DOENÇAS NEURODEGENERATIVAS

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1 Flávia Demartine 
Farmacologia 
DOENÇAS NEURODEGENERATIVAS 
Roteiro: 
• Distúrbios neurodegenerativos – definição 
• Mecanismos de morte celular 
• Locais de morte neuronal nas doenças neurodegenerativas mais comuns 
• Proteínas alteradas nas doenças neurodegenerativas 
• Doença de Parkinson, Alzheimer, Huntington e esclerose lateral amiotrófica (ELA) 
DISTÚRBIOS NEURODEGENERATIVOS 
• Perda prolongada e irreversível de neurônios 
• Região específicas do SNC 
• Desenvolvimento tardio (pessoas mais idosas) 
• Exemplos: Parkinson (DP), Alzheimer (DA), Huntington (DH) e esclerose lateral amiotrófica (ELA) 
NEURODEGENERAÇÃO E MECANISMOS DE MORTE CELULAR 
1. Inflamação – produção de mediadores inflamatórios 
2. Estresse oxidativo 
3. Excitotoxicidade – produção em excesso de neurotransmissores excitatórios 
4. Apoptose 
5. Isquemia – ausência ou diminuição do fluxo sanguíneo 
O estresse oxidativo e a excitotoxicidade estão envolvidos com a maior parte da destruição neural, e tbm se 
interligam com os outros meios de morte celular. 
EXCITOTOXICIDADE 
• Lesão neuronal causada por excesso de glutamato no encéfalo 
• Glutamato – principal neurotransmissor excitatório no encéfalo de mamíferos 
• Envolve principalmente receptores do subtipo NMDA (N-metil-D-aspartato) que permite influxo de Ca(2+) 
–(bloqueio pelo Mg(2+)). 
• Resulta de um aumento prolongado de Ca(2+) intracelular 
• Ocorre em condições patológicas como isquemia cerebral 
• Mecanismos ativados por Ca++ tais como: ativação de proteases, formação de radicais livres, peroxidação 
lipídica, etc. 
Então o glutamato se liga nos seus receptores NMDA, provoca o aumento do Ca intracelular e esse Ca 
intracelular produz por exemplo ativação de proteases. Essas proteases estão envolvidas com o processo de 
apoptose. Então temos uma inter relação entre o aumento do glutamato e o aumento da morte celular 
programada através dos mecanismos apoptóticos. Tbm o aumento do Ca intracelular produz aumento dos 
radicais livres portanto a excitotoxicidade tbm está relacionada com o estresse oxidativo. E finalmente o 
aumento do Ca intracelular também produz peroxidação lipídica tbm resultado do estresse oxidativo. 
 
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O aumento do glutamato produz a ativação de 
receptores do tipo NMDA, esses receptores que são ionotrópicos ativados permitem o aumento do Ca 
intracelular, aumentam o influxo de Ca no neurônio. Ca no neurônio vai produzir ativações de enzimas como 
por ex. a óxido nítrico sintase que produz óxido nítrico a partir da arginina, também o Ca irá produzir ativação/ 
induzir a ativação da falso lipase é 2 que vai quebrar falso lipise da membrana produzindo ácido araquidônico 
(permite o aumento do radical livre superóxido) que junto com óxido nítrico formando, iram formar um outro 
radical livre o peroxido nítrico irá reagir com proteínas, lipídios e com DNA promovendo a degeneração, 
destruição dessas macromoléculas o que resulta em uma proteólise alterada o que resulta em uma apoptose 
celular / destruição neural. Além disso o radical superóxido tbm serve de substrato para superóxido dismutase 
que irá produzir o peróxido de hidrogênio q será substrato com a produção de hidroxilas que tbm contribuirá 
com alterações de proteínas, lipídios e DNA, e que em última instância contribuirá com a necrose celular. 
Então o aumento do Ca intracelular vai resultar na ativação de receptores NMDA do glutamato irá produzir a 
ativação de óxido nítrico sintase, falso lipase 2, xantina oxidase que irá contribuir tendo como consequência 
o aumento de diversos radicais livres com hidroxila, superóxido hidrogênio, etc – todos esses radicais livres 
irão contribuir com alterações moleculares de proteínas, lipídios e DNA, que resultará em apoptose celular e 
necrose celular. 
ESTRESSE OXIDATIVO 
• Resulta da produção excessiva de radicais livres – espécies altamente reativas O2-(superóxido), OH 
(hidroxila), H2O2 (peróxido de hidrogênio) – derivados da fosforilação oxidativa mitocondrial. 
• Radicais livres podem ser gerados como subprodutos da síntese de NO e do metabolismo de AA. 
• Radicais livres podem causar dano ao DNA, peroxidação de lipídios de membrana, alterações de reações 
enzimáticas. 
O óxido nítrico é um radical livre que vai resultar em outros 
radicais livres mais reativos com o peróxido de nitrito que vai reagir com diversos outros compostos e produzir 
a morte celular. Isso tbm se soma ao resultado do glutamato promove a entrada de cálcio, q vai ativar diversas 
 
