Processos farmacodinâmicos

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DEFINIÇÃO
Apresentação dos processos farmacodinâmicos, caracterização dos receptores
farmacológicos e suas vias de sinalização e dos parâmetros importantes para a avaliação
da segurança dos fármacos.
PROPÓSITO
Compreender o conceito e as características farmacodinâmicas para definir a ação dos
fármacos em seus receptores, prevendo as ações terapêuticas e as adversas.
Compreender a forma como essas substâncias se comportam no organismo e como
alteram as funções bioquímicas celulares ou extracelulares, com vistas à análise do risco-
benefício da terapia.
OBJETIVOS
MÓDULO 1
Definir os princípios farmacodinâmicos com base no conceito de receptores
farmacológicos
MÓDULO 2
Descrever os mecanismos de sinalização das diferentes famílias de receptores e os
critérios de segurança de um fármaco e suas variações individuais
INTRODUÇÃO
A Farmacodinâmica é o estudo dos efeitos fisiológicos, bioquímicos e celulares dos
fármacos e seus mecanismos de ação. Esses efeitos resultam da interação dos fármacos
com seus componentes macromoleculares (receptores), a fim de que uma resposta
terapêutica seja produzida. A maioria dos fármacos precisa se ligar a um receptor para
desencadear seu efeito, e essa ligação instaura a primeira parte de uma série de eventos
que ocorrerão em cascata.
A maioria dos receptores dos fármacos está localizada nas membranas das células, mas
também pode estar em compartimentos intracelulares específicos, como o núcleo, e
compartimentos extracelulares, como os fármacos que interagem com os fatores da
coagulação e mediadores inflamatórios.
Alguns fármacos mais recentes têm propriedades bem diferentes das dos fármacos
tradicionais. A engenharia genética permitiu a utilização de enzimas geneticamente
modificadas e de anticorpos monoclonais, configurando um grupo novo de fármacos – os
biológicos terapêuticos. O vírus vivo do herpes (geneticamente modificado) foi
recentemente aprovado para o tratamento do melanoma, sendo injetado em tumores que
não podem ser completamente removidos por cirurgia.
De modo geral, pode-se dizer que, no ramo da Farmacodinâmica, é de extremo interesse a
avaliação da ação das drogas, biológicas ou químicas, sintéticas ou naturais, nos seus
devidos receptores, além da identificação e da descrição das cascatas intracelular ou
extracelular originadas dessa interação. Isso porque, a descrição desse fenômeno permite
prever o comportamento ativador ou inibidor de uma droga, a intensidade do efeito e a
aplicabilidade em condições profiláticas e patológicas.
MÓDULO 1
 Definir os princípios farmacodinâmicos com base 
no conceitode receptores farmacológicos
RELAÇÃO DOS FÁRMACOS COM 
OS DIFERENTES RECEPTORES
 
Fonte: Shutterstock.
Muitos receptores farmacológicos possuem estrutura proteica. Em geral, esses receptores
têm uma função fisiológica específica, atendendo às necessidades já existentes nas
células e nos tecidos. Em grande parte, eles são proteínas que atuam como receptores
para ligantes endógenos. Apesar de serem a maioria, é preciso considerar receptores de
outras naturezas, como fármacos antimicrobianos e antitumorais que interagem
diretamente com o DNA, e os biofármacos, que incluem ácidos nucleicos, proteínas e
anticorpos.
A ligação dos fármacos aos receptores envolve diferentes tipos de interações:
Iônicas
Pontes de hidrogênio
Van der Waals
Covalentes
 Atenção! Para visualização completa da tabela utilize a rolagem horizontal
Ligações covalentes
As ligações covalentes garantem uma duração mais prolongada.

Ligações não-covalentes
As não covalentes, se forem de alta afinidade, também poderão exercer ação irreversível.
 SAIBA MAIS
Além da duração da ligação, outro fator que determina a ação dos fármacos nos
receptores é a localização destes.
Se um fármaco age em um receptor amplamente distribuído em diferentes tecidos, seus
efeitos serão disseminados.

Se for uma função vital, modular, tais receptores em tantos tecidos diferentes pode ser
arriscado e gerar toxicidade disseminada.

