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UNIVERSIDADE FEDERAL DE MINAS GERAIS 
FACULDADE DE FARMÁCIA 
PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM MEDICAMENTOS E ASSISTÊNCIA 
FARMACÊUTICA 
 
 
ROGÉRIO GUIMARÃES DE LIMA SILVA 
 
 
 
AVALIAÇÃO DA QUALIDADE DA ANTICOAGULAÇÃO ORAL EM 
CARDIOPATAS ATENDIDOS EM AMBULATÓRIOS DE REFERÊNCIA 
EM BELO HORIZONTE 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
Belo Horizonte 
2016 
	
ROGÉRIO GUIMARÃES DE LIMA SILVA 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
AVALIAÇÃO DA QUALIDADE DA ANTICOAGULAÇÃO ORAL EM 
CARDIOPATAS ATENDIDOS EM AMBULATÓRIOS DE REFERÊNCIA 
EM BELO HORIZONTE 
 
Dissertação apresentada ao Programa de 
Pós-Graduação em Medicamentos e 
Assistência Farmacêutica da Faculdade de 
Farmácia da Universidade Federal de Minas 
Gerais, como requisito parcial à obtenção do 
título de Mestre em Medicamentos e 
Assistência Farmacêutica. 
 
 
Orientadora: Profa. Drª. Maria Auxiliadora 
Parreiras Martins. 
 
Coorientadora: Profa. Drª Caryne Margotto 
Bertollo. 
 
 
 
 
 
 
 
 
Belo Horizonte 
2016 
	
 
 
	
	
	
	
	
	
	
	
	
	
	
	
	
	
	
	
	
	
	
	
	
	
	
	
 
Aos meus pais, José Lima e Elizabeth. 
	
AGRADECIMENTOS 
 
Ao Deus (in) visível por me agraciar com a Sua boa, agradável e perfeita vontade (Rm 
12:2). 
Aos meus pais, por se dedicarem sempre a dar o melhor, mesmo com toda minha 
ingratidão. 
Aos meus irmãos, cunhados e sobrinhos, em especial ao Vitor, por ter me arrancado 
sorrisos em épocas de céu de bronze. 
Às minhas orientadoras Maria Auxiliadora e Caryne Margotto pela confiança, paciência, 
investimento e por não desistirem de mim, mesmo quando tudo parecia perdido. 
Obrigado por cada palavra de incentivo e por contribuírem com minha formação. Esse 
trabalho não seria possível sem vocês. 
Ao HRTN e ao HC/UFMG e toda equipe que de alguma forma contribuírem com a 
coleta dos dados e com a realização desse projeto, em especial aos pacientes das 
clínicas de anticoagulação. 
À Josiane Costa pela ajuda no recrutamento, ao Pedro Guimarães pela revisão dos 
prontuários médicos, a Gabi Rebouças pela confecção do banco de dados, a Isadora 
pelo auxilio na dupla digitação e no cálculo do TTR, à Josiane Moreira pela ajuda com 
os resultados da RNI dos pacientes do HRTN, ao João e a Aline pela contribuição com 
os pacientes do HC/UFMG. 
Aos professores Milena Soriano e Adriano Max pelas sugestões no exame de 
qualificação, o que norteou e enriqueceu esse trabalho. 
Ao PPGMAF e a UFMG por acreditarem nesse trabalho e por contribuírem novamente 
com minha formação, em especial ao Silas por sempre estar disponível a organizar a 
parte burocrática de uma pós-graduação. 
 
	
	
	
	
	
	
	
	
	
	
	
	
	
	
	
	
	
	
	
	
	
	
	
Bons tempos, tempos difíceis, mas nunca tempos ruins. 
Steve Jobs 
	
RESUMO 
 
A qualidade da anticoagulação oral é um determinante crítico na qualidade de vida dos 
pacientes em uso contínuo dessa classe de medicamentos. Pacientes cardiopatas e 
com indicações de anticoagulação oral podem se beneficiar do tratamento quando o 
time in therapeutic range (TTR) está acima de 60%. Nessa faixa, o risco de 
sangramento e complicações tromboembólicas é minimizado, aumentando a efetividade 
e segurança do tratamento. Os inibidores de vitamina K são os anticoagulantes orais 
(ACO) mais usuais, sendo a varfarina o mais utilizado no Brasil. Dentre as 
características desse fármaco, destaca-se sua estreita faixa terapêutica e uma ampla 
variabilidade na dose resposta ao tratamento o que requer monitorização laboratorial 
periódica. O tempo de protrombina (TP) é o método mais comum usado para monitorar 
a terapia anticoagulante, por meio da relação normalizada internacional (RNI). A RNI 
varia de 2,0 a 3,0 para a maioria das indicações. Esse estudo tem como objetivo 
investigar a qualidade da anticoagulação oral em pacientes cardiopatas, atendidos em 
duas clínicas de anticoagulação (CA) vinculadas a dois hospitais de ensino no 
município de Belo Horizonte. Trata-se de um estudo observacional de coorte 
retrospectivo, que avaliou variáveis sociodemográficas e clínicas. Foram avaliados 544 
pacientes, com mediana de idade de 63,7 (Quartil 1 (Q1) 54,3, Quartil 3 (Q3) 73,6) 
anos, sendo maioria do sexo feminino (57,4%), apresentando baixo grau de 
escolaridade e renda. A fibrilação atrial (FA) foi a indicação da ACO mais predominante 
(77,1%). A mediana da fração da RNI na faixa terapêutica foi 53,5% (Q1 43,5, Q3 62,5) 
e mediana do TTR foi 64,3% (Q1 54,0, Q3 74,0). A mediana do número de 
medicamentos utilizados incluindo a varfarina foi de 6,0 (Q1 5,0, Q3 7,0) e a maioria 
dos pacientes apresentaram comorbidades (97,5%; mediana 3,0 (Q1 2,0, Q3 5,0). O 
TTR institucional foi considerado satisfatório, principalmente ao ser obtido em um país 
em desenvolvimento e em um grupo de pacientes com baixo grau socioeconômico e 
cultural. Entretanto, observou-se baixo TTR individual para 210 (38,4%) pacientes. 
PALAVRAS CHAVE: varfarina, cardiopatias, tromboembolismo, tempo de protrombina. 
	
ABSTRACT 
 
The quality of oral anticoagulation is a critical determinant in the quality of life of patients 
in continuous use of this class of drugs. Patients with heart disease with indications for 
oral anticoagulation may benefit from treatment when the time in therapeutic range 
(TTR) is above 60%. In this range, the risk of bleeding and thromboembolic 
complications is minimized, increasing the effectiveness and safety of the treatment. 
The inhibitors of vitamin K are the most common oral anticoagulants (OAC) in the 
clinical pratice and warfarin is the most used OAC in Brazil. Warfarin has a narrow 
therapeutic index and a wide variability in the dose response to the treatment Therefore, 
it requires periodic laboratory monitoring. The prothrombin time (PT) is the most 
common method used to monitor anticoagulant therapy through the International 
Normalized Ratio (INR). The INR ranges from 2.0 to 3.0 for most indications. This study 
aims to investigate the quality of oral anticoagulation in patients with heart disease, 
attended at two anticoagulation clinics (AC) linked to two university hospitals in the city 
of Belo Horizonte. This is an observational retrospective cohort study that evaluated 
sociodemographic and clinical variables. A total of 544 patients was evaluated, with a 
median age of 63.7 (Quartile 1 (Q1) 54.3, Quartile 3 (Q3) 73.6) years, the majority was 
female (57.4%), presenting a low degree of schooling and income. Atrial fibrillation (AF) 
was the most predominant OAC indication (77.1%). The median fraction of the INR in 
the therapeutic range was 53.5% (Q1 43.5, Q3 62.5) and the median of the TTR was 
64.3% (Q1 54.0, Q3 74.0). The median of medications used including warfarin was 6.0 
(Q1 5.0, Q3 7.0) and the majority of patients presented comorbidities (97.5%, median 
3.0 (Q1 2.0, Q3 5.0)). The institutional TTR was considered satisfactory, mainly when it 
was obtained in a developing country and in a patient group with low socioeconomic and 
cultural level. However, low individual TTR was observed for 210 (38.4%) patients. 
 
KEYS WORD: warfarin, heart diseases, thromboembolism, prothrombin time. 
	
	
	
LISTA DE ILUSTRAÇÕES 
 
Figura 1 Relação teórica da incidência de tromboembolismo e hemorragia com a 
intensidade da anticoagulação ....................................................................................... 28 
Figura 2 Fluxograma de triagem para avaliação de critérios de elegibilidade ............... 39	
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
	
LISTA DE TABELAS 
 
Tabela 1 Características sociodemográficas dos pacientes estudados em duas clínicas 
de anticoagulação .......................................................................................................... 40 
Tabela 2 Características clínicas dos pacientes estudados em duas clínicas de 
anticoagulação ...............................................................................................................41 
Tabela 3 Descrição dos eventos adversos hemorrágicos e tromboembólicos em duas 
clínicas de anticoagulação, n (%) ................................................................................... 43 
Tabela 4 Descrição dos medicamentos de uso contínuo, excluindo a varfarina, pelos 
pacientes atendidos em duas clínicas de anticoagulação, segundo grupo anatômico da 
classificação ATC, n=2700* ........................................................................................... 43 
Tabela 5 Descrição dos medicamentos de uso contínuo, excluindo a varfarina, pelos 
pacientes atendidos em duas clínicas de anticoagulação, segundo grupo terapêutico da 
classificação ATC, n=2700* ........................................................................................... 44 
Tabela 6 Descrição de uma seleção dos medicamentos de uso contínuo pelos 
pacientes atendidos em duas clínicas de anticoagulação, exceto a varfarina* ............. 46 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
	
LISTA DE ANEXOS 
 
Anexo 1 Aprovação do Comitê de Ética em Pesquisa ................................................... 60 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
	
LISTA DE APÊNDICES 
 
Apêndice A Formulário de recrutamento de pacientes .................................................. 61 
Apêndice B Protocolo para coleta de dados por meio de entrevista com o paciente .... 62 
Apêndice C Protocolo para coleta de dados por meio de prontuários médicos ............. 63 
Apêndice D Termo de consentimento livre e esclarecido .............................................. 65 
Apêndice E Descrição completa dos medicamentos de uso contínuo, excluindo a 
varfarina, pelos pacientes atendidos em duas clínicas de anticoagulação, segundo 
grupo químico da classificação ATC. ............................................................................. 67 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
	
LISTA DE ABREVIATURAS E SIGLAS 
 
ACO Anticoagulante oral 
ATC Anatomical Therapeutic Chemical 
FA Fibrilação Atrial 
AVC Acidente Vascular Cerebral 
CA Clínica de anticoagulação 
CAAE Certificado de Apresentação para Apreciação Ética 
COEP Comitê de Ética em Pesquisa 
CYP Citocromo P450 
EUA Estados Unidos da América 
GLA γ- carboxiglutamina 
HC/UFMG Hospital das Clínicas da Universidade Federal de Minas Gerais 
HRTN Hospital Risoleta Tolentino Neves 
ISI Índice de Sensibilidade Internacional 
KH2 Vitamina K reduzida 
KO Vitamina K oxidada 
Q1 Quartil 1 
Q3 Quartil 3 
RNI Relação Normalizada Internacional 
SUS Sistema Único de Saúde 
TCLE Termo de Consentimento Livre e Esclarecido 
TEP Tromboembolismo pulmonar 
TP Tempo de Protrombina 
TTR Time in therapeutic range 
	