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enzimas com por ex. a enzima xantina oxidase que vai transformar ou vai produzir superóxido a partir do 
oxigênio. 
 Esses neurônios que são lesionados, podem acontecer em 
diversas regiões cerebrais e dependendo de qual grupo de neurônios que foi lesionado, vamos ter o 
desenvolvimento de uma doença neurodegenerativa. Exemplos: 
• Neurônios do hipocampo – memória e função cognitiva. Quando lesionados causam déficit de memória e 
disfunção cognitiva - doença de Alzheimer. 
• Neurônios da região dos gânglios da base - controle do movimento. Quando temos degeneração temos a 
associação da doença de Parkinson e a doença de Huntington. 
• Neurônios da medula espinhal - controle motor do músculo esquelético. Quando lesionados causa 
fraqueza muscular – doença esclerose lateral amiotrófica. 
As doenças neurodegenerativas apresentam muitas 
proteínas alteradas, algumas dessas proteínas estão relacionadas com o processo patogenético dessas 
doenças, com ex. a doença de Parkinson na qual a um aumento substancial de uma proteína chamada alfa 
sinucleína está relacionada com a degeneração de neurônios da região dos gânglios da base. Já o aumento de 
proteína amilóide beta e proteína Tau está relacionado com a doença de Alzheimer, neurônios da região 
hipocampo são degenerados. Já na doença de Huntington aumento da proteína hintingtina nos neurônios dos 
gânglios da base. E na esclerose lateral amiotrófica tem aumento da superóxido dismutase e aumento da 
proteína PDP 43 são responsáveis pela degeneração neural. 
DOENÇA DE ALZHEIMER 
CARACTERÍSTICAS 
• Comprometimento das habilidades cognitivas 
• Progressão gradual ao longo do envelhecimento 
• Perda da memória recente, de habilidades visual-espacial, de cálculo e de uso de objetos e 
ferramentas comuns (apraxia ideomotora) 
 
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• Morte por complicações de imobilidade (6 – 12 anos após início) – ¨dificuldades respiratórias¨ 
• Diagnóstico definitivo post-mortem 
• Atrofia do córtex cerebral, perda de neurônios corticais e sub- corticais 
• Achados patológicos: placas senis (Aβ – amilodide beta) e ¨emaranhados¨ neurofibrilares (t-
fosforilada) com processos degenerativos. 
• Depósitos abundantes no hipocampo e regiões do córtex associativo (exceto visual e motor) 
• ↓ ACh (diminuição progressiva de acetilcolina) / envolve tbm sistemas de outros neurotransmissores 
• Produção de ApoE4 (risco 3 vezes maior de desenvolver a doença) 
região hipocampal – hipocampo: região rica em neurônios 
colinérgicos. Região do córtex do sistema nervoso central: tbm rica em neurônios colinérgicos. Isso não 
significa que a neurodegeneração dessas regiões mate apenas neurônios colinérgicos, mas pela densidade 
de neurônios colinérgicos dessa região nós temos principalmente deficiência de acetilcolina nas pessoas 
acometidas pela doença de Alzheimer. 
 A intensidade da cor vermelha e amarela indica alta atividade 
neuronal, já as cores azul e roxa indicam baixa atividade neural. Logo, podemos observar que um paciente 
normal tem alta atividade neural na região cortical enquanto o paciente com Alzheimer baixa atividade 
neural na grande parte do cérebro e a menor atividade neuronal na parte da região do cortical, indicando 
morte neuronal nessas regiões q são neurônios produtores principalmente de acetilcolina. 
ESTÁGIOS DA DOENÇA DE ALZHEIMER 
• Estágio inicial:Parece confusa, esquecida. As palavras e pensamentos são inacabados e esquece fatos 
recentes. 
• Estágio intermediário: precisa de muita ajuda para executar tarefas rotineiras, não reconhece seus 
familiares e vestuários. 
• Estágio avançado: perde completamente a memória, capacidade de raciocínio e é necessário ajuda- ló em 
todos os aspectos do dia a dia. 
 
