FARMACO II- DISTURBIOS NEURODEGENERATIVOS

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Disturbios Neurodegenerativos
Parkinson e Alzheimer
 
Perda progressiva e irreversível dos neurônios localizados em locais específicos do cérebro.
-PARKINSON: diminuição dos núcleos da base. Diminuição da dopamina.
-ALZHEIMER: diminuição do hipocampo e córtex cerebral
· Cortex: personalidade, memória recente e sentimentos- local onde há muitos neurônios colinérgicos
→ MECANISMOS DE MORTE NEURONAL
Lesão aguda neuronal → necrose ou apoptose (como no causa da DA e DP) 
· Inflamação
· Estresse oxidativo 
· Apoptose
· Excitotoxicidade ( + toxicidade excitatória- devido ao excesso de glutamato) 
· Isquemia
-MECANISMO DE ESTRESSE OXIDATIVO = E ECITOTOXICIDADE
· Glutamato- tóxico para os neurônios (GLUTAMATO + CÁLCIO)
· Glutamato- ativa os receptores NMDA ionotrópicos e AMPA e metabotrópico 
· Ampa-despolariza a célula- remove o bloqueio pelo Mg nos canais de NMDA permitindo a entrada de calcio e sodio, e no AMPA devido a despolarização 
· Receptores metabotrópicos- libera, cálcio do RE intracelular
· Entrada de sódio-> mais despolarização para entrada de cálcio 
· Ou seja- ↑ cálcio-- neurotoxicidade pois são tóxicos, ativam PKA2 que produz ácido aracdônico e produz espécies reativas de O2
· + ativação de óxido nítrico (iNOS- INFLAMATÓRIA)- PRODUZ ESPÉCIES REATIVAS DE o2-- LEVA A APOPTOSE DA CÉLULA 
	