TVP Trombose venosa profunda 
UFMG Universidade Federal de Minas Gerais 
VKORC1 Vitamina K epóxido redutase 
WARF Wisconsin-Madison’s Wisconsin Alumni Research Foundation 
 
	
	
	
	
	
	
	
	
	
	
	
	
	
	
	
	
 
	
SUMÁRIO 
	
1 INTRODUÇÃO ............................................................................................................ 16 
2 JUSTIFICATIVA .......................................................................................................... 18 
3 REVISÃO DA LITERATURA ...................................................................................... 19 
3.1 Indicações clínica do uso de anticoagulantes orais ................................................. 19 
3.2 Propriedades farmacológicas da varfarina ............................................................... 22 
3.3 Eventos adversos ..................................................................................................... 27 
3.4 Manejo de pacientes em uso de varfarina ............................................................... 29 
4 OBJETIVOS ................................................................................................................ 32 
4.1 Objetivo geral ........................................................................................................... 32 
4.2 Objetivos específicos ............................................................................................... 32 
5 METODOLOGIA ......................................................................................................... 33 
5.1 Desenho e local do estudo do estudo ...................................................................... 33 
5.2 Recrutamento ........................................................................................................... 33 
5.3 Critérios de inclusão ................................................................................................. 34 
5.4 Critérios de não inclusão .......................................................................................... 34 
5.5 Coleta de dados ....................................................................................................... 34 
5.6 Variáveis ................................................................................................................... 34 
5.7 Desfechos de interesse ............................................................................................ 35 
5.7.1 TTR – Time in therapeutic range ........................................................................... 35 
5.7.2 Complicações hemorrágicas ................................................................................. 36 
5.7.3 Complicações tromboembólicas ........................................................................... 37 
6 CÁLCULO AMOSTRAL ............................................................................................. 37 
7 ANÁLISE ESTATÍSTICA ............................................................................................ 37 
8 ASPECTOS ÉTICOS .................................................................................................. 38 
9 RESULTADOS ............................................................................................................ 38 
9.1 Características sociodemográficas da população do estudo ................................... 39 
9.2 Características clínicas da população do estudo ..................................................... 40 
9.3 Caracterização dos medicamentos .......................................................................... 43 
10 DISCUSSÃO ............................................................................................................. 47 
	
11 CONSIDERAÇÕES FINAIS ...................................................................................... 53 
REFERÊNCIAS .............................................................................................................. 54 
ANEXOS ........................................................................................................................ 60 
APÊNDICES .................................................................................................................. 61 
 
 
	
	
	
	
	
	
	
	
	
	
	
	
	
	
	
 
 
	
	
 
16	
	
1 INTRODUÇÃO 
 
O aumento da expectativa de vida ao nascer tem elevado a frequência de doenças 
cardiovasculares. Essa elevação também está relacionada com a melhoria do acesso a 
serviços de saúde, o que contribui para um maior número de pacientes diagnosticados 
com essas doenças. No Brasil, as doenças cardiovasculares são responsáveis pela 
morte anual de quase 20.000 idosos, aproximadamente 0,1% do total de idosos 
(ENZWEILER et al., 2011). Os anticoagulantes orais (ACO) são frequentemente 
indicados em indivíduos com doenças cardiovasculares, que cursam com eventos 
tromboembólicos ou maior risco de desenvolvê-los, sendo os inibidores de vitamina K 
os mais utilizados. No Brasil, a varfarina é o principal anticoagulante oral, o qual é 
amplamente distribuído pelo Sistema Único de Saúde (SUS). A varfarina é prescrita 
para prevenção primária e secundária da trombose venosa profunda(TVP), 
tromboembolismo pulmonar (TEP), prevenção de embolia sistêmica ou acidente 
vascular cerebral (AVC), em pacientes com próteses mecânicas valvares, com 
diagnóstico de fibrilação atrial (FA) e pessoas com doença de Chagas que apresentem 
fatores de risco para tromboembolismo (VERHOEF et al., 2014; HARTER; LEVINE; 
HENDERSON, 2015; PAIXÃO et al., 2009). 
 
A varfarina é um inibidor de vitamina K que apresenta estreita faixa terapêutica, ampla 
variedade na dose-resposta e alto risco para ocorrência de eventos adversos, 
representados principalmente pelos sangramentos. Por isso, o tratamento com varfarina 
requer monitorização laboratorial periódica realizada pela relação normalizada 
internacional (RNI), calculada a partir do tempo de protrombina (TP). A RNI-alvo para a 
maioria das indicações de varfarina é entre 2,0 e 3,0 (AGENO et al., 2012). 
 
Sendo uma das indicações mais predominantes para o uso de ACO, a FA apresenta 
prevalência em países desenvolvidos de 1% a 2,5% (VERHOEF et al., 2014), sendo a 
quinta maior causa de morte no Brasil e a quinta maior causa de internação no SUS, 
onde aproximadamente 1,5 milhões de pacientes apresentam este diagnóstico 
(ZIMERMAN et al., 2009). O número de internações associadas à FA ultrapassa 
17	
	
225.000 e a mortalidade atinge 88.000 pessoas anualmente (ANDRE et al., 2006). Um 
estudo realizado em várias regiões da França estimou o custo total associado ao 
tratamento da FA em 886 milhões de dólares, sendo considerando como custo as 
hospitalizações, uso de medicamentos, exames médicos mais aprofundados, perda do 
trabalho e procedimentos paramédicos (LE HEUZEY et al., 2004). Pacientes com FA 
têm risco aumentado em aproximadamente 20 vezes de desenvolver AVC, sendo essa 
condição clínica uma das principais causas de mortalidade e incapacidade do mundo. 
Além da FA, fatores de risco como hipertensão, diabetes melito, idade, tabagismo, 
obesidade, sedentarismo, também estão associados ao AVC e se constituem 
problemas de saúde pública em todo mundo. No Brasil, estudos conduzidos entre 
janeiro 2006 a maio de 2007 estimaram os gastos com AVC em 366,9 milhões de 
dólares (CHRISTENSEN et al., 2009). 
 
Considerando a importância do emprego terapêutico da varfarina, Connolly et al. (2008) 
descreveram que a qualidade da anticoagulação oral é um determinante crítico para 
redução da incidência de eventos adversos ao tratamento, sendo o time in therapeutic 
range (TTR) o método mais frequentemente utilizado para essa avaliação. Neste 
estudo, os autores descreveram que pacientes com TTR ≥60% usufruem de benefício 
duas vezes maior em relação à terapia com antiagregantes plaquetários, demonstrando 
uma associação entre baixo valor do TTR e um aumento das taxas de eventos 
tromboembólicos e hemorrágicos em pacientes em uso de anticoagulantes orais 
(CONNOLLY et al., 2008; WHITE et al., 2007). 
 
Diferentes modalidades de seguimento podem ser adotadas para o manejo do 
tratamento com varfarina, tais como o seguimento usual feito por cardiologistas ou 
médicos clínicos gerais, o acompanhamento em clínicas de anticoagulação (CA), o uso 
de dispositivos informatizados de ajuste de dose ou automonitorização auxiliado por 
aparelhos portáteis (point of care). As CA são definidas como clínicas multidisciplinares 
onde médicos, enfermeiros e farmacêuticos assumem a responsabilidade pela 
monitorização terapêutica do paciente em uso de ACO. Nesse modelo de assistência, o 
cuidado não é centrado necessariamente no profissional médico e atua utilizando 
18	
	
condutas padronizadas para manejo da dose e orientações ao paciente. Estudos 
conduzidos para investigar o controle da anticoagulação oral promovido pelas CA 
demonstraram resultados semelhantes ou superiores com relação ao controle da RNI 
ou à redução da taxa de complicações hemorrágicas ou tromboembólicas quando 
comparadas ao seguimento usual (ABDELHAFIZ; WHEELDON, 2004; CHIQUETTE et 
al., 1998; NICHOL et al., 2008; VAN WALRAVEN et al., 2006; WILSON et al., 2003). 
 
Mesmo com a introdução dos anticoagulantes orais alvo-específicos, considera-se que 
a varfarina continuará sendo um medicamento relevante no Brasil, principalmente no 
contexto do SUS, devido ao seu baixo custo, maior amplitude de indicações 
terapêuticas, além de ser um medicamento amplamente estudado. 
 
2 JUSTIFICATIVA 
 
Devido ao envelhecimento populacional e à melhoria de acesso da população ao 
serviço de saúde no Brasil, o número de pacientes com diagnóstico definitivo de 
cardiopatia e, especificamente FA, poderá aumentar significativamente nas próximas 
décadas. Os ACO são frequentemente indicados no tratamento desses pacientes e a 
disponibilidade de CA no âmbito do SUS representa um avanço no manejo do 
tratamento. Contudo, devido às particularidades e risco inerente ao uso da varfarina, a 
avaliação da qualidade do controle da RNI se faz necessária para acompanhar o 
desempenho das CA e assegurar que seus objetivos estejam de fato sendo 
alcançados. Os parâmetros de avaliação da qualidade da anticoagulação oral 
representam indicadores diretamente relacionados à efetividade e segurança do 
tratamento. A relevância da execução do presente estudo está na perspectiva de 
melhor entendimento de como duas importantes clínicas de anticoagulação que atuam 
no âmbito do SUS em Belo Horizonte se situam frente aos parâmetros 
internacionalmente utilizadas para predição do risco de complicações ao longo da 
farmacoterapia com varfarina. Os resultados encontrados poderão criar subsídios para 
o planejamento de intervenções focadas na melhoria da qualidade e segurança desse 
tratamento nesses serviços. 
19	
	
3 REVISÃO DA LITERATURA 
	
3.1 Indicações clínica do uso de anticoagulantes orais 
	
O envelhecimento da população mundial, ocasionado pelo aumento da expectativa de 
vida ao nascer, tem ocasionado profundas mudanças sociais e no estado de saúde das 
pessoas. Esse aumento da longevidade tem contribuído para um maior tempo de 
exposição a fatores de risco relacionados a doenças como as cardiovasculares, que 
representam uma das mais importantes causas de mortalidade no mundo. Apesar das 
taxas de mortalidade por doenças cardiovasculares no Brasil terem diminuído ao longo 
dos anos, elas ainda são a principal causa de morte entre idosos. Estudos mostram que 
essas doenças foram responsáveis por 28,1% de todas as mortes no país e, se 
excluídas as mortes por violência e outras causas externas, esse valor sobe para 
32,1% (MASSA et al., 2016). Os ACO são frequentemente indicados em indivíduos com 
doenças cardiovasculares. No Brasil, a varfarina é o principal anticoagulante utilizado e 
é amplamente distribuído pelo SUS, sendo prescrita para prevenção primária e 
secundária TVP, TEP, prevenção de embolia sistêmica ou AVC em pacientes com 
próteses mecânicas valvares e com diagnóstico de FA e pessoas com doença de 
Chagas que apresentem fatores de risco para tromboembolismo (VERHOEF et al., 
2014; HARTER; LEVINE; HENDERSON, 2015; PAIXÃO et al., 2009). 
 