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Observamos o acúmulo de duas proteínas. A 
proteína amilóide beta (Aβ) – que é uma proteína solúvel mesmo quando monômero ou mesmo na forma de 
poligomos, mas que se junta a outras proteínas beta amiloide formando polímeros, esses polímeros são 
insolúveis e se acumulam nos neurônios formando as placas amiloides. Aparentemente essas placas são 
neurotóxicas que causam degeneração do sistema nervoso central q causa degeneração dos neurônios. Essas 
placas geralmente aparecem no início da doença. 
Já a proteína tau também é produzida em excesso, se junta com neurofibrilas formando acúmulos 
neurofibrilares, essas neurofibrilares parece tbm está envolvida com a neurotoxicidade dessas células do 
sistema nervoso central. A proteína tal geralmente se acumula na fase avançada da doença. 
Então as placas amiloides são eventos patogenéticos do início da doença e a proteína tau é um evento 
patogenético da evolução da doença. 
Tbm podemos observar a ação ApoE4, aparentemente essa proteína (ApoE4) está envolvida com o aumento 
da síntese da proteína amiloide beta. Quanto maior concentração de amiloide beta, vamos ter maior 
probabilidade de formar os polímeros insolúveis formando as placas amiloides. 
 A proteína amiloide beta patogênese inicial, é formada a 
partir da proteína precursora de amiloide a APP. A APP é uma proteína grande que precisa sofrer clivagens 
para se transformar nas proteínas ativas, se a proteína precursora de amiloide sofrer ação da beta secretase, 
ela produzira fragmentos de proteínas que serão alvo da gama secretase e produzira a proteína beta amiloide. 
Se a proteína precursora de amiloide for alvo da alfa secretase outros dois fragmentos serão produzidos e 
esse outro fragmento produzido será alvo tbm da gama secretase mas não produzira beta amiloide, e sim as 
proteínas P3 e P7. Isso significa que o excesso de beta amiloide é resultado do excesso da atividade de beta 
secretase, quanto maior a atividade da beta secretase maior a capacidade da proteína precursora amiloide 
formar beta amiloide. Quanto maior a atividade da alfa secretase maior a capacidade da proteína precursora 
de amiloide formar P3 e P7. Como a doença de Alzheimer está associada à elevação das concentrações de 
 
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beta amiloide que se polimerizam formando uma proteína insolúvel (placas amiloides) que são responsáveis 
pela degeneração nervosa dos neurônios colinérgicos do hipocampo e do córtex neuronal, nós podemos dizer 
então que o aumento da beta secretase é uma das causas que pode explicar o aparecimento da doença de 
Alzheimer. 
 Em células humanas o peptídeo Beta amiloide 
tem funções fisiológicas normais, em baixas concentrações ele é um peptídeo solúvel e tem por funções a 
modulação da transmissão sináptica glutamatérgica. Quando insolúvel podemos dizer que tem uma perda 
dessa modulação glutamatérgica, então essa pode ser uma das causas causada pelo acúmulo de beta 
amiloide. Tbm o beta amiloide solúvel é responsável pela inibição da auto- oxidação das lipoproteínas do 
plasma, ou seja impedindo assim a neurodegeneração e tbm pela redução da neuro toxicidade que causada 
pelo ferro e pelo cobre. Então sem amiloide beta solúvel nós temos perda da modulação transmissão 
glutamatérgica, perda da inibição da auto- oxidação causada por lipoproteínas e tbm temos aumento da 
neurotoxicidade causada pelo ferro e tbm pelo cobre. 
O excesso de Peptídeo beta amiloide vai produzir oligômeros, vai produzir as protofibrilas, produzir o polímero 
de beta amiloide. Esse polímero pode atingir concentrações não neurotóxicas assim ele não vai destruir 
diretamente o neurônio mas ele produzira alterações metabólicas funcionais, principalmente bloqueio de vias 
tipo ras-MAPK q são vias importantes para a síntese do fator neurotrófico derivado do cérebro. Com o fator 
neurotrofico derivado do cérebro nós temos uma perda dessa viabilidade consequentemente uma chance 
maior do neurônio se degenerar, isso em concentrações não neurotoxicas. Mas com o aumento das 
concentrações do polímero de beta amiloide isso pode atingir concentrações neurotóxicas pode causar 
vulnerabilidade neuronal, ativação de micróglia e astrócitos para produzir mediadores tóxicos e inflamatórios 
e dano na membrana celular diretamente. 
Redução da beta amiloide solúvel reduz a modulação da transmissão glutamatérgica, reduz a inibição da auto- 
oxidação produzida pelas lipoproteínas e aumenta a neurotoxicidade causada pelo ferro e pelo cobre. 
Concentrações não neurotoxicas os polímeros de peptídeo beta podem causar redução da via Ras-MAPK que 
é importante na síntese do fator neurotrófico derivado do cérebro, que protege o cérebro e tbm produz 
declínio cognitivo com a formação das placas e neurodegeneração. 
Concentrações neurotóxicas os polímeros da beta amiloide produzem vulnerabilidade neuronal, ativação de 
micróglia e astrócitos para produzir mediadores tóxicos e inflamatórios e dano na membrana celular 
diretamente. 
TRATAMENTO FARMACOLÓGICO ALZHEIMER – OBJETIVOS 
 