Se o fármaco interagir com receptores exclusivos a apenas algumas células, seus efeitos
serão mais específicos, e os efeitos colaterais serão minimizados.
Fisiologicamente, os receptores exercem a função de ligação ao ligante e propagação da
mensagem. Para tanto, dois domínios funcionais são necessários,
DOMÍNIO DE LIGAÇÃO AO LIGANTE
DOMÍNIO EFETOR
As ações esperadas pela ativação dos receptores podem ser exercidas diretamente em
seus alvos, as proteínas efetoras, ou podem ser conduzidas por componentes
intermediários denominados transdutores.
Muitas vezes, as proteínas efetoras não são o alvo final, em vez disso, uma enzima ou
proteína transportadora que modula, degrada ou sintetiza componentes chamados de
segundos mensageiros. Estes podem se difundir pela célula e modular outros
componentes e, dessa forma, promover diversos estímulos inerentes à ativação de um
mesmo receptor.
Conforme a ação dos ligantes endógenos nos receptores, classifica-se a ação dos
fármacos nos mesmos receptores como: agonistas ou antagonistas.
FÁRMACOS AGONISTAS
Exercem uma ação similar à exercida pelo ligante endógeno no receptor. Ligando-se na
mesma região que os ligantes endógenos são descritos como agonistas primários; caso
a ligação seja em outra região do receptor, diferente da região de ligação do ligante
endógeno, são definidos como agonistas alostéricos.
Alguns agonistas têm capacidade parcial na ativação dos receptores e são definidos como
agonistas parciais; outros são plenos em relação à sua atividade agonista, sendo os
agonistas totais ou plenos. Muitos receptores possuem atividade constitutiva na
ausência doa ligantes reguladores. Alguns fármacos estabilizam o receptor na forma
inativa e são denominados agonistas inversos.
 
Fonte: Shutterstock.
FÁRMACOS ANTAGONISTAS
Bloqueiam ou inibem a ação de receptores fisiológicos.
Normalmente, a ação antagonista deriva de uma competição entre o fármaco antagonista
e o agonista endógeno pelo mesmo sítio no receptor (antagonismo competitivo). Outras
vezes, por ligação em um sítio diferente, em que a ligação do antagonista gera uma
modificação no receptor que diminui a ligação do agonista (antagonismo alostérico). Pode-
se, portanto, resumir o conceito de agonista e antagonista como:
• Drogas agonistas – ligam-se de algum modo ao receptor e o ativam, produzindo o
efeito, que pode ser total (agonista pleno) ou parcial (agonista parcial). 
• Drogas antagonistas – ligam-se ao receptor e impedem a ligação de outras moléculas,
em geral, do agonista endógeno.
 
Fonte: Adaptado de Brunton et al., 2018.
 Figura 1 – Regulação da atividade do receptor por fármacos.
Na regulação da atividade do receptor por fármacos, podemos observar a forma ativa do
receptor (Ra), a forma inativa (Ri) e o ligante (L), que pode ser um agonista total (full
agonist); um agonista parcial (partial agonist); um antagonista (antagonist) ou um agonista
inverso (inverse agonist).
No gráfico apresentado, é preconizado que o receptor exista nas formas ativa e inativa. O
ligante, que pode ser endógeno, ou o fármaco propriamente dito, quando é um agonista
total, liga-se à forma ativa do receptor, gerando um máximo de efeito neste. O agonista
parcial se liga a ambas as formas, com maior afinidade na forma ativa – por isso, o efeito
gerado no receptor não é máximo, mas parcial. O antagonista se liga a ambas as formas
com igual afinidade, não gerando efeito no receptor. O agonista inverso se liga à forma
inativa, estabilizando-o nessa conformação, gerando inativação do receptor.
De modo geral, pode-se dizer que o receptor tende a manter suas conformações ativas e
inativas em equilíbrio.
 ATENÇÃO
A extensão em que o equilíbrio é alterado em direção à forma ativa do receptor é definida
pela afinidade relativa do fármaco, pelas duas conformações.
Assim, um fármaco com maior afinidade pela conformação ativa irá direcionar o equilíbrio
para o estado ativo e ativar oreceptor. Será dessa forma um agonista. Sendo um agonista
total, ele terá seletividade suficiente para direcionar, de modo integral, o receptor para o
estado ativo.
Embora o modelo descrito mostre que os receptores são ativados apenas quando a
molécula de um agonista se liga a eles, há situações em que pode ocorrer um nível
apreciável de ativação, mesmo na ausência de ligantes. Para esses casos, há uma
ativação constitutiva, ou seja, uma atividade em repouso, mesmo sem ativação do receptor
por um ligante.
A observação da atividade constitutiva tornou-se a melhor forma de compreender a ação
dos agonistas inversos. Essa atividade pode ser baixa demais para gerar qualquer efeito
sob condições normais, mas pode tornar-se evidente quando há receptores expressos em
excesso.
 