Pacientes diagnosticados com FA apresentam um maior risco de eventos 
tromboembólicos, pois a estase sanguínea na região apical dos átrios pode levar à 
formação de trombo que pode se fragmentar em embolo e atingir a circulação sistêmica 
(LIP; TSE; LANE, 2012). O estudo de Framinghan (1978) demonstrou que a 
probabilidade de um evento tromboembólico nos pacientes com FA é 17,5 vezes maior 
em relação à população sem FA (LAVITOLA et al., 2009). A FA está associada, 
também, ao risco de TVP e TEP. Após seis meses do diagnóstico de FA, o risco de 
TEP é de 80% maior em relação a pacientes sem FA (ENGA et al., 2015). A 
morbimortalidade associada à FA pode contribuir para a redução da qualidade de vida 
do indivíduo e trazer grandes implicações econômicas. O uso de varfarina em pacientes 
20	
	
diagnosticados com FA reduz o risco de complicações tromboembólicas emaproximadamente 60% (VERHOEF et al., 2014). 
 
Por essa razão, diferentes diretrizes recomendam a tromboprofilaxia em pacientes com 
FA. Entretanto, essa indicação requer avaliação por meio de uma classificação de risco 
que envolve como critérios o histórico e parâmetros clínicos do paciente (FREEDMAN; 
POTPARA; LIP, 2016). Atualmente, o algoritmo CHA2DS2-VASc, definido por 
insuficiência cardíaca congestiva, hipertensão, idade ≥75 anos, diabetes mellitus, AVC, 
doença vascular, idade de 65 a 74 anos e sexo feminino, tem sido amplamente usado 
para avaliação de risco de AVC em indivíduos com FA de origem não valvar e permite 
estratificá-los em graus de risco de zero a nove. De acordo com essa avaliação, o risco 
é considerado elevado acima de 2,0, determinando a indicação do uso de ACO (LIP et 
al., 2010). 
 
A classificação de risco de sangramentos também é útil e possibilita a determinação 
mais segura da indicação de uso do anticoagulante oral. O algoritmo HAS-BLED, 
proposto em 2010, leva em consideração características sociodemográficas e clínicas, 
tais como hipertensão, função hepática e renal, AVC, história ou predisposição para 
sangramento, estabilidade da RNI, idade ≥65 anos, uso concomitante de bebida 
alcoólica e drogas de abuso. Esse algoritmo permite estratificar os pacientes em três 
categorias de risco de sangramento: baixo, moderado e alto (PISTERS et al., 2010). A 
aplicação desses algoritmos norteia de forma mais objetiva a avaliação individual do 
risco-benefício da indicação da farmacoterapia com ACO. 
 
Outros algoritmos também foram elaborados para avaliação de risco de sangramento 
como, por exemplo, o ORBIT, um algoritmo com cinco fatores de risco, tais como idade 
≥75 anos; redução na hemoglobina, no hematócrito ou história de anemia; história de 
sangramento; insuficiência renal; tratamento com antiplaquetário. Esse algoritmo 
demonstrou bom desempenho na predição de eventos hemorrágicos e também pode 
ser usado na avaliação de risco de sangramento em pacientes tratados com varfarina 
(O’BRIEN et al., 2015). Apesar da disponibilidade de algoritmos para avaliação e de 
21	
	
diretrizes para o manejo do paciente com FA, a adesão a essas recomendações 
permanece incompleta o que resulta no uso desnecessário, bem como na omissão de 
uso em pacientes com elevado risco de AVC e que necessitam da tromboprofilaxia 
(KAKKAR et al., 2013; PROIETTI et al., 2016). 
 
Outro importante grupo com risco aumentado para eventos tromboembólicos é o dos 
pacientes com prótese mecânica de válvula cardíaca. A alteração do fluxo sanguíneo e 
a ativação dos sistemas de coagulação, devido à exposição do sangue a superfícies 
artificiais, contribuem para aumentar esse risco. Nesses pacientes, a tromboprofilaxia 
também é bastante relevante. Estudos mostram uma redução de 75% no risco de 
embolia grave quando os pacientes mantinham um controle adequado durante o uso de 
derivado cumarínico (VERHOEF et al., 2014). Ressalta-se que, no primeiro mês do pós-
operatório, os mecanismos de controle da anticoagulação oral devem ser intensificados 
devido ao aumento da variabilidade de resposta aos ACO e do maior risco de eventos 
tromboembólicos (SEILER et al., 2004; VAHANIAN et al., 2012). 
 
Por sua vez, o tromboembolismo venoso, caracterizado pela TVP e TEP, 
frequentemente ocorre como uma complicação de cirurgia de joelho ou quadril. Vários 
outros fatores podem estar relacionados com o aumento do risco de eventos 
tromboembólicos tais como hipertensão, diabetes melito, idade, tabagismo, obesidade, 
sedentarismo, FA, anemia falciforme e doença de chagas (FURIE et al., 2011) e o uso 
de varfarina após alta hospitalar ou quando o paciente é diagnostico com evento 
tromboembólico que não seja decorrente de cirurgia, pode reduzir o risco dessas 
complicações (VERHOEF et al., 2014). No caso da doença de Chagas, Paixão et al. 
(2009) descreveram uma associação desta doença com o risco do desenvolvimento de 
eventos cardioembólicos e cerebrovasculares. O mecanismo envolvido pode ser 
explicado pela inflamação e surgimento de lesões tanto no endotélio quanto no 
endocárdio, com consequente aumento do risco trombogênico. 
 
22	
	
 
3.2 Propriedades farmacológicas da varfarina 
 
Por muitos anos, os inibidores de vitamina K foram os únicos anticoagulantes de uso 
oral disponíveis para o tratamento e prevenção de eventos tromboembólicos primários 
e secundários, apresentando efetividade em muitas indicações e sendo amplamente 
utilizado no mundo. Dentre os inibidores de vitamina K, os mais usuais são varfarina, 
acenocumarol, femprocumona e fluindiona. A varfarina é uma mistura racêmica dos 
enantiômeros R e S, sendo este de 2,7 a 3,8 vezes mais potente que o enantiômero R. 
O registro desse medicamento representa uma história de sucesso de transferência de 
tecnologia da Universidade de Wisconsin-Madison’s Wisconsin Alumni Research 
Foundation – WARF. A história começa em 1933, quando um fazendeiro de Deer Park 
no Texas, Estados Unidos (EUA), fez uma visita inesperada ao laboratório do professor 
Karl Paul Link, da escola de agricultura da universidade. O fazendeiro suspeitava que a 
morte das vacas de sua propriedade estava relacionada à ingestão das folhas de trevo 
doce. Por essa razão, o fazendeiro levou amostras da planta e de sangue não 
coagulado de uma de suas vacas para o laboratório de Link. Em 1941, após anos de 
pesquisa, Link e sua equipe isolaram o anticoagulante das folhas de trevo doce e o 
patentearam com o nome de warfarin, em homenagem a WARF, tendo seu uso inicial 
restrito como veneno para roedores (WARF, [2016?]). Somente após 1951, quando um 
recruta do exército norte americano sobreviveu a uma tentativa de suicídio após a 
utilização de doses maciças de uma preparação de varfarina destinada ao controle de 
roedores, foi que o potencial terapêutico da varfarina foi cogitado para prevenção e 
tratamento de doenças tromboembólicas (WEITZ, 2012). 
 
Os anticoagulantes orais da classe dos cumarínicos são inibidores de vitamina K. Os 
fatores de coagulação II, VII, IX e X e as proteínas anticoagulantes C, S e Z (AGENO et 
al., 2012) são sintetizados em grande parte no fígado e são biologicamente inativos. 
Sua ativação é dependente de vitamina K reduzida (KH2), dióxido de carbono e 
oxigênio molecular. A reação é catalisada pela γ-glutamil carboxilase, formando epóxido 
de vitamina K (KO) e resíduos de γ-carboxiglutamina (GLA) nos fatores de coagulação 
23	
	
e nas proteínas anticoagulantes. Por sua vez, a 2,3-epóxido redutase (VKORC1) 
regenera a KH2. Esse processo de regeneração é inibido pela varfarina que, em doses 
terapêuticas, reduz dentre 30 a 50% da quantidade total de cada um dos fatores de 
coagulação não carboxilados supracitados (WEITZ, 2012). A varfarina apresenta 
biodisponibilidade oral quase completa, podendo ser encontrada no plasma uma hora 
após a sua administração oral. A varfarina atinge concentração sérica máxima (Cmax) 
em 4 horas, liga-se quase completamente (99%) às proteínas do plasma, em especial a 
albumina, e apresenta volume de distribuição de 0,14 L/Kg. O efeito anticoagulante 
desse fármaco geralmente se estabelece dentro de 24 horas após a administração oral, 
e não há evidência de que a plenitude gástrica tenha alguma influência na sua 
farmacocinética (MICROMEDEX® 1.0, eletronic version, 2012). A varfarina é 
metabolizada extensivamente pelas enzimas microssomais hepáticas, incluindo as do 
citocromo P450, CYP2C9, CYP2C19, CYP2C8, CYP1A2 e CYP3A4, em metabólitos 
hidroxilados. Também é biotransformada por redutases, gerando álcoois de varfarina, 
que apresentam atividade anticoagulante mínima (MICROMEDEX® 1.0, eletronic 
version, 2012). A S-varfarina é transformada em metabólitos inativos pela CYP2C9, 
enquanto que a R-varfarina é transformada pela CYP1A2, CYP2C19 (via secundária) e 
CYP3A4 (via secundária) (WEITZ, 2012). Pacientes que possuemos alelos CYP2C9*2 
e CYP2C9*3, 11% e 7% dos caucasianos respectivamente, podem apresentar 
diminuição do clearence da S-varfarina. Pacientes caucasianos, carreadores dos alelos 
variantes CYP2C9*5, CYP2C9*9 e CYP2C9*11 e pacientes com ascendência africana, 
carreadores dos alelos CYP2C9*5, CYP2C9*6 e CYP2C9*11, podem ter a 
metabolização mediada pela CYP2C9 diminuída, o que reduz o clearance da varfarina 
(MICROMEDEX® 1.0, eletronic version, 2012). No Brasil, um estudo realizado com 116 
pacientes que faziam uso de varfarina demonstrou que os alelos CYP2C9*2, 
CYP2C9*3, VKORC1-1639G>A, e APOE *ε4, estavam associados a doses mais baixas 
de varfarina (DE OLIVEIRA ALMEIDA et al., 2014). 
 