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• Terapêuticos específica: reverter processo patofisiológico que conduzem à morte e à demência. (ainda 
não existe) 
• Abordagem profilática: retarda o início da demência ou prevenir declínio cognitivo adicional 
• Tratamento sintomático: restaurar, parcial ou provisoriamente, as capacidades cognitivas, as habilidades 
funcionais e comportamento dos pacientes portadores de demência. 
• Terapêutica complementar: tratamento das manifestações não- cognitivas da demência, tais como, 
depressão, psicose, agitação psicomotora, agressividade e distúrbios do sono. 
TRATAMENTO FARMACOLÓGICO ALZHEIMER – ANTICOLINESTERÁSICOS 
Inibidores da enzima que degrada acetilcolina, são os anti colinesterase, se eles inibirem a degradação da 
acetilcolina eles vao preservar o neurotransmissor por mais tempo na fenda sináptica, os 4 principais anti 
colinesterase para o tratamento é a DONEPEZILA, A RIVASTIGMINA, GALANTAMINA E TACNA, todos inibem a 
acetilcolinesterase. Sendo que a DONEPEZILA, a RIVASTIGMINA e a Tacna inibem a acetilcolinesterase de 
forma não competitiva, enquanto a GALANTAMINA inibe a acetilcolinesterase de forma competitiva. Desses 
4 inibidores da acetilcolinesterase apenas a DONEPEZILA pode ser utilizada para doença de Alzheimer grave. 
Os demais fármacos são utilizados para doença de Alzheimer branda e moderada. 
INIBIDORES DA COLINESTERASE – REAÇÕES ADVERSAS 
• Gastrointestinais: náuseas, vômitos, diarreia, anorexia, dispepsia, dor abdominal, aumento da secreção 
ácida. 
• Cardiovasculares: oscilação da pressão arterial, síncope, arritmia, bradicardia. 
• Sistema nervoso central: tonturas, cefaleia, agitação, insônia, câimbras, sudorese, aumento da secreção 
brônquica. 
➔ Estas drogas se tornam ineficazes dentro de 6 meses a 1 ano, porque não conseguem impedir a 
neurodegeneração. 
MEMANTINA 
Também são utilizados antagonistas e receptores glutamatérgicos NMDA – caso da memantina 
• Antagonista não competitivo do receptor NMDA 
• Afinidade moderada e sensível à voltagem 
• Exerce ação semelhante aos íons magnésio, no entanto não se desprende do receptor nas condições 
patológicas (alteração de potencial de membrana) 
• Pode ser administrada juntamente com os inibidores das colinesterases 
• Não se sabe ainda se os efeitos persistem após o primeiro ano de tratamento 
• Efeitos adversos: alucinações, confusão, tontura, hipertensão, edemas, dores no corpo 
 O magnésio pode bloquear os efeitos dos receptores NMDA – normal. No estadopatológico esses efeitos acabam, o Ca (cálcio) consegue deslocar o magnésio, consequentemente a excessiva 
 
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despolarização membrana produzindo excitotoxicidade, com o uso da memantina mesmo em estado 
patológico os receptores NMDA estão bloqueados. 
OUTROS FÁRMACOS COADJUVANTES 
• Uso de antidepressivos serotoninérgicos (alterações comportamentais) - fluoxetina 
• Antipsicóticos típicos (alterações comportamentais graves – risco de morte) - haloperidol 
• Evitar: anticolinérgicos, benzodiazepínicos e hipnóticos – sedativos. 
DOENÇA DE ALZHEIMER – PERSPECTIVAS FUTURAS 
 
DOENÇA DE PARKINSON 
CARACTERÍSTICAS 
• Bradicinesia (lentidão de movimento) 
• Rigidez muscular 
• Tremor em repouso 
• Comprometimento de equilíbrio postura (distúrbios da macha e queda) 
• Geralmente idiopática (Parkinson 1817) 
• Perda dos neurônios dopaminérgicos pigmentados da SNpc (corpúsculo de Lewis) 
• Sintomas aparecem com perda de 80 – 90% dos neurônios 
• Progressão: estado rígido e acinético/ complicações de mobilidade (pneumonia respiratória – embolia 
pulmonar). 
 