Fonte: Shutterstock.
 EXEMPLO
Suponhamos que, em uma célula, 1% dos receptores estão ativos na ausência de
qualquer agonista. Em uma situação normal que expressa 10.000 receptores, apenas 100
estarão ativos. Em uma situação patológica em que haja um aumento de dez vezes no
nível de expressão, 1.000 receptores estarão ativos, produzindo, dessa forma, um efeito
significativo. Nessas condições, é possível reduzir o nível de ativação constitutiva lançando
mão de fármacos agonistas inversos. Assim, esses agonistas podem ser considerados
fármacos com eficácia negativa, o que os diferencia dos agonistas (de eficácia positiva) e
dos antagonistas (de eficácia zero). Em tese, um agonista inverso, por silenciar receptores
constitutivamente ativos, é mais eficaz que um antagonista em doenças associadas a
mutações no receptor que resultem em aumento da atividade constitutiva. São exemplos
de situações patológicas como essa certos tipos de hipertireoidismo e puberdade precoce.
A força da interação entre o fármaco e o receptor medida pela constante de dissociação é
definida como afinidade entre o fármaco e o receptor. A afinidade depende, portanto, da
estrutura química do fármaco. Além da afinidade, a estrutura química também definirá a
especificidade.
Um fármaco capaz de interagir com um único tipo de receptor expresso em uma
quantidade limitada de células exibirá alta especificidade.

Fármacos que atuem em receptores expressos em diversos tecidos exibirão efeitos
generalizados.
A ação em diferentes tecidos pode ser um fator benéfico ao aumentar o espectro de ação
do fármaco e pode ser um fator deletério ao passo que aumenta demasiadamente o risco
de efeitos adversos.
 RESUMINDO
De modo geral, os fármacos fazem duas coisas com os receptores: Ligam-se a eles e
alteram seu comportamento na célula.
A ligação do fármaco no receptor é governada pela afinidade e regida pela força química
que promove a união de ambos.

A alteração do comportamento é governada pela eficácia, que é a informação codificada
na estrutura química do fármaco capaz de promover a alteração na estrutura do receptor.
O término da ação dos fármacos nos receptores depende de muitos fatores. Em alguns
casos, a ação dura até o fármaco se desligar do receptor. Assim, quando há dissociação,
há também o término do efeito. Em outros casos, o efeito pode durar além da dissociação,
quando, por exemplo, moléculas acopladoras intracelulares permanecem ativadas gerando
efeito mesmo que o fármaco não esteja mais ligado ao receptor.
A DISSOCIAÇÃO ENTRE O FÁRMACO E O
RECEPTOR CONFERE UMA LIGAÇÃO REVERSÍVEL
ENTRE OS DOIS.
Há casos em que a ligação é realizada de forma covalente, e o efeito pode persistir, sendo
interrompido apenas quando o complexo droga-receptor é destruído e um novo receptor é
sintetizado pela célula. Essa ligação é denominada irreversível.
 
Fonte: Shutterstock.
Há também mecanismos de dessensibilização dos receptores para impedir a ativação
excessiva destes, quando a molécula do fármaco permanece muito tempo ligada. A
dessensibilização é um dos fatores que contribui para um evento conhecido como
taquifilaxia. Esse evento ocorre quando a resposta ao fármaco diminui por causa da
administração de doses repetidas e, em geral, requer ajuste da dose administrada para a
manutenção do efeito.
A estimulação contínua das células pelo agonista geralmente leva à dessensibilização.
Esse efeito é também chamado de estado refratário ou modulação negativa. A inibição
da sinalização pode se limitar ao estímulo de apenas um receptor, conhecido como
dessensibilização homóloga.
 SAIBA MAIS
Quando estendida a todos os receptores que participam da via de sinalização comum é
chamada de dessensibilização heteróloga.
A PRIMEIRA É DIRIGIDA PARA A PRÓPRIA
MOLÉCULA DO RECEPTOR, ALGUNS MECANISMOS
COMO FOSFORILAÇÃO OU DIMINUIÇÃO DA
SÍNTESE DO RECEPTOR PODEM SER REALIZADOS
PELA CÉLULA PARA REDUZIR SUA ATIVIDADE.
A SEGUNDA ENVOLVE PERDA DE UMA OU MAIS
PROTEÍNAS QUE PARTICIPAM DA VIA DE
SINALIZAÇÃO, OU SEJA, NÃO SÃO MODIFICAÇÕES
SOFRIDAS PELO RECEPTOR, MAS POR
COMPONENTES QUE ATUAM NA SUA VIA.
A ação do fármaco também pode ser finalizada devido à resistência a ele. Alguns
mecanismos farmacocinéticos podem estar envolvidos com o metabolismo mais acelerado,
caso dos barbitúricos cuja administração repetida da mesma dose leva a uma redução
progressiva da concentração plasmática do fármaco, por causa do aumento de sua
degradação metabólica.
O termo “resistência a um fármaco”, entretanto, é utilizado mais comumente para
descrever a perda de eficácia dos fármacos antimicrobianos ou antineoplásicos. Muitos
mecanismos diferentes podem dar origem a esse tipo de fenômeno, como:
Alteração em receptores
Depleção de mediadores
Aumento da degradação metabólica do fármaco
Adaptação fisiológica
Extrusão ativa do fármaco das células (relevante principalmente na quimioterapia
antineoplásica)
Mecanismo de resistência celular (aumento de expressão de proteínas de efluxo em
bactérias)
 Atenção! Para visualização completa da tabela utilize a rolagem horizontal
A perda de um receptor ou de sua responsividade em um sistema de sinalização também
pode gerar efeitos bastante drásticos. Algumas doenças atualmente conhecidas estão
relacionadas a deficiências em receptores ou em seus sistemas de sinalização.
 EXEMPLO
A miastenia gravis é um exemplo de doença que resulta da depleção autoimune dos
receptores colinérgicos nicotínicos, e algumas formas de diabetes mellitus, que resultam
da depleção de receptores insulínicos.
Observamos também que receptores podem responder de forma anormal aos ligantes
quando sua expressão ou a de seus efetores é aberrante. Entre os eventos mais
significativos está o aparecimento de receptores aberrantes como produtos de oncogenes,
transformando células normais em células malignas. Os produtos dos oncogenes ros e
erbB, formas ativadas e descontroladas de receptores de insulina e fator de crescimento
epidérmico aumentando a proliferação celular são exemplos.
Na clínica, as mutações dos receptores podem alterar a resposta ao tratamento
farmacológico, como exemplo vemos a mutação de receptores beta-adrenérgicos (que
modulam o relaxamento da musculatura lisa das vias respiratórias) acelerando a
dessensibilização. Assim, reduzindo a responsividade aos agonistas beta-adrenérgicos
utilizados no tratamento da asma.
QUANTIFICAÇÃO DO AGONISMO
 