-ERRO NO DOBRAMENTO E AGREGACAO PROTEICAS 
· Proteínas com formas anormais - formam grandes agregados insolúveis
· Resíduos hidrofóbicos que eram para estar dentro das proteínas ficam na superfície -- acabam colando nas membranas celulares = oligômeros (agregação) →morte neuronal 
· Causas: mutações ou por infecções por prions
· Os agregados no SNC= depósitos amilóides- característico de doenças neurodegenerativas
· ALTERAÇÕES EM PROTEÍNAS E AS DOENÇAS NEURODEG.
· Parkinson- alfa sinucleína ---- patologia caracteristicas: corpos de levy
· Alzheimer: proteínas---- beta amiloide (forma placas amiloides) e tau (forma agregados neurofibrilares)
---DOENÇA DE ALZHEIMER
· Perda de habilidade cognitivas, perda de memória recente, da habilidade visual espacial, uso de ferramentas comuns.
· Há atrofia do córtex cerebral (perda neuronal- visto na TC)-- devido ao acúmulo de placas senis (Acúmulo de beta amiloide EXTRACELULAR) e de agregados neurofibrilares (acúmulo de TAU INTRACELULAR)
· Há a perda seletiva de neurônios colinérgicos 
· Atividade da acetilcolitransferase, quantidade de Ach e o transporte de acetilcolinesterase e de colina no cortex-- reduzidos na DA
e da produção de ApoE4- ApoE truncada( que transporta placas senis para fora do neurônio) - depósitos de oligômeros fora que condensa = placas amiloides)
PATOGÊNESE 
Formação de emaranhados neurofibrilares + placas amiloides E-OU EXCITOTOXICIDADE
· Excitotoxicidade: muita ativação de NMDA por glutamato , AUMENTO DE Ca + estresse oxidativo + inflamação -- excitotoxicidade
· Acúmulo de proteínas
· Evento inicial- acúmulo de placas amiloides
· Eventos patogênicos tardios: emaranhados neurofibrilares
· Ambas sao inflamatórias
ASPECTOS MACRO
· Morte neuronal- atividade cerebral reduzida 
· Sulcos cerebrais mais evidentes 
· Diminuição da acetilcolina 
FASES DO ALZHEIMER
· Fase inicial: lapsos de memória recente, mudanças de comportamento, senso de direção perdido, atitude mais agressivas…
· Fase intermediária: maior perda de memória, repetição de falas, estranhamento da casa e pertences, estresse, agressividade, dependencia fisica e mental.
· Fase grave: dependência total, nao anda nao fala, deglutição prejudicada…
----TRATAMENTO DO ALZHEIMER
Tratamento sintomático, com muitos efeitos colaterais.
Não há tratamento para alterar a evolução da DA
FOCOS DO TRATAMENTO: foco na Ach e depois na dopamina quando há comprometimento físico 
· Anticolinesterásicos 
· Bloqueio de NMDA
1-ANTICOLINESTERÁSICOS
· Manter a Ach mais tempo na fenda 
· MAIS USADOS: 
· Donepezila: melhor, não competitivo, mais seletivo para AchE- menos efeito colateral, não tem no SUS.
· Rivastigmina: transdérmico, pega AchE e BuChE. Não competitivo.
· Tacrina, galantamina
· OBS; acetilcolinesterase (AchE) no SNC (bom para reduzir efeitos colaterais) e butirilcolinesterase no SNP
· Na DA- melhor inibir AchE
EFEITOS ADVERSOS
Devido ↑ de Ach
· Sintomas gastro: náusea, vômito, diarreia, dor abdominal 
· Cardiov: bradicardia, arritmia, síncope
· SNC: tontura, cefaléia, sedação, cãibra
Evolução da neurodegeneração -> se tornam ineficazes
----MEMANTINA (PROVA !!!!!)
· Unico que diminui a progressão da doença 
· Antagonista não competitivo da receptor NMDA
· = diminui entrada de cálcio e assim ↓ morte neuronal, menor excitação neuronal
· Uso na fase moderada a grave 
· EFEITOS COLATERAIS: sedação, confusão mental, alucinações, dores no corpo, tontura
--TRATAMENTO COADJUVANTES 
· Alterações comportamentais: antidepressivos (fluoxetina) 
· Alterações comportamentais GRAVES- antipsicóticos típicos como o HALOPERIDOL 
· Evitar: anticolinérgicos, benzodiacepinas e hipnóticos
-------------DOENÇA DE PARKINSON 
· Sintomas: BRADICINESIA, RIGIDEZ ARTICULAR, TREMOR EM REPOUSO, DESEQUILÍBRIO ,POSTURAL 
· Causa: perda dos neurônios dopaminérgicos na via nigroestriatal- substancia negra 
· Lesão neuronal causada pela inovação e agregação proteica errada Agregação de alfa sinucleína + corpúsculos de levy) + excitotoxicidade
· OBS: via nigroestriatal --- importante no controle motor
RECEPTORES DA DOPAMINA
· D1- excitatório, presente no neocórtex e no estriado 
· D2- inibitório,presente na substância negra e estriado
Pessoa normal: atividade equilibrada das vias diretas e indiretas 
Influxo glutamatérgico e dopaminérgico no SNC:
*via direta-- permite o movimento 
*via indireta-- inibe o movimento 
VIA DIRETA
· Substância nigra parte central → libera dopamina no estriado → ativa neurônio GABAérgico (D1 excitatório) → liberação de gaba→ inibe Globo pálido interno e SN parte reticulada (que liberariam gaba também)--> sem liberação de gaba → desinibição ,talamo superexcitado-> libera glutamato para o cortex → libera Ach → libera movimento
VIA INDIRETA 
· Substância nigra parte central libera DA→D2 inibitória-> libera gaba -> inibe Gpe→ Gpe nao libera GABA -> NST-> NST ativado libera glutaamto para Gpi -> Gpi ativado- libera Gaba pro tálamo -> tálamo nao libera glutamato -> nao ativa cortex 
· Mas libera menos gaba, a dopamina segura a via indireta
VIA PARKINSON : predomínio da via indireta- disturbios hipercinéticos
· Falta de dopamina → não ativa D1 excitatório gabaérgico → nao libera gaba ->Gpi e SN parte reticulada estimulada-> libera GABA-> inibe o tálamo -> não libera movimento. Mas o cortex não deixa de liberar glutamato, mas agora sem regulação = hiperatividade cortical \liberação de acetilcolina) = tremor
· Falta de dopamina ->nao liga em D2 --> libera MAIS GABA-> inibe Gpe -> Gpe inibitório, DESATIVADO-> Nst ativado-> estimular Gpi -> globo pálido interno libera gaba-> inibe tálamo ->TÁLAMO DESATIVADO->nao libera glutamato -> nao tem movimento
--FÁRMACOS ANTIPARKINSONIANOS
Fármacos que aumentam dopamina e diminuem Ach 
--FÁRMACOS QUE SUBSTITUEM A DOPAMINA: levodopa (ASSOCIADO COM CARBIDOPA)
· Levodopa = L-dopa (precursor da dopamina) 
· Dopamina não atravessa a BHE, a levodopa sim
· SEMPRE ASSOCIADO COM CARBIDOPA→ DOPAMINA TEM ALTO EFEITO PERIFÉRICO (RELAXA CORAÇÃO, VASOS )
· Levodopa- se dada sozinha, sofre descarboxilação periférica, e apenas 1% chega no SNC. → associado com CARBIDOPA para ser transforma so SNC
· Carbidopa- inibidor da DOPA DESCARBOXILASE PERIFÉRICA-	 ela nao entra na barreira 
hematoencefálica, mas a levodopa sim -> transforma em dopamina no SNC
· Efeitos adversos: discinesia, efeito on-off e rigidez, hipotensão postural 
-FÁRMACOS QUE IMITAM A DOPAMINA 
· BROMOCRIPTINA (AGONISTA D2)
· PERGOLIDA (AGONISTA D1 E D2)
∟Principal limitação: na tendencia de induzir efeitos adversos indesejáveis -- sintomas positivos da esquizofrenia 
· Vantagens sobre a levodopa → nao necessita conversão enzimática, ação mais prolongada,podem modificar a alteração da doença 
-FACILITADORES DA LIBERAÇÃO DE DA
· Amantadina 
· Inibidores da recaptacao, bloqueia glutamato, estimula liberacao de dopamina - inibidores de COMT (degradador da dopamina)
· Acao direta nos receptores de dopamina 
ALCAPONE - TOLCAPONE
· Inibidores de COMT
· Atravessam BHE