infertilidade.
Na Figura 32.1 foram colocados quadros
com fundo azul, para chamar a atenção
para os medicamentos usados no
tratamento e sua atuação na
fisiopatologia da SOP.
- Hiperandrogenismo:
➔ Contraceptivos orais
combinados;
COC promove o feedback
negativo sobre a produção de
LH, diminuindo a síntese de
andrógenos pelos ovários.
Outros mecanismos pelos quais
os COCs reduzem os
androgênios incluem: diminuição
dos níveis de andrógeno em
circulação livre por meio do
aumento da produção da SHBG;
diminuição da secreção de
andrógeno suprarrenal; e
inibição da conversão periférica
da testosterona em
di-hidrotestosterona e a ligação
da di-hidrotestosterona aos
receptores de andrógeno. Os
progestógenos têm diferentes
graus de efeitos andrógenos.
Mais recentes, os COCs contêm
progestógenos menos
androgênicos, como
noretindrona, desogestrel e
norgestimato.
➔ A espironolactona:
Um antagonista da
aldosterona, é um
antiandrogênico que atua
principalmente por ligação ao
receptor de andrógeno como um
antagonista. Também inibe no
ovário a esteroidogênese e atua
diretamente na inibição da
atividade da 5α-redutase,
concorrendo com os receptores
de andrógeno nos folículos.
Doses de 25 a 200 mg/dia em
uma ou duas doses divididas são
recomendadas. Quando usada
isoladamente, a espironolactona
pode causar irregularidades
menstruais e a feminização de
fetos masculinos, portanto, as
portadoras de SOP devem evitar
a gravidez, administrando-se a
espironolactona em combinação
com anticoncepcionais orais. A
espironolactona pode causar
hiperpotassemia, devendo ser
usada com precaução em
pacientes com história de litíase
ou alterações renais.
➔ A drosperinona é um
progestógeno mais recente que
funciona como antagonista do
receptor de andrógeno, e é um
análogo de espironolactona com
atividade antimineralocorticoide.
Mas a ciproterona e a
clormadinona ainda são a
escolha quando se pensa em um
forte poder antiandrogênico. O
dienogeste é outro progestógeno
mais recente, com propriedades
antiandrogênicas. Embora
existam riscos associados a COC,
os benefícios parecem superar
os riscos na maioria dos
pacientes com SOP
➔ Finasterida:
A finasterida é um
antiandrógeno que inibe
competitivamente a 5α-redutase
no tecido hepático, resultando
em inibição da conversão de
testosterona em
di-hidrotestosterona e
diminuição de seus níveis
plasmáticos. A finasterida é
categoria X para a gravidez,
dado o risco de feminização do
feto masculino, tendo
recomendação semelhante à da
espironolactona.
- Irregularidade menstrual:
O uso de qualquer COC já pode
inibir a proliferação endometrial e
suas consequências, além de ajudar
a regularizar o ciclo dessas
pacientes. Os contraceptivos orais
combinados com progestógenos
antiandrogênicos já citados servem
a este princípio de proteção
endometrial. Entretanto, em
pacientes que desejam engravidar,
ou não querem fazer uso de
contraceptivos combinados ou em
que estes estão contraindicados,
pode-se se lançar mão de
progestógenos de segunda fase.
Nesse caso, pode-se sugerir a
progesterona micronizada em 100 mg
em 10 ou 14 dias corridos com início
no 14o dia do ciclo, ou a
di-hidrogesterona na dose de 10 mg,
a medroxiprogesterona também em
10 mg ou acetato de nomegestrol na
dose de 5 mg, todos em mesmo
esquema de segunda fase. Todos
seriam indicados para proteção
endometrial e regularização do ciclo
- Infertilidade:
A perda de peso pode melhorar os
níveis de andrógenos circulantes,
juntamente com o fornecimento de
inúmeros outros benefícios
metabólicos para as pacientes com
SOP. Os benefícios da perda de peso
podem ser evidentes com uma perda
de pelo menos 5% do peso corporal,
sendo recomendada como terapia
de primeira linha para a gestão da
infertilidade em mulheres com
sobrepeso e obesas com SOP. A
obesidade traz um risco para a
gravidez e ainda está associada a
abortamentos. Além disso, a
obesidade está associada a redução
na resposta a tratamentos de
fertilidade, incluindo citrato de
clomifeno e gonadotrofinas. A
cirurgia bariátrica tem se mostrado
eficaz para melhorar a regularidade
do ciclo, aumentar a ovulação e a
concepção espontânea.
➔ Citrato de clomifeno:
O citrato de clomifeno é o fármaco
de primeira escolha para induzir a
ovulação em mulheres com SOP, mas
como modelador seletivo do
receptor de estrogênio tem ação
parcial. A sua atividade
antiestrogênica no hipotálamo induz
a liberação de GnRH, aumentando a
secreção do FSH pela hipófise
➔ Letrozol:
O letrozol é o inibidor de aromatase
mais empregado para induzir a
ovulação, sendo administrado em
doses entre 2,5 e 7,5 mg/dia durante
5 dias, começando no dia 3o dia. O
letrozol apresenta algumas
vantagens sobre o clomifeno, por
não apresentar antiestrogênicos no
endométrio, e ter meia-vida mais
curta e maior taxa de ovulação
monofolicular. Uma recente revisão
sistemática e metanálise de ensaios
clínicos randomizados comparando
letrozol com clomifeno indicou que a
administração de letrozol foi
associada a uma taxa de ovulação
maior por paciente.
- Estilode vida:
➔ O mais importante é o estilo de
vida, devendo-se estimular uma
dieta reduzida em carboidratos e
com mais proteínas, com um
acompanhamento de
nutricionista. Os exercícios
físicos devem ser estimulados de
4 a 5 vezes/semana para se obter
eficácia e também
acompanhados por um
profissional qualificado,
principalmente se a paciente
estiver com obesidade. Essa
mudança no perfil e estilo de
vida contribui para a melhora de
todos os sintomas discutidos
aqui, melhor até que todas as
substâncias citadas;
compreendendo a dificuldade
dessas mudanças, cabe
acompanhar sempre essas
mulheres para evitar todo o
processo de SM que pode vir a
se instaurar com precocidade.
● ggg