Fonte: Shutterstock.
Relacionar a dose do fármaco com o nível de resposta clínica é um processo complexo,
pois muitos fatores interferem no nível de resposta, fatores individuais inclusive.
Entretanto, relacionar a concentração de um fármaco e seu efeito em um sistema
experimental (in vitro) bem controlado é possível. Nesses sistemas, a relação entre a
concentração e o efeito de um fármaco agonista é descrita por uma curva hiperbólica
(figura 2A).
Essa relação está pautada na teoria de ocupação dos receptores e na lei de ação das
massas (figura 2B), que diz que a resposta de um fármaco é proporcional à ocupação dos
receptores por ele.
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Fonte: Adaptado de Katzung, 2010.
 
Fonte: Adaptado de Katzung,2010.
 ATENÇÃO
Em certa concentração do fármaco, atinge-se o nível máximo de resposta, de forma que
incrementos maiores de concentração não elevam esse nível.
Por vezes, o acoplamento ocupação-resposta não é linear, o que significa que, mesmo
com ocupação menor que a máxima dos receptores, a resposta pode ser máxima. Um
conceito útil para justificar isso é o de receptor de reserva.
RECEPTOR DE RESERVA
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Diz-se que um receptor é “reserva” para uma determinada resposta farmacológica se
for possível provocar uma resposta biológica máxima em uma concentração de
agonista que não resulte na ocupação completa de receptores disponíveis.
RELAÇÃO ENTRE A CONCENTRAÇÃO E O EFEITO
DO FÁRMACO (A) E A CONCENTRAÇÃO E A
OCUPAÇÃO DO RECEPTOR (B)
 
Fonte: Adaptado de Katzung, 2010.
 Figura 2 – Relação entre a concentração e o efeito do fármaco (A) e a concentração e
a ocupação do receptor (B).
Observe a concentração em que são alcançadas a metade do efeito máximo e a metade
da ocupação dos receptores, definidas como EC50 e K0, respectivamente. Emáx é o efeito
máximo e Bmáx, a ocupação máxima.
Os componentes básicos da resposta ao fármaco mediados por receptores podem ser
definidos como a afinidade (mediada pela constante de dissociação – K0), a fração de
receptores ocupados pelo fármaco (determinada pela concentração do fármaco e pela K0)
e a eficácia que define o poder de indução de resposta do fármaco.
A relação mostrada anteriormente, apesar de alcançada em estudos in vitro, configura a
base de relações mais complexas entre dose e efeito que ocorrem quando administramos
fármacos a pacientes. A representação gráfica dos dados de dose x efeito é aprimorada ao
plotarmos a dose ou a concentração em escala logarítmica (abscissa). Isso transforma a
hipérbole em uma sigmoide e a visualização da EC50 é facilitada (veja a seguir).
RELAÇÃO CONCENTRAÇÃO X RESPOSTA
 