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Na doença de Parkinson temos cometimento da via nigro- estriatal, é a via que liga a substancia negra até a 
região do estriado (corpo estriado), os neurônios são destruídos nessa via. 
 A dopa é formada principalmente na região do estriado (observar imagem normal), mais de 
80% dos neurônios dopaminérgicos são encontrados na região do estriado e nos podemos observar q no 
paciente normal a quantidade de dopa é captada por esses neurônios para produção da dopamina é muito 
superior a um paciente acometido pela doença Parkinson. 
distribuição dos receptores dopaminérgicos, eles podem 
ser divididos em dois grandes grupos. 
1. O grupo dos receptores excitatórios chamados de receptores da família D1, que compreende o D1 e o D5. 
2. O grupo dos receptores inibitórios chamados de receptores da família D2, que compreende o D2, D3 e 
D4. 
Os neurônios acometidos são os neurônios localizados na região do estriado, esses neurônios produzem 
principalmente receptores D1 e receptores tipo D2. 
*Obs: a doença de Parkinson é caracterizada pela destruição de neurônios motores localizados na região 
nigroestriatal e que esses neurônios são neurônios dopaminérgicos. 
Os neurônios dopaminérgicos que controlam o estriado através da estimulação de duas vias (via direta e via 
indireta) ambas as vias iram controlar o tálamo. O tálamo funciona com um estimulador do córtex motor para 
 
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que os neurônios do córtex motor levam o impulso nervos para os neurônios motores espinhais e esse 
controla os músculos esqueléticos então impulso nervoso até chegar no tálamo, ele irá passar pelas vias 
direita e indireta. Na via direta nós temos impulso nervoso saindo putamen até o núcleo do neurônio chamado 
de GPi que vai direto para o tálamo. Na via indireta os neurônios tbm saem do putamen só que vão 
inicialmente para a GPe posteriormente para o STN, depois retornam para GPi e depois para o tálamo. 
A dopamina ao estimular a via direta, ela estimula a produção de neurotransmissor gaba já que os neurônios 
localizados no putamen são neurônios gabaergicos, o gaba é um neurotransmissor inibitório então se 
produzido ele vai inibir os neurônios da GPi, pq pela via direta o putamen vai se ligar levando o impulso nervos 
para o núcleo dos neurônios GPi (levam impulso nervoso para o tálamo e tbm são neurônios gabaergicos, ou 
seja, são neurônios que vão inibir os neurônios do tálamo em diante). Então se o putamen que produz o gaba 
que inibe os neurônios GPi e os neurônios da GPi são neurônios inibidores que vao inibir o tálamo, a inibição 
da inibição se transforma em um estimulo. Então ao ser estimulado a via direta nós temos o aumento da 
atividade dos neurônios do tálamo, e o tálamo por sua vez possui neurônios tipo glutamatérgicos que são 
neurônios excitatórios. 
Relembrar: a dopamina foi produzida, estimulou a via direta, à via dierta produziu gaba que inibiu o GPi, a GPi 
inibida não produziu gaba que inibiu o tálamo, se o tálamo não foi inibido por gaba, o tálamo portanto foi 
estimulado, logo o tálamo estimulado produz glutamato que é um neuro transmissor excitatório (estimula o 
córtex motor que vai estimular os neurônios motores espinhas) por isso se diz q a via direta é uma via q vai 
permitir o movimento. 
A via indireta tbm temos dopamina ligando a substância negra ao estriado, aos neurônios do putamen, só que 
na via indireta os neurônios saem para GPe são neurônios gabaergicos, todos os neurônios do putamen são 
gabaergicos eles vão produzir o gaba que é um neurotransmissor inibitório que inibe os neurônios da GPe, 
pela via indireta nós temos um estimulo do núcleo subtalamico. Os neurônios do núcleo subtalamico se ligam 
a GPi que são neurônios glutamatérgico, iram estimular a GPi, então pelo estimulo da via indireta nos temos 
inibição do tálamo (produz glutamato), inibe o movimento. 
Resumo: via direta permite movimento (temos receptores D1 – excitatórios). Via indireta inibe o movimento 
(receptores D2 – inibitórios). 
Na doença de Parkinson temos redução no número de neurônios dopaminérgicos, sem dopamina nós 
perdemos o estimulo da via direta e tbm perdemos a inibição da via indireta. 
FÁRMACOS ANTIPARKINSONIANOS 
• Drogas que substituem a dopamina: levodopa com uso concomitante do inibidor da dopa-
descarboxilase de ação periférica (carbidopa) e entacapone (inibidor da COMT) -> diminuição da dose 
e efeitos colaterais. 
• Drogas que imitam a ação da dopamina: bromocriptina, pergolida 
• Inibidores da MAO: selegilina 
• Drogas que liberam dopamina: amantadina 
• Antagonistas da acetilcolina: benztropina 
 