Aproximadamente 92% dos metabólitos inativos da varfarina são excretados na urina, e 
uma pequena fração é eliminada nas fezes. A taxa média de depuração do plasma é de 
0,045ml/min-1 Kg-1 e a meia-vida varia de 25 a 60 horas com média de cerca de 40 
24	
	
horas. A duração de ação da varfarina é de 2 a 5 dias e a meia-vida da R-varfarina (37 
a 89 horas) é maior do que a meia-vida da S-varfarina (21 a 43 horas) (WEITZ, 2012). 
Os inibidores de vitamina K, acenocumarol e femprocumona, também são encontrados 
como isômeros óticos, mas com diferentes características estereoquímicas. A forma 
enantiomérica R do acenocumarol apresenta meia-vida de eliminação de 9 horas e é 
metabolizado primariamente pela CYP2C9 e CYP2C19. Esse isômero é mais potente 
que o isômero S, que apresenta meia-vida de eliminação de 0,5 horas, sendo 
metabolizado pela CYP2C9. A femprocumona apresenta meia-vida de eliminação de 
5,5 dias para as duas formas enantioméricas, ambas sendo metabolizada pela 
CYP2C9. Para este fármaco, o enantiômero S é 1,5 a 2,5 vezes mais potente do que o 
enantiômero R. Por fim, a fluindiona apresenta meia-vida de eliminação de 31 horas, e 
não é constituído como um composto quiral (AGENO et al., 2012). 
 
A varfarina apresenta interação com inúmeros medicamentos e outras substâncias que 
podem reduzir ou aumentar o seu efeito anticoagulante. Martins et al. (2011) 
descreveram uma considerável discrepância entre diferentes fontes de informação 
quanto as interações potenciais de varfarina. De forma geral, os medicamentos que 
podem reduzir o efeito anticoagulante incluem a colestiramina, que se liga à varfarina 
no trato gastrointestinal ocasionando redução na sua absorção; os barbitúricos, a 
carbamazepina e a rifampicina que aumentam a depuração metabólica da varfarina 
devido à indução das enzimas hepáticas, em especial CYP2C9; e a ingestão de 
grandes quantidades de alimentos ou suplementos ricos em vitamina K (WEITZ, 2012). 
Os medicamentos que podem aumentar o efeito anticoagulante da varfarina incluem 
aqueles que inibem as enzimas hepáticas, em especial a CYP2C9, como a amiodarona, 
antifúngicos azólicos, cimetidina, clopidogrel, clotrimazol, dissulfiram, fluoxetina, 
isoniazida e metronidazol, e aqueles medicamentos que participam do deslocamento 
dos locais de ligação das proteínas como o diurético de alça furosemida. Outros fatores 
que aumentam o efeito anticoagulante da varfarina são a deficiência relativa de 
vitamina K, resultado de dietas inadequadas, como no caso de pacientes recebendo 
nutrição parenteral. O uso de antimicrobianos altera a microbiota intestinal, a qual está 
relacionada a síntese de vitamina K, e também pode resultar em deficiência relativa 
25	
	
dessa vitamina (WEITZ, 2012). Para minimizar o risco de eventos adversos decorrentes 
de interações medicamentosas, é indicado, quando viável, evitar o uso concomitante de 
varfarina com fármacos de potencial interação, substituindo-os por medicamentos sem 
evidências de interação. Quando essa substituição não é possível, é recomendado 
aumentar a frequência de monitorização realizando ajustes de dose da varfarina, 
quando necessário (AGENO et al., 2012). 
 
A varfarina é um medicamento de uso oral com dose inicial que varia de 5 mg a 10 
mg/dia nos primeiros dias, sendo ajustada gradativamente, conforme a necessidade. 
Devido à ampla variabilidade na dose-resposta e índice terapêutico estreito, a 
monitorização laboratorial se faz necessária para guiar os ajustes da dose do 
medicamento. O TP é o teste laboratorial utilizado para monitorar a terapia com 
varfarina. O teste é realizado adicionando-se cálcio e tromboplastina ao plasma 
citratado. A capacidade de resposta de uma tromboplastina pode ser medida avaliando 
seu índice de sensibilidade internacional (ISI), pois elas podem variar na sua 
capacidade de resposta à varfarina. O reconhecimento dessa sensibilidade estimulou o 
desenvolvimento da RNI, aprovada em 1982, calculada da seguinte forma: 
RNI: 
O ISI reflete a capacidade de resposta de uma determinada tromboplastina à redução 
dos fatores de coagulação dependentes da vitamina K. Quanto mais sensível o 
reagente, menor será o valor de ISI (HIRSH et al., 2003). 
 
O monitoramento da RNI é mais frequente no início da terapia com ACO com o objetivo 
de avaliar a resposta do paciente e realizar os ajustes de dose necessários para manter 
estável a RNI dentro da faixa terapêutica pré-estabelecida. Tanto a dose inicial quanto a 
dose de manutenção são definidas com base nos valores da RNI. Depois da RNI 
estabilizada, a frequência do monitoramento pode ser realizada em intervalos de quatro 
a seis semanas (VERHOEF et al., 2014; AGENO et al., 2012). Para pacientes 
hospitalizados, a RNI é realizada diariamente até que se mantenha estável por dois 
26	
	
dias consecutivos (AGENO et al., 2012). O ajuste de dose do ACO requer maior 
frequência de monitorização laboratorial para alcance da RNI-alvo (AGENO et al., 
2012). Para pacientes que não estão em uso ACO, o valor da RNI é 1,0. Em muitos 
países, a RNI-alvo para pacientes com diagnóstico de FA e tromboembolismo venoso é 
de 2,0 a 3,0. Isso significa que, in vitro, o sangue desses pacientes apresenta um tempo 
2 a 3 vezes maior para coagular em relação a pacientes que não estão usando ACO. 
Para os pacientes com prótese valvar metálica, a RNI-alvo pode ser de 2,5 a 3,5 
(VERHOEF et al., 2014). 
 
A variação interindividual da dose diária varia em dependência a vários fatores, tais 
como idade, altura, peso, gênero, comorbidades, uso contínuo de outros medicamentos 
e fatores genéticos. Pacientes idosos, em geral, requerem dose diária menor de 
varfarina e pacientes de maior estatura e com sobrepeso requerem uma dose maior. 
Poderá haver variação da dose diária intraindividual devido às modificações na ingestão 
dietética de vitamina K, alteração no padrão de uso de medicamentos, alterações no 
estado de saúde do paciente (febre, vômitos, etc.) e devido a não adesão ao tratamento 
(VERHOEF et al., 2014; AGENO et al., 2012). Foi apontado que a presença de 
polimorfismos genéticos nos genes da CYP2C9 e VKORC1 pode contribuir em um-terço 
de todas as variações, sendo as variações relacionadas aos polimorfismos da VKORC1 
(aproximadamente 30%) maiores do que as variações relacionadas aos polimorfismos 
da CYP2C9 (geralmente menor do que 10%) (VERHOEF et al., 2014). 
 
Vários esforços têm sido direcionados na busca de outros medicamentos com 
segurança e eficácia comprovada para o tratamento e controle de eventos 
tromboembólicos. Os inibidores do fator de coagulação Xa, como a rivaroxabana, e os 
inibidores direto de trombina, como a dabigatrana, apresentam evidência de benefícios 
em vários estudos, em especial nos casos onde o paciente é submetido a cirurgia do 
joelho ou quadril, eliminando a necessidade de monitorização do paciente na 
tromboprofilaxia de curto prazo (ADAM et al., 2013). Esses novos anticoagulantes 
apresentam como desvantagem o alto custo de tratamento e a ausência de antídotos 
específicos registrados no Brasil para reversão de sangramentos. Outra desvantagem é 
27	
	
a falta de evidência em estudos da utilização desses novos anticoagulantesno 
tratamento e controle de eventos tromboembólicos em pacientes diagnosticados com 
doença de Chagas (CAROD-ARTAL; GASCON, 2010) e em pacientes com prótese 
valvar metálica (CONNOLLY et al., 2008). 
 
3.3 Eventos adversos 
 
A hemorragia é o principal evento adverso associado ao uso de varfarina e está 
diretamente relacionada à RNI. Pacientes com RNI fora da faixa terapêutica 
apresentam maior risco de desenvolver evento tromboembólico com valores 
subterapêuticos e aqueles com valores supraterapêuticos apresentam risco aumentado 
de sangramento. Esse risco aumenta consideravelmente quando a RNI é >4,5 e 
aumenta exponencialmente para valores de RNI >6,0 (VAHANIAN et al., 2012). Vários 
fatores estão relacionados ao aumento do risco de hemorragia, tais como, idade 
avançada, comorbidades graves incluindo câncer, doença renal crônica, disfunção 
hepática, hipertensão arterial, AVC prévio, abuso de álcool e o uso concomitante de 
antiagregantes plaquetários ou de outros medicamentos que inibem a metabolização da 
varfarina (AGENO et al., 2012). Shehab et al. (2010) identificaram que mais de 65.000 
pacientes são tratados anualmente em serviços de emergência nos EUA em 
consequência de hemorragia relacionada ao uso de varfarina. Em um estudo conduzido 
no Brasil, Lavitola et al. (2009) demostraram que dos 338 pacientes recrutados, 65 
(19%) apresentaram episódios de sangramento, desses 65 pacientes, 53 (81,54%), 
apresentaram RNI ≥3,5 e 12 (18,46%) dos pacientes RNI <3,5. Em todos esses 12 
pacientes foram identificadas alguma patologia associada. 
 
O cálculo da porcentagem de tempo da RNI na faixa terapêutica é um dos métodos 
mais indicados para avaliação da qualidade da anticoagulação oral que se correlaciona 
com o risco de complicações tromboembólicas e hemorrágicas (MEARS et al., 2014). 
Em um estudo realizado por Connolly et al. (2008), a média do tempo que o paciente se 
encontra na faixa terapêutica desejada, mais conhecido como TTR, de pacientes de 
526 centros clínicos foi calculada, indicando que existe uma associação entre um valor 
28	
	
baixo de TTR e o aumento das taxas de eventos tromboembólicos e sangramentos 
graves. Os resultados dos estudos SPORTIF III e V, conforme descrito por White et al. 
(2007), classificaram os pacientes de acordo com o tempo da RNI na faixa terapêutica 
em controle adequado, apresentando TTR >75%; controle moderado, apresentando 
TTR de 60% a 75%; e controle inadequado, apresentando TTR <60%. O grupo 
classificado como controle inadequado apresentou uma maior taxa de mortalidade 
anual (4,2%) e sangramento grave (3,9%) se comparado com os grupos classificados 
como moderado (1,8% e 2,0% respectivamente) e controle adequado (1,7% e 1,6% 
respectivamente) (WHITE et al., 2007). Esses resultados permitem inferir que o 
monitoramento do paciente por meio do acompanhamento dos resultados da RNI 
contribui para um tratamento mais efetivo, assegurando uma melhora significativa na 
proteção do paciente contra eventos tromboembólicos e episódios de sangramento. A 
Figura 1 ilustra a relação do tempo da RNI na faixa terapêutica com a taxa de eventos 
adversos, onde existe uma intensidade da anticoagulação considerada ideal com risco 
minimizado de eventos adversos (PATEL et al., 2011). 
	