Fonte: Adaptado de Brunton et al., 2018.
 Figura 3 – Relação concentração x resposta.
Veja que, em A, o nível de resposta (eixo y) está relacionado à concentração do fármaco A
(eixo x), formando uma curva em hipérbole. Em B, o nível de resposta (eixo y) está
relacionado ao logaritmo da concentração do fármaco A (eixo x), formando uma curva
sigmoide.
No sistema biológico, os fármacos possuem duas propriedades importantes e observáveis:
Potência e amplitude de efeito. A potência é regida por quatro fatores. Dois deles são
fatores biológicos, a quantidade de receptores no tecido e a eficiência do mecanismo de
estímulo (informação mais claramente discutida na figura 5). E dois são fatores
relacionados à interação do fármaco com o receptor, a afinidade e a eficácia.
Quando dois fármacos produzem respostas equivalentes em um mesmo tecido é possível
comparar suas curvas. A análise das curvas dose x resposta de fármacos distintos é
importante critério para a definição da potência. O fármaco que possuir a curva deslocada
para a esquerda é considerado com maior potência, pois é evidenciada uma menor
concentração necessária para produzir 50% da resposta máxima (menor EC50) (figura
4A).
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HÁ AINDA A POSSIBILIDADE DE DOIS AGONISTAS
PRODUZIREM NÍVEIS DE RESPOSTA DISTINTOS NO
MESMO TECIDO. NESSA SITUAÇÃO, OBSERVAMOS UMA
DIFERENÇA DE EFICÁCIA (FIGURA 4B). É PRECISO
ATENTAR QUE, POR VEZES, O NÍVEL DE RESPOSTA DO
AGONISTA PODE MUDAR, DEPENDENDO DO TECIDO NO
QUAL A RESPOSTA FOI QUANTIFICADA.
A ação dos fármacos depende do receptor e de suas proteínas de sinalização associadas,
e essa logística muda da célula de um tecido para outro. Dessa forma, um agonista com
menor eficácia em um sistema celular pode ter maior eficácia em outro (figura 5). Isso
ocorre porque a ativação de um receptor pelo fármaco pode ser realizada com um sinal
inicial que é amplificado a seguir. A capacidade de amplificação das células é diferente e
isso impacta o resultado observado a partir da interação fármaco-receptor.
QUANTIFICAÇÃO DO AGONISMO
 
Fonte: Adaptado de Hardman et al., 2005.
 Figura 4 – Quantificação do agonismo.
Veja que, em A, dois agonistas apresentam o mesmo nível de reposta no mesmo tecido,
mas demandam concentrações diferentes para atingi-la. O mais potente será o de menor
EC50. Em B, no mesmo tecido, dois agonistas apresentam diferentes níveis de resposta e
eficácias distintas.
DIFERENTES EFICIÊNCIAS NO PROCESSAMENTO
DO ESTÍMULO DO RECEPTOR PRODUZEM NÍVEIS
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DE RESPOSTA DIFERENTES PARA FÁRMACOS (A,
B E C) COM EFICÁCIAS DISTINTAS
 
Fonte: Adaptado de Hardman et al., 2005.
 Figura 5 – Diferentes eficiências no processamento do estímulo do receptor produzem
níveis de resposta diferentes para fármacos (A, B e C) com eficácias distintas.
Ao analisar o que é mostrado anteriormente, podemos concluir que, na célula I, que
amplifica o estímulo de modo mais fraco, o fármaco A produz resposta máxima se
comportando, portanto, como agonista total. O fármaco B produz resposta tecidual parcial
ou submáxima, comportando-se como agonista parcial. O fármaco C não produz resposta,
entretanto, é capaz de ocupar o receptor comportando-se como antagonista dos efeitos de
A e B.
Os mesmos fármacos, quando testados na célula II, que possuiu mecanismo de estímulo
derivado do acoplamento mais eficiente, se comportam de forma diferente. O fármaco B é
capaz de exibir uma resposta mais pronunciada, comportando-se como agonista total. O
fármaco A permanece como agonista total e o fármaco C, que apresentava eficácia
insuficiente para causar resposta na célula I, exibe uma resposta parcial, comportando-se
como agonista parcial.
OS FÁRMACOS INDIVIDUALMENTE NÃO SOFRERAM
NENHUMA ALTERAÇÃO EM SUAS PROPRIEDADES, A
EFICIÊNCIA DO SISTEMA DE SINALIZAÇÃO É QUE MUDOU
DE UMA CÉLULA PARA OUTRA E ISSO MODIFICOU
COMPLETAMENTE A RESPOSTA ESPERADA.
 
Fonte: Adaptado de Hardman et al., 2005.
 