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 As estratégias terapêuticas: aumento da dopamina DA 
ou na redução da acetilcolina ACH. 
Reposição de dopa pela Levodopa; através da inibição da degradação da dopamina pela MAO-B, através do 
aumento da liberação de dopamina ou a inibição da sua recaptação e através dos inibidores da COMT, além 
tbm da estimulação direta através dos agonistas dopaminérgicos. 
LEVODOPA – CARACTERÍSTICAS 
• Precursora da dopamina 
• Atravessa a barreira hemato- encefálica por transporte ativo 
• Após descarboxilação se transforma em dopamina de 90 a 95% da levodopa administrada por via oral é 
rapidamente descarboxilada na periferia. 
• Cerca de 75% dos pacientes com Parkinson respondem a levodopa. 
• Eficácia melhora com associação: inibidores da L-aa aromático decarboxilase (carbidopa/bersazida); 
selegina (inibidor da MAO-B), antagonista de dopamina periférico (domperidona) 
• Usa o mesmo transportador de aminoácidos aromáticos para ser absorvido no intestino. 
LEVODOPA – BIOTRANSFORMAÇÃO 
 A levodopa ao chegar na parede intestinal, ela é substrato de duas 
enzimas diferentes a catecol orto metiltransferase (COMT) que vai transformar a levodopa em 3 orto metil 
dopa, quem vai inibir essa enzima é a entacapona e a tolcapona, portanto vai preservar a ação da levodopa. 
A levodopa tbm pode ser descarbonizada da dopamina, mas nós não queremos que a levodopa seja 
descarbonizada da dopamina, a dopamina não consegue atravessar a barreira hematoencefálica, e a levo e a 
dopo sim conseguem. Usamos a carbidopa como inibidor da descarbonizada de aminoácidos aromáticos, 
portanto iremos preservar a levodopa de sua degradação. A levodopa vai atravessar a parede intestinal vai 
cair na corrente sanguínea vai ser levada até o SNC e lá vai atravessar a barreira hemato encefálica, la sim a 
levodopa precisa ser descarbonizada a dopamina, então não vamos precisar usar um fármaco que vai inibir a 
descarbixilase ação, pq é isso que precisamos que a levodopa seja descarboxilada da dopamina. Nos níveis 
aumentados de dopamina no estriado iram resolver parcialmente os problemas da degradação de neurônios 
dopaminérgicos, entretanto a dopamina tbm pode se degradar,a dopamina será degradada pela monoamina 
 
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oxidase b (MAO-B), não queremos q isso aconteça por isso usamos inibidores da monoamina oxidase b (MAO-
B) a selegilina (usada para preservar a dopamina). A dopamina tbm pode ser degradada pela COMT 
produzindo 3-MT, usamos o inibidor da enzima tolcapona para inibir a degradação da dopamina. 
Então quando a levodopa é administrada sozinha sem a 
carbidopa uma parte muito pequena dela consegue chegar nos neurônios dopaminérgicos, a quantidade de 
dopa que chega no neurônio dopaminérgico é muito baixa, é baixa pq a maior da levodopa é metabolizada 
pelo trato gastrointestinal, produzindo metabólicos, uma outra parte da levodopa é metabolizada pelos 
tecidos periféricos. Tanto os metabólicos produzidos pelo gastrointestinal e tecidos periféricos irão produzir 
metabólicos que são responsáveis pelos efeitos indesejáveis da levodopa. Já quando a levodopa é 
administrada com a carbidopa ela não vai ser descarbonizada nem pelos tecidos periféricos nempelo trato 
gastrointestinal pq a carbidopa inibe a descarboxilase de aminoácidos aromatizados logo temos menos efeitos 
indesejáveis, e o aumento das concentrações de levodopa nos neurônios dopaminérgicos produz maior 
número de efeitos desejáveis. 
 Além das respostas terapêuticas a levodopa tbm pode produzir 
reações adversas principalmente a discinesia (movimentos involuntários) causado pelo aumento de dopamina 
periférica isso é resultado principalmente da descarboxilação da dopa em nível intestinal e tecidual. A resposta 
terapêutica assim como as reações adversas são dependentes do estágio do Parkinson. 
• Parkinson inicial – ainda temos níveis elevados de dopamina. Temos uma resposta terapêutica motora 
de longa duração e uma baixa taxa de discinesia. Tempo maior entre uma dose e outra. 
• Parkinson moderado – diminuição substancial dos níveis de dopamina no SNC. Dosagem é maior, 
temos resposta terapêutica motora de duração menor e incidência de discinesia maior. 
• Parkinson avançado – diminuição abrupta de dopamina. Resposta motora curta e discinesia. 
Logo pacientes na fase inicial a necessidade de levodopa é menor. 
LEVODOPA 
Efeitos adversos 
• Discinesias- movimentos involuntários anormais que se iniciam dentro de 2 anos afetando face e os 
membros que variam consequentemente quanto ao padrão e gravidade e muitas vezes, limitam a dose 
tolerada de levodopa (50%) 
 