Figura 1 Relação teórica da incidência de tromboembolismo e hemorragia com a 
intensidade da anticoagulação 
	
Legenda: O risco de tromboembolismo diminui exponencialmente com o aumento da dose do ACO, aumentando 
exponencialmente o risco de sangramento. (adaptado de PATEL et al., 2011). 
29	
	
Valores da RNI supraterapêuticos podem ser revertidos, quando na ausência de 
sangramentos, com administração oral de vitamina K nas doses de 1 mg a 2 mg e 
dependem da RNI-alvo, do valor atual da RNI e da meia-vida do ACO. A redução da 
dose ou interrupção temporária do uso do medicamento pode permitir a queda gradual 
dos valores da RNI. Para reversão imediata do efeito anticoagulante em casos de 
hemorragia grave, a administração intravenosa de plasma fresco congelado ou 
complexo protrombínico concentrado devem ser consideradas (HARTER; LEVINE; 
HENDERSON, 2015). A administração de fator VII recombinante ativado (rfVIIa) não é 
recomendado devido a insuficiência de estudos que comprovem a sua eficácia e 
segurança (VAHANIAN et al., 2012). 
 
3.4 Manejo de pacientes em uso de varfarina 
	
Para assegurar a efetividade e segurança do tratamento dos pacientes em uso contínuo 
de varfarina, a avaliação da qualidade da monitorização da RNI se faz necessária. Os 
métodos utilizados envolvem cálculos mais simples, como a porcentagem de valores da 
RNI na faixa terapêutica, como mais complexos, como o TTR e a área sob a curva da 
RNI-alvo elevado ao quadrado ao longo do tempo. Os métodos de escolha devem, 
preferencialmente, predizer desfechos clínicos e apresentar facilidade no cálculo e 
interpretação dos resultados (ROSE et al., 2015). Apesar disso, estudos recomendam o 
uso de pelo menos um método de análise de modo a promover efetividade e segurança 
no tratamento com ACO (SCHMITT; SPECKMAN; ANSEL, 2003). Em um estudo 
observacional realizado em Boston, EUA, com pacientes com FA em uso contínuo de 
varfarina, Rose et al. (2015) compararam a habilidade de diferentes métodos de 
controle da RNI para prever hemorragia clinicamente relevante. Dentre os métodos de 
estudo, a variabilidade da RNI, reflexo da estabilidade da anticoagulação, foi o melhor 
preditor associado à hemorragia clinicamente relevante, seguido pelo TTR, que reflete a 
intensidade da anticoagulação. A variabilidade da RNI avalia o grau em que a RNI do 
paciente se desvia da RNI-alvo em um intervalo de tempo. Considera-se que a RNI do 
paciente varia continuamente em resposta a muitas perturbações independentes e que 
30	
	
essa variação aumenta na medida em que o intervalo de análise aumenta (FIHN et al., 
1993). 
 
A combinação desses dois métodos, TTR e variabilidade da RNI, forneceram 
informações complementares, apresentando uma maior capacidade de predizer 
hemorragia clinicamente relevante quando empregados em conjunto. O estudo 
identificou também que, o método mais fácil de calcular, como o cálculo da 
porcentagem da RNI na faixa terapêutica, apresentou resultados significativos 
associados com o risco de hemorragia, sendo fortemente correlacionado ao TTR 
(r=0,85). Esse resultado é de extrema importância, pois para o cálculo do TTR e da 
variabilidade da RNI geralmente se usam softwares que nem sempre estão disponíveis 
para uso clínico (ROSE et al., 2015). 
 
A qualidade da anticoagulação pode estar associada a determinadas características 
dos pacientes e do cuidado oferecido. Em um estudo observacional multicêntrico 
conduzido na Espanha com 948 pacientes com diagnóstico de FA, identificou-se que 
54% dos pacientes apresentaram controle inadequado (TTR <65%) e que 46% dos 
pacientes permaneceram mais da metade do tempo fora da faixa terapêutica desejada 
(BERTOMEU-GONZALES et al., 2015). O controle adequado da anticoagulação (TTR 
≥65%) foi associado a um melhor grau de escolaridade, menor número de 
comorbidades e baixo risco de sangramento, de acordo com o algoritmo HAS-BLED. O 
controle inadequado aumenta o risco de eventos adversos e requer o planejamento de 
intervenções. Dentre as estratégias para monitorização, destacam-se o seguimento 
clínico usual realizado por cardiologistas ou médicos clínicos gerais, o uso de 
dispositivos de ajuste de dose por computador, a automonitorização dos testes da RNI 
através do uso de aparelhos point-of-care, e o acompanhamento em CA (BERTOMEU-
GONZALES et al., 2015). 
 
Pengo et al., 2006 descreveram que a monitorização realizada em CA é mais frequente 
na Holanda, Espanha e Inglaterra e a monitorização a nível de cuidados médicos de 
rotina, como consultas a cardiologistas e clínico geral, é mais frequente na França, 
31	
	
Canadá, EUA e Itália.Em vários estudos, o seguimento em CA se destaca pelo 
potencial de melhoria do controle da anticoagulação oral e, consequentemente, da 
redução das complicações advindas do tratamento (CHIQUETTE et al., 1998; WILSON 
et al., 2003; VAN WALRAVEN et al., 2006). As CA são definidas como clínicas 
multidisciplinares que podem ser compostas por médicos, enfermeiros e farmacêuticos 
que assumem responsabilidades voltadas para orientações dos pacientes. Cabe à 
equipe tomar decisões quanto ao ajuste de dose, frequência de monitorização e a 
identificação de eventos adversos. A incidência de eventos tromboembólicos e 
hemorragia grave foi avaliada em um estudo observacional com 271 pacientes em uso 
de ACO e com prótese mecânica de válvula cardíaca, antes e após a sua admissão em 
CA. A incidência desses eventos adversos foi significativamente menor quando os 
pacientes eram atendidos na CA (hemorragia 1,0% vs. 4,9% pacientes/ano; eventos 
tromboembólicos 0,6% vs. 6,6% pacientes/ano), o que fortalece o potencial de cuidado 
da CA na minimização de eventos adversos relacionados ao uso de ACO 
(CORTELAZZO et al., 1993). Chiquette et al. (1998), descreveram que pacientes 
acompanhados em CA, supervisionada por um farmacêutico clínico, apresentaram 
melhor controle de anticoagulação em relação ao seguimento usual, com redução das 
taxas de complicações hemorrágicas graves (1,6% vs 3,9%) e tromboembólicas (3,3% 
vs. 11,8%) de 50% a 80%, além da redução dos custos do cuidado em 1600 dólares 
por paciente/ano. 
 
Um ensaio clínico randomizado conduzido no Canadá avaliou a qualidade da 
anticoagulação oral, comparando a monitorização do paciente em CA, com a 
monitorização efetuada por médicos de família (WILSON et al., 2003). Embora as 
diferenças sejam discretas, os valores da RNI dos pacientes acompanhados nas CA 
ficaram 82% do tempo dentro da faixa terapêutica comparado aos 76% dos valores da 
RNI de pacientes acompanhados por médicos de família e os pacientes acompanhados 
por CA mostraram maior grau de satisfação com o serviço. 
 
Van Walraven et al. (2006) realizaram uma revisão sistemática com metaregressão, 
considerando para a análise final 67 artigos, publicados entre 1987 e 2005, com 123 
32	
	
grupos de pacientes, tendo em média 128 pacientes/grupo. A maioria dos grupos, 
68,3%, era de pacientes acompanhados em CA, 24,4% de pacientes referentes a 
práticas comunitárias e 7,3% de pacientes referentes a ensaios clínicos randomizados. 
Em todos os grupos, a porcentagem de tempo médio na faixa terapêutica foi de 63,6% 
(95% intervalo de confiança (IC), 61,6-65,6%). As indicações de uso do ACO foram 
diversas, sendo a FA (69%) a indicação mais predominante, tendo a varfarina (73%) 
como o anticoagulante mais utilizado. Os estudos relacionados ao acompanhamento de 
pacientes em práticas comunitárias apresentaram uma redução do tempo na faixa 
terapêutica de 12,2% (95% IC, -19,5% a 4,8%), comparado com ensaios clínicos 
randomizados, e de -8,3% (95% IC, -4,4% a -12,1%) comparado às CA. Em relação aos 
ensaios clínicos randomizados e as CA, não houve diferença significativa, 
demonstrando que as CA apresentaram desempenho similar aos ensaios clínicos 
randomizados na prevenção de eventos tromboembólicos e hemorragias (VAN 
WALRAVEN et al., 2006). 
 
4 OBJETIVOS 
	
4.1 Objetivo geral 
	
• Investigar a qualidade da anticoagulação oral em pacientes com doenças 
cardiovasculares atendidos em duas clínicas de referência em Belo Horizonte 
 
4.2 Objetivos específicos 
	
• Descrever o perfil sociodemográfico e clínico dos pacientes em uso de varfarina. 
• Avaliar a qualidade do controle da anticoagulação oral por meio da fração da RNI 
na faixa terapêutica e do TTR 
• Investigar a frequência de eventos tromboembólicos e hemorrágicos 
 
 
33	
	
5 METODOLOGIA 
	
5.1 Desenho e local do estudo do estudo 
	
Trata-se de estudo observacional descritivo de coorte retrospectivo, realizado entre 
2009 a 2015, em duas CA vinculados a dois hospitais públicos de ensino de Belo 
Horizonte, sendo o Hospital Risoleta Tolentino Neves (HRTN) e o Hospital das Clínicas 
da Universidade Federal de Minas Gerais (HC/UFMG). Ambos estão totalmente 
inseridos na rede pública de saúde. O HRTN está situado no eixo norte da região 
metropolitana de Belo Horizonte e é responsável pela assistência a pacientes de 
urgência clínica e cirúrgica, traumatológica e não traumatológica. Sua cobertura 
engloba uma população de 1,1 milhão de habitantes daquela região, contemplando os 
municípios de Ribeirão das Neves, Vespasiano, Santa Luzia, Pedro Leopoldo, 
Matozinhos, Confins, Esmeraldas, Jaboticatubas, Contagem e São José da Lapa 
(HRTN, 2016). O HC/UFMG é um hospital universitário, público e geral localizado no 
centro da região hospitalar de Belo Horizonte. Realiza atividades de ensino, pesquisa e 
assistência, sendo referência nos sistemas municipal e estadual de saúde no âmbito do 
SUS, realizando atendimentos a pacientes com patologias de média e alta 
complexidade (HC/UFMG, 2016). 
 
5.2 Recrutamento 
	
Os participantes do estudo foram recrutados nos horários de atendimento do serviço 
das CA do HRTN e do HC/UFMG, no período de outubro de 2014 a fevereiro de 2015. 
Durante o tempo de espera do atendimento, os pacientes foram convidados para 
participar da pesquisa por meio da assinatura do termo de consentimento livre e 
esclarecido (TCLE). A coleta de dados foi realizada por dois pesquisadores 
previamente treinados por meio de entrevistas individuais para aplicação do 
questionário e coleta de dados sociodemográficos e clínicos (APÊNDICES A, B, C). 
 
34	
	
5.3 Critérios de inclusão 
 
Foram considerados elegíveis para entrada no estudo, pacientes com idade igual ou 
superior a 18 anos, de ambos os sexos, regularmente acompanhados nas CA do HRTN 
e HC/UFMG, em uso contínuo de varfarina por pelo menos dois meses, com 
diagnóstico definitivo de cardiopatia e presença de pelo menos uma indicação para uso 
de varfarina incluindo FA, prótese mecânica de válvula cardíaca, histórico de TVP, TEP, 
trombo intracardíaco e AVC. 
 