Fonte: Adaptado de Hardman et al., 2005.
 
Fonte: Adaptado de Hardman et al., 2005.
QUANTIFICAÇÃO DO ANTAGONISMO
 
Fonte: Shutterstock.
A ação antagonista dos fármacos pode ser quantificada da mesma forma que o agonismo.
Os antagonistas dos receptores ligam-se a eles, mas não o ativam.
ANTAGONISTAS COMPETITIVOS SIMPLES
Os antagonistas competitivos simples têm afinidade com o receptor, mas não possuem
eficácia intrínseca; dessa forma, a redução da atividade no receptor é dada simplesmente
pela ocupação deste pelo antagonista impedindo a ligação do agonista endógeno,
havendo competição pelo mesmo sítio.
Quando adicionado em quantidades suficientes, o agonista consegue superar o
antagonista e se ligar ao sítio receptor, ativando-o novamente. A curva dose x resposta do
agonista na presença desse tipo de antagonista é deslocada para a direita (como na figura
6A). Nota-se que a resposta máxima é alcançada pelo agonista, entretanto, isso exige
concentrações maiores. A afinidade de um antagonista competitivo pelo receptor pode ser
determinada pela sua capacidade de desviar para a direita a curva dose x resposta do
agonista.
ANTAGONISTAS IRREVERSÍVEIS
Antagonistas competitivos que exercem forte ligação com o sítio receptor podem, ainda
que, na presença de concentrações significativas do agonista, permanecer ligados,
impossibilitando o agonista de retornar o estímulo no receptor. Esses são os antagonistas
irreversíveis. Nessa situação, a resposta máxima não será alcançada pelo agonista,
mesmo em concentrações elevadas. O padrão de curva dose x resposta se assemelha ao
dos antagonistas não competitivos, como observado a seguir.
ANTAGONISTA NÃO COMPETITIVO
O antagonista não competitivo (alostérico) gera sua inibição ao se ligar em um sítio
diferente daquele do agonista no receptor. A ligação do antagonista alostérico modifica a
afinidade do receptor pelo agonista, dificultando a ativação do receptor. De modo geral, a
afinidade do receptor pelo agonista é diminuída pela ligação do antagonista no sítio
alostérico (veja a seguir em C).Fonte: Adaptado de Brunton et al., 2018.
 Figura 6 – Caracterização dos diferentes antagonistas a partir da interferência na curva
dose x resposta do agonista.
Como mostrado, as curvas verdes representam o comportamento do agonista (A). As
curvas vermelhas, o comportamento do agonista na presença do antagonista (I). Em A, o
antagonismo competitivo ocorre quando o antagonista (I) impede a ligação do agonista no
sítio receptor competindo por este. Há deslocamento da curva para a direita, com
manutenção da resposta máxima. Em B, há ligação do antagonista no mesmo sítio do
agonista, mas de forma irreversível ou pseudoirreversível (dissociação lenta). A curva
desloca-se para a direita, com redução da resposta máxima. Em C, o antagonismo
alostérico ocorre quando o antagonista (I) se liga em um sítio diferente do sítio do agonista
(A). A curva é deslocada para a direita com redução da resposta máxima.
ANTAGONISMO QUÍMICO
Outras formas de antagonismo também podem ocorrer. O antagonismo químico, por
exemplo, acontece quando duas substâncias se combinam em uma solução e, dessa
forma, o efeito do fármaco ativo é perdido. Um exemplo é a protamina, uma proteína que
tem carga positiva em pH fisiológico e pode ser usada clinicamente para antagonizar os
efeitos da heparina, um anticoagulante que tem carga negativa.
ANTAGONISMO FARMACOCINÉTICO
O antagonismo farmacocinético descreve a situação em que um agente reduz de fato a
concentração do fármaco ativo em seu sítio de ação. Um exemplo é a redução do efeito
anticoagulante da varfarina quando se administra um agente que acelera seu metabolismo
hepático, como a fenitoína.
Há ainda o bloqueio da relação receptor-resposta quando o antagonismo ocorre não no
receptor, mas em algum ponto adiante do local de ligação no receptor como na cadeia de
eventos intracelulares que leva à produção de uma resposta pelo agonista. O verapamil e
o nifedipino, por impedirem o influxo de Ca2+ através da membrana celular, antagonizam
de forma não seletiva a ação de contração do músculo liso produzida por outros fármacos,
atuando em qualquer receptor que se acople a esses canais de cálcio.
ANTAGONISMO FISIOLÓGICO
O antagonismo fisiológico é uma expressão livremente utilizada para descrever a
interação entre dois fármacos cujas ações opostas no organismo tendem a se anular
mutuamente. Isso pode ocorrer entre vias reguladoras endógenas mediadas por
receptores diferentes. São exemplos os hormônios glicocorticoides, elevando
potencialmente a glicemia, e a ação antagônica da insulina, que atua como um opositor
fisiológico. Embora glicocorticoides e insulina atuem em sistemas receptor-efetor
diferentes, é possível administrar esta última para se opor aos efeitos hiperglicemiantes do
glicocorticoide.
Assista ao vídeo para melhor compreensão sobre a discussão de potência e eficácia.
POTÊNCIA X EFICÁCIA
VERIFICANDO O APRENDIZADO
1. ANALISE OS GRÁFICOS A SEGUIR E ASSINALE A ALTERNATIVA
CORRETA.
A) A droga X é mais potente que a droga Y, entretanto, menos eficaz.
B) A droga X é tão potente quanto a droga Y, entretanto, menos eficaz.
C) A droga X é menos potente que a droga Y, porém, mais eficaz.
D) A droga X é menos potente que a droga Y e tão eficaz quanto ela.
2. O PROPRANOLOL É UM FÁRMACO DA CLASSE DOS
BETABLOQUEADORES UTILIZADO COMO ANTI-HIPERTENSIVO QUE
TEM COMO MECANISMO DE AÇÃO A INIBIÇÃO DA ATIVAÇÃO DOS
RECEPTORES BETA-ADRENÉRGICOS CARDÍACOS, EVITANDO QUE
OS AGONISTAS ENDÓGENOS SE LIGUEM NO MESMO SÍTIO. DE
ACORDO COM ESSA DESCRIÇÃO, PODE-SE DIZER QUE O
PROPRANOLOL:
A) É um antagonista alostérico, pois, ao se ligar no seu sítio, ele compete com o ligante
endógeno, evitando que este o faça.
B) É um agonista total, pois, ao se ligar no receptor, ativa-o e evita que o agonista o faça.
C) É um antagonista competitivo, pois, ao se ligar no sítio receptor, evita a ligação do
agonista por competição.
D) É um agonista inverso, pois se liga no receptor e o bloqueia, assim, o agonista não
consegue se ligar.
GABARITO
1. Analise os gráficos a seguir e assinale a alternativa correta.
A alternativa "A " está correta.
 