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• Efeito on-off hipocinesia e rigidez. (final da dosagem) 
• Hipotensão postural (30%): ação da dopamina periférica (vascular) 
AGONISTAS DE RECEPTORES DE DOPAMINA 
• Bromocriptina – PARLODEL 
• Pramipexol- MIRAPEX, SIFROL 
Que agem em receptores dopaminérgicos do tipo D2, iram ativar 
• Atuam em receptores D2 
• Vantagens sobre a levodopa: 
➔ Não necessita da conversão enzimática para sua atividade (não dependem da capacidade funcional dos 
neurônios nigropestriais) 
➔ Ação mais prolongada 
➔ Podem modificar a evolução da doença (reduzem a liberação endógena do neurotransmissor) 
• Efeitos adversos: 
➔ Náuseas, cefaléia 
➔ Cansaço, vômitos 
➔ Alucinações, reações paranóicas e confusão mental 
➔ Sonolência irresistível (acidentes automobilísticos) 
FACILITADORES DE LIBERAÇÃO DE DOPAMINA 
• Amantadina – MANTIDAN 
• Mecanismo de ação 
Provoca liberação de DA dos neurônios 
Retarda recaptação da DA pelos neurônios e tbm tem efeitos sobre os receptores D2 
• Efeitos adversos – semelhantes a levodopa 
INIBIDORES IRREVERSÍVEIS DA MAO-B 
• Selegilina: DELAPRIN, ELEPRIN, NIAR 
• A MAO-B predomina na região dopaminérgica do SNC 
• O metabolismo da Selegilina gera anfetamina e matanfetamina (ansiedade e insônia) 
• Efeitos adversos 
Discinesias, alterações na disposição ou outras atitudes mentais, cefaléia grave e alterações 
gastrointestinais. 
 
FÁRMACOS ANTICOLINÉRGICOS 
• Biperideno – AKINETON, CINETOL 
• Triexafenidina – ARTANE 
• Mecanismo de ação: bloqueio dos receptores muscarínicos (semelhante à atropina) 
• Ação farmacológica: 
 
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➔ São mais eficazes no tremor do que na rigidez e bradicinesia 
➔ Melhora a sialorréia 
• Efeitos adversos: boca seca, alterações visuais, tontura e nervosismo. 
DOENÇA DE HUNTINGTON 
CARACTERÍSTICAS 
• Doença genética com herança autossômica dominante 
• É determinada pelo número de sequência de CAG em genes específicos (50 ou mais), quando maior o 
número de repetições mais precoce o aparecimento dos sintomas. 
• A proteína codificada pelo gene da doença interage com as proteases o que causa a apoptose 
• Perda dos neurônios de médio calibre do Caudado/ Putâmem (diminuição GABA) 
Gene da IT15, com repetições CAG (acima de 40 repetições) é o mínimo 
para que a proteína IT15 sofra mutação responsável pela alteração da apoptose dos neurônios do Caudado e 
Putâmem. 
 
QUAIS OS SINTOMAS 
Esta doença tem vários sintomas, podendo dividir-se estes em 3 categorias: 
1. Sintomas emocionais 
➔ Depressão 
➔ Irritabilidade 
➔ Ansiedade 
➔ Apatia 
➔ Mudanças comportamentais 
2. Sintomas cognitivos 
➔ Dificuldade na organização de assuntos 
➔ Dificuldade de lidar com situações novas 
➔ Perda de memória 
➔ Envelhecimento mental precoce 
➔ Perda de concentração 
➔ Dificuldade na realização de tarefas 
3. Sintomas motores 
 