5.4 Critérios de não inclusão 
 
Não foram incluídos no estudo: pacientes com previsão de uso de varfarina por menos 
de 12 meses, tempo mínimo aceitável para que se estabilizem as flutuações dos 
resultados da RNI e o paciente se adapte ao uso do medicamento, com expectativa de 
vida inferior a um ano, com dificuldades cognitivas para comunicação e falta de 
cuidador ou acompanhante com envolvimento adequado e que não aceitaram 
participar. 
 
5.5 Coleta de dados 
 
A coleta de dados sociodemográficos, clínicos e de utilização de medicamentos foi 
realizada inicialmente por aplicação de questionários aos pacientes e as informações 
obtidas foram complementadas após consulta aos prontuários médicos e prescrições 
médicas. Os resultados de RNI foram recuperados nos bancos de dados informatizados 
dos hospitais estudados. 
 
5.6 Variáveis 
 
Foram consideradas como variáveis explicativas as seguintes informações: 
 
35	
	
• Dados sociodemográficos: sexo, idade, grau de escolaridade, renda mensal em 
reais, coabitação, cor da pele autodeclarada e identificada como branca e não 
branca; 
• Dados clínicos: comorbidades, número de medicamentos utilizados 
continuamente por mais de 30 dias incluindo a varfarina, indicação do 
tratamento, RNI-alvo (2,0-3,0; 2,5-3,5), necessidade de acompanhamento para 
uso da varfarina, fração da RNI na faixa terapêutica, TTR, registro de 
sangramentos e complicações tromboembólicas. 
 
Nota: Os medicamentos registrados em prontuários médicos e utilizados por mais de 30 
dias foram classificados de acordo com o grupo anatômico, terapêutico e químico da 
classificação Anatomical Therapeutic Chemical (ATC) da Organização Mundial da 
Saúde (OMS), que desde 1996 passou a ser reconhecida como padrão internacional 
para os estudos de utilização de medicamentos. Nessesistema de classificação, os 
medicamentos são divididos em diferentes grupos, de acordo com o órgão ou sistema 
no qual eles atuam e suas propriedades químicas, farmacológicas e terapêuticas. Os 
medicamentos são divididos em cinco níveis diferentes, sendo o primeiro dividido em 
quatorze grupos principais, seguido de subgrupos farmacológicos/terapêuticos 
(segundo nível). Os terceiro e quarto níveis correspondem a subgrupos 
químicos/farmacológicos/terapêuticos, e o quinto nível, às substâncias químicas. 
 
5.7 Desfechos de interesse 
 
Os desfechos de interesse foram TTR e fração da RNI na faixa terapêutica e 
complicações hemorrágicas e tromboembólicas. 
 
5.7.1 TTR – Time in therapeutic range 
 
Neste estudo, a qualidade da anticoagulação oral foi avaliada utilizando-se o cálculo da 
proporção de valores da RNI na faixa terapêutica e por meio do método Rosendaal, que 
assume uma relação linear entre dois valores consecutivos da RNI, atribuindo um valor 
específico da RNI para cada dia entre os testes (ROSENDAAL et al., 1993). O resultado 
36	
	
de TTR é apresentado em porcentagem e requer no mínimo dois resultados da RNI os 
quais foram obtidos ao longo do maior período de seguimento entre os anos de 2009 e 
2015 e utilizados para o cálculo todos os resultados da RNI nesse período. 
Considerando que, intervalos maiores ou iguais a 56 dias entre valores da RNI não são 
interpolados (ROSENDAAL et al., 1993; RAZOUKI et al., 2014), foi necessário realizar a 
média aritmética ponderada entre dois ou mais conjuntos de valores da RNI, para 
aqueles pacientes que apresentaram essa condição. O resultado da média foi 
considerado como o valor de TTR final do indivíduo. Os pacientes foram classificados 
como tendo TTR inadequado (<60%) ou adequado (≥60%) (CONNOLLY et al., 2008). 
Outros pontos de corte foram testados arbitrariamente, subdividindo-se os valores de 
TTR em quatro categorias, a saber: 0,0-29,9%, 30,0-59,9%, 60,0-74,9%, 75,0-100,0% 
(CONNOLLY et al., 2008). 
 
5.7.2 Complicações hemorrágicas 
 
As complicações hemorrágicas foram coletadas por meio de consulta aos prontuários 
médicos dos pacientes recrutados no estudo. Essas complicações foram diferenciadas 
de acordo com a gravidade, adaptando-se a definição de Patel et al., 2011 (APÊNDICE 
C), conforme segue: 
 
- Hemorragia Grave: sangramento clinicamente evidente associado a qualquer um dos 
seguintes: óbito; envolvimento de sítio anatômico crítico (intracraniano, espinal, 
pericárdico, articular, retroperitonial, ou intramuscular com síndrome do compartimento); 
queda de >2 g/dL na concentração de hemoglobina; transfusão de >2 unidades de 
sangue total ou concentrado de hemácias; ou invalidez permanente. 
 
- Hemorragia não grave clinicamente relevante: sangramento evidente que não atenda 
ao critério para sangramentos graves, mas que requer intervenção médica, contato não 
agendado (presencial ou por telefone) com o profissional de saúde, interrupção 
temporária do tratamento, dor, ou que interfere negativamente nas atividades diárias. 
 
37	
	
- Hemorragia não grave: eventos que não atendem aos critérios de hemorragia grave e 
não grave clinicamente relevante. 
5.7.3 Complicações tromboembólicas 
 
A ocorrência de complicações tromboembólicas foi identificada também por consulta 
aos prontuários médicos dos pacientes recrutados no estudo, sustentadas através de 
exames confirmatórios de imagem (APÊNDICE C): 
 
• Acidente vascular cerebral isquêmico: história de AVC e/ou sequelas ao exame 
físico e/ou exame confirmatório de imagem como tomografia e/ou ressonância 
nuclear magnética 
• Trombose venosa profunda dos membros inferiores e superiores: duplex scan 
e/ou venografia 
• Tromboembolismo pulmonar: angiotomografia e/ou cintilografia de ventilação-
perfusão e/ou arteriografia 
• Outros tipos de tromboembolismo sistêmico que não se enquadram em TVP, 
TEP e AVE: exames confirmatórios de imagem compatíveis com o quadro clínico 
do paciente. 
 
6 CÁLCULO AMOSTRAL 
 
A amostra foi calculada, considerando-se a frequência previamente apurada da 
proporção de pacientes com controle inadequado da RNI (TTR <60%), após um 
levantamento realizado em uma das CA estudadas. Para o cálculo, foi utilizado o 
programa OpenEpi (DEAN et al., 2006). Considerando que 43% dos pacientes do 
HC/UFMG apresentam TTR <60% e atribuindo IC de 95%, obteve-se um total de 232 
pacientes para o HRTN e 257 para o HC/UFMG. 
 
7 ANÁLISE ESTATÍSTICA 
 
O banco de dados foi construído e validado por dupla digitação no programa EpiData 
38	
	
(versão 3.1; EpiData Assoc, Odense M, Denmark) . Os dados foram analisados 
utilizando-se o programa Statistical Package for Social Sciences (SPSS for Windows, 
versão 22.0; SPSS, Chicago, IL). Foram aplicados cálculo de proporções e medidas de 
tendência central e variabilidade para descrição dos dados. As variáveis quantitativas 
foram avaliadas quanto à distribuição normal através do teste de Kolmogorov-Smirnov 
com correção de Lilliefors, considerando nível de significância de 5%. Foi registrado o 
total de ocorrências de uso crônico de medicamentos pelos pacientes, exceto a 
varfarina, sendo utilizadas as frequências absoluta e relativa (proporções) para 
descrever a lista de medicamentos, conforme a classificação ATC. Foi aplicado o teste 
de Spearman para avaliar a correlação entre a fração de RNI em faixa terapêutica e o 
TTR, adotando nível de significância de 5%. 
 
8 ASPECTOS ÉTICOS 
 
Considerando-se os termos da Resolução 466/2012 do Conselho Nacional de Saúde 
(BRASIL, 2012), todos os aspectos éticos foram observados quanto ao estudo 
envolvendo seres humanos. O projeto foi aprovado pelo Comitê de Ética em Pesquisa 
da Universidade Federal de Minas Gerais (COEP/UFMG) em 18 de dezembro 2013 
(CAAE - 08136613.4.0000.5149) (Anexo 1). Todos os participantes da pesquisa 
assinaram o termo de consentimento livre e esclarecido TCLE (Apêndice D). 
Acrescenta-se que o mestrando não pertence ao quadro de funcionários de nenhuma 
das instituições envolvidas e não interferiu na conduta médica e nem em decisões 
terapêuticas durante a condução do estudo. 
 
9 RESULTADOS 
 
Foram avaliados como potencialmente elegíveis ao estudo 464 pacientes do HRTN e 
333 do HC/UFMG. Desses pacientes, 222 do HRTN e 21 do HC/UFMG foram excluídos 
por não preencherem os critérios de inclusão, conforme demonstrado na figura 2. 
	
39	
	
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
 
9.1 Características sociodemográficas da população do estudo 
 
Foram incluídos no estudo, 242 pacientes do HRTN e 312 pacientes do HC/UFMG, 
totalizando 554 pacientes. A idade dos pacientes apresentou mediana de 63,7 (Quartil 1 
(Q1) 54,3; Quartil 3 (Q3) 73,6) anos, sendo a maioria do sexo feminino (n=318; 57,4%). 
A maioria dos pacientes se declarou como não brancos (n=376; 67,9%). Em relação ao 
grau de escolaridade, 351 (63,4%) pacientes apresentaram ensino fundamental 
incompleto. A mediana de renda mensal foi R$ 724,00 (Q1 448,0; Q3 724,0) reais. Na 
Tabela 1 é apresentada a caracterização detalhada do perfil sociodemográfico dos 
pacientes do estudo. 
 