O EC50 da droga A é menor, configurando maior potência. A resposta máxima, no entanto,
é a mesma para as duas drogas. Logo, ambas têm a mesma eficácia.
2. O propranolol é um fármaco da classe dos betabloqueadores utilizado como anti-
hipertensivo que tem como mecanismo de ação a inibição da ativação dos
receptores beta-adrenérgicos cardíacos, evitando que os agonistas endógenos se
liguem no mesmo sítio. De acordo com essa descrição, pode-se dizer que o
propranolol:
A alternativa "C " está correta.
 
O propanol, como descrito, se liga no mesmo sítio receptor do agonista endógeno, inibindo
a ativação deste.
MÓDULO 2
 Descrever os mecanismos de sinalização das diferentes famílias de receptores 
e os critérios de segurança de um fármaco e suas variações individuais
MECANISMOS DE SINALIZAÇÃO DAS
DIFERENTES FAMÍLIAS DE RECEPTORES
 
Fonte: Shutterstock.
Até agora consideramos a forma como os fármacos interagem com os seus receptores
com base na quantificação de suas ações pela análise da curva dose x resposta. Tão
importante quanto isso é entender como eles alteram molecularmente as células ou os
tecidos com os quais interagem.
A maior parte da sinalização transmembrana é realizada por apenas alguns mecanismos
moleculares e cada um se adaptou à transdução de muitos e diferentes sinais ao longo da
evolução.
AS FAMÍLIAS DE RECEPTORES SÃO
CARACTERIZADAS POR COMPONENTES
PRESENTES NA SUPERFÍCIE CELULAR, NO
INTERIOR DA CÉLULA, ENZIMAS, MOLÉCULAS
TRANSPORTADORAS E OUTROS COMPONENTES
QUE GERAM, AMPLIFICAM OU INTERROMPEM A
SINALIZAÇÃO PÓS-RECEPTOR.
De modo geral, o termo receptor, para os fármacos, define qualquer componente que seja
alvo deles. No contexto fisiológico, percebe-se que os receptores têm duas funções:
LIGAR O LIGANTE
PROPAGAR SUA RESPOSTA
Atualmente, os agentes farmacológicos são descritos por atuar por meio de cinco
mecanismos de sinalização transmembrana diferentes (figura 7), são eles:
Agentes lipossolúveis atuando em receptores intracelulares.
Agentes atuando em receptores transmembrana com atividade enzimática
intracelular.
Agentes atuando em receptores transmembrana que estimulam a proteína tirosina-
cinase.
Agentes atuando em canais iônicos transmembrana induzindo a abertura ou o
fechamento do canal.
Agentes atuando em receptores transmembrana que estimulam a proteína G, 
modulando a produção de um segundo mensageiro.
 Atenção! Para visualização completa da tabela utilize a rolagem horizontal
 