15 Flávia Demartine 
➔ Inquietação 
➔ Contrações musculares (distonia) 
➔ Lentificação dos movimentos (bradicinesia) 
➔ Movimentos involuntários (coreia) 
➔ Desequilíbrio (ataxia) 
➔ Descoordenação 
➔ Alterações na escrita 
➔ Dificuldades de fala (disartria) 
➔ Problemas na deglutição (disfagia) 
➔ Excesso de movimentos em situações de esforço, stress e agitação 
➔ Muitos poucos movimentos durante o descanso e sono 
CAUSAS DE DH 
• Causa exclusivamente genética – a mutação no gene codifica a produção de huntingtina, localizada no 
cromossomo 4 
• Várias repetições do tripleto CAG neste gene (acima de 40x). o CAG expressa a glutamina, é uma 
poliglutamina. 
• Excesso de repetições -> gera huntingtina mutante (perde sua função fisiológica) 
FUNÇÃO DA HUNTINGTINA 
Produção de huntingtina mutante -> morte de neurônios em diversas partes do cérebro. 
 A huntingtina está envolvida no processo de liberação e 
secreção de neurotransmissores. Quando a huntingtina está mutante ela perde a capacidade de se ligar a 
essas proteínas, logo essas proteínas iram ativar caspases, essas caspases serão responsáveis pela apoptose 
desses neurônios. Esses neurônios são gabaérgicos além do Caudado e Putâmem, perde a capacidade de 
produzir seu neurotransmissor gaba e consequentemente algumas vias dependentes desses 
neurotransmissor inibitório gaba perdem capacidade inibidora e consequentemente aumenta a excitabilidade 
de algumas regiões principalmente as regiões motoras do SNC. 
Morte dos neurônios gabaérgicos no corpo estriado -> causa diminuição de GABA (neurotransmissor 
inibitório) -> maior atividade excitatória no córtex motor(coreia e contrações musculares). 
 
16 Flávia Demartine 
Temos uma inibição da via indireta (responsável por inibir o movimento 
do córtex motor). Logo, se nós temos inibição da inibição temos uma ativação do córtex motor. Se a via que 
promove a inibição do córtex motor está inibida vamos ter exacerbação da via direta (via responsável pela 
ativação do córtex motor). 
Na doença de Huntington a via direta vai estar ativada (+), significa que temos estimulação do tálamo , 
estimulação do córtex cerebral motor e ativação muscular. Por isso observamos grandes contrações 
musculares (rítmicas, involuntárias). Já na via indireta vai estar inibida (-), ela é responsável pela inibição do 
movimento. Então quando inibimos a via responsável pela inibição (via indireta) e temos a via direta 
responsável pelos movimentos, teremos o resultado de contrações rítmicas e desenfreadas. 
TRATAMENTO 
É basicamente sintomatológico• Chorea (grave): neurolépticos (bloqueio de DA - clorpromazina), depletores de DA (tetrabenazina e 
reserpina) e agonista do GABA (baclofeno) 
• Depressão: antidepressivos – padrão (exceto os + anticolinérgicos), fluoxetina e carbamazepina 
• Paranoia, estado delusional e psicoses: neurolépticos (doses baixas). 
ESCLEROSE LATERAL AMIOTRÓFICA (ELA) 
CARACTERÍSTICAS 
• Desordem dos neurônios motores da espinha dorsal (ventral) e dos corticais 
• Fraqueza muscular progressiva e rápida 
• Atrofia e fasciculações, espasticidade, disartria, disfagia, complicações respiratórias. 
• Funções sensitivas, cognitivas, oculomotoras e autonômicas preservadas. 
• Geralmente progressivas e fatal – complicações respiratórias (2-3 anos) 
• Teorias: autoimunidade, excitotoxicidade, toxicidade de radicais livres e infecção viral 
• Mutação na SOD 
PARTICIPAÇÃO DE ESPÉCIES REATIVAS DE NITROGÊNIO 
• Associado com a formação de nitrotirosina pela SOD e ONOO- (peroxinitrito) 
• Mutações na SOD aumenta a probabilidade da proteína mutada perder o zinco, o qual aumenta a 
eficiência do ONOO- nitrar a tirosina (alteração de fosforilação proteica e transdução de sinal) 
• Motoneurônios são sensíveis pq tem altas concentrações de neurofilamentos L, os quais favorecem a 
nitração pelo ONOO- 
 
17 Flávia Demartine 
Na ELA temos um neurônio degenerado que perdeu sua capacidade de 
ativar os músculos e nós temos uma hipotrofia muscular (fraqueza) 
TRATAMENTO 
• Sintomático 
• Espasticidade: agonista GABAb - baclofeno é o mais efetivo (aumenta o tônus extensor) 
• Forma bulbar da ELA: antidepressivos e medicações para salivação (oxibutinin, trihexifenidil, amitriptilina) 
• Riluzol: inibe a liberação e ação pós-sináptica do glutamato (retarda em algum grau a deterioração) – 
redução da excitotoxicidade. 
DOENÇAS NEURODEGENERATIVAS 
• Destruição neural – impossibilidade da recuperação da atividade 
• Farmacologia diminui a progressão da doença