 
 
 
 
Pacientes excluídos (n=21) 
Recusaram participar (n=21)
 
 
Incluídos (n=312) 
Pacientes elegíveis (n=464) 
HRTN HC/UFMG 
Pacientes elegíveis (n=333) 
 
Pacientes Excluídos (n= 222) 
Indicação ACO <1 ano (n=162) 
Recusaram participar (n= 44) 
Outra indicação ACO (n=15) 
Transferência (n=1) 
 
Incluídos (n=242) 
Analisados (n=554) 
Abreviaturas: HRTN, Hospital Risoleta Tolentino Neves; HC/UFMG, Hospital das Clínicas/UFMG; ACO, anticoagulação oral. 
Figura 2 Fluxograma de triagem para avaliação de critérios de elegibilidade 
40	
	
Tabela 1 Características sociodemográficas dos pacientes estudados em duas clínicas 
de anticoagulação 
 HRTN (n=242) HC/UFMG (n=312) Total (n=554) 
Idade, mediana (Q 1; Q3) 68,4 (58,7; 76,0) 61,0 (51,25; 70,1) 63,7 (54,3; 73,6) 
Sexo feminino, n (%) 131(54,1) 187 (59,9) 318 (57,4) 
Cor da pele, n (%) 
 Não branco 172 (71,1) 204 (65,4) 376 (67,9)178 
 Branco 70 (28,9) 108 (34,6) 178 (32,1) 
Escolaridade, n (%) 
 Nunca estudou 38 (15,7) 27 (8,7) 65 (11,7) 
 Ensino fundamental incompleto 138 (57,0) 213 (68,3) 351 (63,4) 
 Ensino fundamental completo 28 (11,6) 25 (8,0) 53 (9,6) 
 Ensino médio incompleto 8 (3,3) 7 (2,2) 15 (2,7) 
 Ensino médio completo 23 (9,5) 36 (11,5) 59 (10,6) 
 Graduação incompleta 2 (0,8) 3 (1,0) 5 (0,9) 
 Graduação completa 3 (1,2) 1 (0,3) 4 (0,7) 
 SI 2 (0,8) - 2 (0,4) 
Necessidade de auxílio para uso de 
varfarina, n (%) 62 (25,6) 36 (11,5) 98 (17,7) 
Renda mensal R$ reais, mediana (Q 1; Q3) 724,0 (724,0; 928,7) 603,3 (362,0; 724,0) 724,0 (448,0; 724,0) 
Abreviaturas: HRTN, Hospital Risoleta Tolentino Neves; HC/UFMG, Hospital das Clínicas/UFMG; Q1, Quartil 1; Q3, 
Quartil 3; SI, sem informação. 
	
	
9.2 Características clínicas da população do estudo 
 
A caracterização clínica dos pacientes (Tabela 2) evidencia que a mediana do número 
de medicamentos utilizados continuamente foi de 6,0 (Q1 5,0; Q3 7,0), com mínimo de 
1 e máximo de 15 medicamentos utilizados. A RNI-alvo de 2,0 a 3,0 foi a mais 
frequente (n=439, 79,2%). A mediana da fração da RNI na faixa terapêutica foi de 53,5 
(Q1 43,5; Q3 62,5) e a mediana do TTR foi 64,3 (Q1 54,0; Q3 74,0). O coeficiente de 
Spearman foi 0,88 (p<0.001) demonstrando alta correlação entre a fração de RNI na 
faixa terapêutica e o TTR. O número de comorbidades apresentou mediana de 3,0 (Q1 
2,0; Q3 5,0). A FA foi a indicação mais frequente 427 (77,1%), seguida pela prótese 
mecânica de válvula cardíaca 137 (24,7%). Quase todos dos pacientes (n=538, 97,5%) 
apresentaram comorbidades, sendo as mais prevalentes a hipertensão arterial 
sistêmica (n=403, 72,7%) e dislipidemia (n=231, 72,7%). 
41	
	
Tabela 2 Características clínicas dos pacientes estudados em duas clínicas de 
anticoagulação 
 (continua) 
 HRTN (n=242) HC/UFMG (n= 312) Total (n=554) 
Número de medicamentos em uso crônico incluindo 
varfarina 
 Mediana, (Q1; Q3) 
 (mínimo, máximo) 
 
6,0 (5,0; 7,0) 
1,15 
 
 6,0 (4,0; 7,0) 
1,12 
 
6,0 (5,0; 7,0) 
1,15 
RNI-alvo, n (%) 
 2,0-3,0 222 (91,7) 217 (69,6) 439 (79,2) 
 2,5-3,5 20 (8,3) 95 (30,4) 115 (20,8) 
TTR, mediana (Q 1; Q3)* 66,8 (57,0; 76,7) 61,5 (52,2; 72,0)** 64,3 (54,0; 74,0) 
TTR por categoria, n (%)* 
 0-29,9% 8 (3,3%) 8 (2,6%) 16 (2,9%) 
 30-59,9% 67 (27,7%) 127 (41,8%) 194 (35,5%) 
 60-74,9% 96 (39,7%) 119 (39,1%) 215 (39,4%) 
 75-100% 71 (29,3%) 50 (16,4%) 121 (22,2%) 
Fração da RNI em faixa terapêutica 
 mediana (Q 1; Q3)* 
 
53,9 (44,4; 63,22) 
 
53,0 (43,2; 62,0)** 
 
53,5 (43,5; 62,5) 
Fração da RNI em faixa terapêutica por categorias 
 n (%)* 
 0-29,9% 15 (6,2%) 15 (4,9%) 30 (5,5%) 
 30-59,9% 142 (58,7%) 203 (66,8%) 345 (63,2%) 
 60-74,9% 71 (29,3%) 73 (24,0%) 144 (26,4%) 
 75,0-100% 14 (5,8%) 13 (4,3%) 27 (4,9%) 
Tabagismo, n (%) 21 (8,7) 22 (7,1) 43 (7,8) 
Indicação anticoagulação, n (%) 
 Fibrilação atrial ou Flutter 196 (81,0) 231 (74,0) 427 (77,1) 
 Prótese mecânica de válvula cardíaca 20 (8,3) 117 (37,5) 137 (24,7) 
 TVP/TEP 3 (1,2) 9 (2,9) 12 (2,2) 
 AVC/AIT 90 (37,2) 18 (5,8) 108 (19,5) 
 Trombo intracardíaco 3 (1,2) 2 (0,6) 5 (0,9) 
 Número de comorbidades, mediana, (Q 1; Q3) 5,0 (4,0; 6,0) 3,0 (2,0; 4,0) 3,0 (2,0; 5,0) 
Comorbidades, n (%) 240 (99,2) 298 (95,5) 538 (97.5) 
 Hipertensão arterial sistêmica 213 (88,0) 190 (60,9) 403 (72,7) 
 Dislipidemia 117 (48,3) 114 (36,5) 231 (41,7) 
 Insuficiência cardíaca 124 (51,2) 100 (32,1) 224 (40,4) 
 Doenças valvares 158 (65,3) 43 (13,8) 201 (36,3) 
 Doenças respiratórias 109 (45,0) 36 (11,5) 145 (26,2) 
 Diabetes 61 (25,2) 41 (13,1) 102 (18,4) 
 Doenças neuropsiquiátricas 56 (23,1) 42 (13,5) 98 (17,7) 
 Doença aórtica 74 (30,6) 3 (1,0) 77 (13,9) 
 Doenças do endocárdio, miocárdio, pericárdio 56 (23,1) 17 (5,4) 73 (13,2) 
 Doenças reumáticas 8 (3,3) 56 (17,9) 64 (11,6) 
42	
	
 (conclusão) 
 HRTN (n=242) HC/UFMG (n= 312) Total (n=554) 
 Hipotireoidismo 25 (10,3) 37 (11,9) 62 (11,2) 
 Doença de chagas 9 (3,7) 50 (16,0) 59 (10,6) 
 Doenças do trato gastrointestinal 28 (11,6) 15 (4,8) 43 (7,8) 
 Insuficiência renal 10 (4,1) 17 (5,4) 27 (4,9) 
 Doença arterial coronariana 7 (2,9) 18 (5,8) 25 (4,5) 
 Doenças vasculares periféricas 20 (8,3) 3 (1,0) 23 (4,2) 
 Alterações oftalmológicas 7 (2,9) 11 (3,5) 18 (3,2) 
 Arritmias 13 (5,4) 4 (1,3) 17 (3,1) 
 Neoplasias 10 (4,1) 4 (1,3) 14 (2,5) 
 Doenças hematológicas 11 (4,5) 2 (0,6) 13 (2,3) 
 Doenças osteoarticulares 6 (2,5) 5 (1,6) 11 (2,0) 
 Outras doenças do trato geniturinário 4 (1,7) 4 (1,3) 8 (1,4) 
 Insuficiência hepática 2 (0,8) 5 (1,6) 7 (1,3) 
 Doenças infecciosas 1 (0,4) 4 (1,3) 5 (0,9) 
 Outras doenças da tireoide 2 (0,8) 3 (1,0) 5 (0,9) 
 Afecções dermatológicas 1 (0,4) 3 (1,0) 4 (0,7) 
 Déficit auditivo 1 (0,4) 2 (0,6) 3 (0,5) 
 Outras doenças hepáticas 2 (0,8) - 2 (0,4) 
Abreviaturas: RNI, razão normalizada internacional; TTR, time in therapeutic range; Q1, quartil 1; Q3, quartil 3; TVP, 
trombose venosa profunda; TEP, tromboembolismo pulmonar; AVC, acidente vascular cerebral; AIT, ataque 
isquêmico transitório. 
* TTR calculado para n=546 pacientes 
* *Para oito pacientes do HC/UFMG, o cálculo do TTR não foi calculado por dificuldade de acesso aos resultados da 
RNI. 
	
 A Tabela 3 descreve a frequência de eventos adversos relacionados ao uso da 
varfarina. Em relação aos eventos hemorrágicos 148 (26,7%) pacientes apresentaram 
hemorragia não grave, 10 (1,8%) pacientes apresentaram hemorragia não grave 
clinicamente relevante e 3 (0,54%) pacientes apresentaram hemorragia grave. Quanto 
aos eventos tromboembólicos, a presença de AVC/AIT foi a mais predominante (n=41, 
7,4%), seguido por TVP (n=14, 2,5%) e TEP (n=12, 2,2%). 
 
 
 
 
43	
	
Tabela 3 Descrição dos eventos adversos hemorrágicos e tromboembólicos em duas 
clínicas de anticoagulação, n (%) 
 HRTN HC/UFMG Total 
Eventos hemorrágicos 
 Hemorragia grave 1 (0,4) 2 (0,64) 3 (0,54) 
 Hemorragia não grave clinicamente relevante 10 (4,1) - 10 (1,8) 
 Hemorragia não grave 57 (23,6) 91 (29,2) 148 (26,7) 
Eventos tromboembólicos 
AVE/AIT - 41 (13,1) 41 (7,4) 
TEP 11 (4,5) 3 (1,0) 14 (2,5) 
TVP 11 (4,5) 2 (0,64) 12 (2,2) 
Tromboembolismo intracardíaco 1 (0,4) - 1 (0,2) 
Trombose arterial aguda MID 1 (0,4) - 1 (0,2) 
 Abreviaturas: AVE/AIT, Acidente Vascular Cerebral/Ataque Isquêmico Transitório; TEP, Trombose Venosa Profunda, 
TVP, Tromboembolismo Pulmonar; MID, Membro Inferior Direito 
	
9.3 Caracterização dos medicamentos 
 
O total de registros de medicamentos de uso contínuo, excluindo a varfarina, foi 2700. 
De acordo com o grupo anatômico da classificação ATC, os medicamentos 
relacionados ao aparelho cardiovascular foram os mais utilizados (n=1923, 71,2%), 
conforme mostrado na Tabela 4, seguidos dos medicamentos relacionados ao aparelho 
digestivo e metabolismo que totalizaram 264 (9,8%). 
	
Tabela 4 Descrição dos medicamentos de uso contínuo, excluindo a varfarina, pelos 
pacientes atendidos em duas clínicas de anticoagulação, segundo grupo anatômico da 
classificação ATC, n=2700* 
 (continua) 
Grupo anatômico n (%) 
Aparelho cardiovascular 1923 (71,2) 
Aparelho digestivo e metabolismo 264 (9,8) 
Sangue e órgãos hematopoiéticos 158 (5,9) 
Sistema nervoso 158 (5,9) 
Preparações hormonais sistêmicas excluindo hormônios 
sexuais e insulinas 69 (2,6) 
Antiinfecciosos gerais para uso sistêmico 38 (1,4) 
Sistema musculoesquelético 32 (1,2) 
Aparelho respiratório 32 (1,2) 
Aparelho genito-urinário e hormônios sexuais 10 (0,4) 
44	
	
 (conclusão) 
Grupo anatômico n (%) 
Agentes antineoplásicos e imunomoduladores 10 (0,4) 
Órgãos dos sentidos 5 (0,2) 
Medicamentos dermatológicos 1 (0,0) 
Abreviaturas: ATC, Anatomical Therapeutic Chemical 
* Total de ocorrências de medicamentos de uso contínuo, exceto varfarinaConsiderando os medicamentos do grupo terapêutico, os betabloqueadores foram os 
mais utilizados (n=417, 15,4%), seguidos dos medicamentos hipolipemiantes (n=288, 
10,7%), e dos diuréticos de alta eficiência, diuréticos de alça (n=258, 9,6%), inibidores 
de enzima conversora da angiotensina (n=245, 9,1%), antagonistas de angiotensina II 
(n=173, 6,4%) e medicamentos antitrombóticos (n=141, 5,2%). A Tabela 5 mostra os 
medicamentos de uso contínuo, exceto a varfarina, considerando o grupo terapêutico 
da classificação ATC. 
 
Tabela 5 Descrição dos medicamentos de uso contínuo, excluindo a varfarina, pelos 
pacientes atendidos em duas clínicas de anticoagulação, segundo grupo terapêutico da 
classificação ATC, n=2700* 
 (continua) 
Grupo terapêutico n (%) 
Betabloqueadores 417 (15,4) 
Hipolipemiantes, redutores do colesterol e triglicérides 288 (10,7) 
Diuréticos de alta eficiência, diuréticos de alça 258 (9,6) 
Inibidor da ECA, simples 245 (9,1) 
Antagonista da angiotensina II 173 (6,4) 
Medicamentos antitrombóticos 141 (5,2) 
Agentes poupadores de potássio 126 (4,7) 
Medicamentos para o tratamento da úlcera péptica e refluxo gastresofágico 124 (4,6) 
Diuréticos de eficácia moderada, tiazidas 93 (3,4) 
Medicamentos hipoglicemiantes orais, excluindo insulinas 93 (3,4) 
Glicosídeos cardíacos 92 (3,4) 
Antidepressivos 81 (3,0) 
Bloqueadores seletivos dos canais de cálcio com efeitos principalmente vasculares 78 (2,9) 
Preparações hormonais sistêmicas, exceto hormônios sexuais e insulinas 60 (2,2) 
Antiarrítmicos, classe I e III 58 (2,1) 
 
45	
	
 (continua) 
 n (%) 
Antiepiléticos 52 (1,9) 
Antibacterianos betalactâmicos, penicilinas 33 (1,2) 
Insulinas e análogos 28 (1,0) 
Bloqueadores seletivos dos canais de cálcio com efeitos cardíacos diretos 26 (1,0) 
Vasodilatadores usados em doenças cardíacas 23 (0,9) 
Agentes que atuam sobre o músculo liso arteriolar 22 (0,8) 
Adrenérgicos para inalação 21 (0,8) 
Preparados antigota 20 (0,7) 
Ansiolíticos 16 (0,6) 
Outros antiasmáticos para inalação 11 (0,4) 
Antiadrenérgicos de ação periférica 10 (0,4) 
Vitamina B12 e Ácido Fólico 9 (0,3) 
Cálcio 8 (0,3) 
Corticosteróides para uso sistêmico, simples 8 (0,3) 
Preparações de ferro 7 (0,3) 
Medicamentos que afetam a estrutura óssea e a mineralização 6 (0,2) 
Antiadrenérgicos de ação central 6 (0,2) 
Agentes estabilizadores capilares 5 (0,2) 
Agentes imunossupressores 5 (0,2) 
Preparados antiglaucomatosos e mióticos 5 (0,2) 
Propulsivos 5 (0,2) 
Antiinflamatórios e antirreumáticos não esteroides 4 (0,1) 
Antimetabólitos 4 (0,1) 
Outros analgésicos e antipiréticos 4 (0,1) 
Antiinfecciosos e antissépticos, excluindo associações com corticosteroides 4 (0,1) 
Antivirais de ação direta 3 (0,1) 
Opiáceos 3 (0,1) 
Progestágenos 3 (0,1) 
Complexo vitamínico B, incluindo associações 2 (0,1) 
Contraceptivos hormonais para uso sistêmico 2 (0,1) 
Preparações antivertiginosas 2 (0,1) 
Relaxantes musculares de ação central 2 (0,1) 
Medicamentos usados na hiperplasia prostática benigna 2 (0,1) 
Antagonistas hormonais e agentes relacionados 1 (< 0,1) 
Antimaláricos 1 (< 0,1) 
Contraceptivos hormonais para uso sistêmico 1 (< 0,1) 
Macrolídeos, lincosamidas e estreptograminas 1 (< 0,1) 
Multivitaminas, associações 1 (< 0,1) 
Outros preparados cardíacos 1 (< 0,1) 
Preparações antitireoidianas 1 (< 0,1) 
46	
	
 (conclusão) 
 n (%) 
Sulfonamidas e Trimetoprima 1 (< 0,1) 
Supressores da tosse, excluindo associações com expectorantes 1 (< 0,1) 
Vitamina A e D, incluindo associação das duas 1 (< 0,1) 
Antipsoriáticos para uso sistêmico 1 (< 0,1) 
Agentes Dopaminérgicos 1 (< 0,1) 
Abreviaturas: ATC, Anatomical Therapeutic Chemical; ECA, enzima conversora de angiotensina. 
* Total de ocorrências de medicamentos de uso contínuo, exceto varfarina 
 
Foram descritos os medicamentos mais utilizados pelos pacientes (Tabela 6) 
considerando aqueles que apresentaram registros em dez ou mais pacientes. A 
sinvastatina foi o medicamento mais utilizado (n=263, 47,5%), seguido pela furosemida 
(n=256, 46,2%), carvedilol (n=214, 38,6%), enalapril (n=194, 35,0%) e losartana 
(n=168, 30,3%). O Apêndice E traz a lista completa dos medicamentos de uso contínuo, 
exceto a varfarina, por pacientes atendidos em duas clínicas de anticoagulação, 
segundo grupo químico da classificação ATC. 
 
	
Tabela 6 Descrição de uma seleção dos medicamentos de uso contínuo pelos 
pacientes atendidos em duas clínicas de anticoagulação, exceto a varfarina* 
 (continua) 
Medicamentos HRTN (n=242) HC/UFMG (n=312) Total (n=554) 
Sinvastatina 130 (53,7) 133 (42,6) 263 (47,5) 
Furosemida 122 (50,4) 134 (42,9) 256 (46,2) 
Carvedilol 103 (42,6) 111 (35,6) 214 (38,6) 
Enalapril 85 (35,1) 109 (34,9) 194 (35,0) 
Losartana 82 (33,9) 86 (27,6) 168 (30,3) 
Ácido acetilsalicílico 23 (9,5) 110 (35,3) 133 (24,0) 
Espironolactona 65 (26,9) 59 (18,9) 124 (22,4) 
Omeprazol 43 (17,8) 76 (24,4) 119 (21,5) 
Atenolol 52 (21,5) 63 (20,2) 115 (20,8) 
Hidroclorotiazida 36 (14,9) 57 (18,3) 93 (16,8) 
Digoxina 37 (5,3) 55 (17,6) 92 (16,6) 
Anlodipino 44 (18,2) 34 (10,9) 78 (14,1) 
Metformina 45 (18,6) 32 (10,3) 77 (13,9) 
Propranolol 14 (5,8) 49 (15,7) 63 (11,4) 
Levotiroxina sódica 23 (9,5) 37 (11,9) 60 (10,8) 
Amiodarona 19 (7,9) 33 (10,6) 52 (9,4) 
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 (conclusão) 
 HRTN (n=242) HC/UFMG (n=312) Total (n=554) 
Captopril 24 (9,9) 26 (8,3) 50 (9,0) 
Benzilpenicilina benzatina - 28 (9,0) 28 (5,1) 
Fluoxetina 17 (7,0) 10 (3,2) 27 (4,9) 
Hidralazina 11 (4,5) 11 (3,5) 22 (4,0) 
Insulina humana NPH 20 (8,3) - 20 (3,6) 
Metoprolol - 17 (5,4) 17 (3,1) 
Isossorbida 13 (5,4) - 13 (2,3) 
Clonazepam 12 (5,0) - 12 (2,2) 
Diltiazem - 10 (3,2) 10 (1,8) 
*Foram selecionados aqueles medicamentos que apresentaram número de registros de utilização maior ou igual a 
10 pelos pacientes das clinicas de anticoagulação 
 
 
10 DISCUSSÃO 
 
No presente estudo, avaliou-se a qualidade da anticoagulação oral em pacientes 
cardiopatas atendidos em duas CA, vinculadas a dois hospitais universitários. A 
mediana dos valores de TTR (64,3%) deste estudo foi considerada satisfatória de 
acordo com Connolly et al. (2008) e esteve compreendida no intervalo classificado 
como controle moderado (60% a 75%), conforme White et al. (2007). Em um estudo 
observacional conduzido em uma CA brasileira, vinculada a um hospital municipal em 
Belo Horizonte, Costa et al. (2011) demonstraram resultados de TTR similares a deste 
estudo para uma população semelhante com perfil socioeconômico limitado. Connolly 
et al. (2008), utilizando valores de TTR de 526 centros clínicos e 15 países, 
demonstraram um valor médio de TTR de 63,4%, e que a média desses resultados 
apresentava grandes variações entre países. Considerando os países desenvolvidos, 
os valores de TTR variaram de 58,7-77,8% em pacientes com indicação clínica 
semelhante e, em relação aos pacientes do Brasil, a média de TTR foi de 47%, 
resultado bem abaixo daquele encontrado neste estudo. Outro estudo observacional, 
conduzido nos EUA, apresentou ainda a média do TTR de 66,5% (ROSE et al., 2008). 
 
Outros estudos realizados em países com baixo nível socioeconômico têm descrito 
valores médios de TTR semelhantes ao observado no presente estudo. Manji et al. 
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(2011), em um estudo observacional, relataram média de TTR de 64,6% em uma 
população rural do Quênia atendida por uma CA dirigida por farmacêuticos. Por sua 
vez, Víquez-Jaikel et al. (2016) demonstraram aumento do TTR médio de pacientes 
após início do acompanhamento farmacêutico especializado em um centro de 
referência da Costa Rica. O TTR médio foi de 37,4% no período em que os pacientes 
receberam seguimento usual. Os mesmos pacientes apresentaram média de TTR de 
67,0% após início da intervenção farmacêutica. Apesar do número pequeno de 
pacientes envolvidos nesses estudos, esses dados reforçam o impacto positivo das CA 
e do atendimento especializado farmacêutico na