Fonte: Adaptado de Katzung e Trevor, 2017.
 Figura 7 – Os cinco mecanismos de sinalização intracelular desencadeados por
fármacos ao se ligarem aos receptores.
1
2
3
1
O fármaco lipossolúvel atravessa a membrana plasmática e age sobre um receptor
intracelular.
2
Ele se liga ao domínio extracelular do receptor transmembrana acionando uma atividade
enzimática.
3
Ele se liga ao domínio extracelular do receptor transmembrana ligado a uma proteína
tirosina-cinase.
4
5
4
Ele se liga a um canal iônico, regulando-o.
5
Ele se liga ao receptor transmembrana acoplado a uma proteína G. (A, C, substratos; B, D,
produtos; R, receptor; G, proteína G; E, efetor [enzima ou canal iônico]; Y, tirosina; P,
fosfato.).
RECEPTORES INTRACELULARES
 
Fonte: Shutterstock.
Alguns fármacos, por possuírem razoável lipossolubilidade, conseguem transpor a
membrana plasmática fosfolipídica e atuar em receptores intracelulares. Agentes
endógenos com o mesmo perfil atuam nesses receptores fisiologicamente, é o caso de
corticosteroides, mineralocorticoides, esteroides sexuais e hormônio tireoidiano.
Os receptores intracelulares, ao serem ativados por seus ligantes (fármacos ou agentes
endógenos), estimulam a transcrição de genes por ligação a sequências específicas de
DNA (chamadas de elementos de resposta) próximas ao gene cuja expressão é regulada.
 EXEMPLO
Agentes atuantes nessetipo de receptor são os glicocorticoides.
A ligação do glicocorticoide ao domínio de ligação desencadeia a liberação de hsp90, que
possibilita os domínios de ligação de DNA ficarem disponíveis, ativando a transcrição de
genes-alvo (mostrado a seguir). A consequência terapêutica negativa desse mecanismo de
ação é que os efeitos iniciam em horas, que é o tempo necessário para a síntese das
novas proteínas. Assim, fármacos que atuem por esse mecanismo não são preconizados
para efeitos imediatos. Os efeitos desses agentes também podem persistir por horas ou
dias após a retirada do fármaco. As proteínas expressas permanecerão atuantes na célula,
ainda que não haja estímulo para expressão e síntese de novas proteínas.
 
Fonte: Adaptado de Katzung, 2010.
 Figura 8 – Atuação do glicocorticoide em seu receptor intracelular.
Observe que, na ausência do hormônio, o receptor liga-se à hsp90. A ligação do
glicocorticoide libera a hsp90, possibilitando a ativação do receptor que inicia a transcrição
de genes-alvo.
RECEPTORES TRANSMEMBRANARES
QUE REGULAM ENZIMAS (INCLUSIVE
TIROSINAS-CINASE)
Os receptores que atuam por esse mecanismo possuem um domínio extracelular de
ligação dos agentes e um domínio citoplasmático enzimático, que pode ser uma proteína
tirosina-cinase, uma serina-cinase ou uma guanililciclase.
No caso dos receptores tirosina-cinase, após a ligação do agente endógeno (fator de
crescimento, por exemplo) ou do fármaco (insulina biossintética) ao domínio extracelular,
há junção de domínios da tirosina-cinase que se tornam ativos e fosforilam um ao outro e
ainda fosforilam outras proteínas intracelulares. O receptor ativado catalisa a fosforilação
de resíduos de tirosina em proteínas-alvo de sinalização, permitindo que um só tipo de
receptor ativado module vários processos bioquímicos (figura 9A).
HÁ AINDA FÁRMACOS QUE INIBEM ESSES
RECEPTORES OU DIMINUEM A SINALIZAÇÃO
INTRACELULAR. OS INIBIDORES DE RECEPTORES
TIROSINAS-CINASE PODEM SER UTILIZADOS EM
DISTÚRBIOS NEOPLÁSICOS, NOS QUAIS A
SINALIZAÇÃO EXCESSIVA DE FATOR DO
CRESCIMENTO COM FREQUÊNCIA ESTÁ
ENVOLVIDA (POR EXEMPLO, TRASTUZUMABE E
CETUXIMABE).
Os receptores, quando ativados, têm ação curta, pois sofrem downregulation com
facilidade. A ativação costuma induzir a endocitose dos receptores seguida pela
degradação deles. Se isso ocorrer mais rápido do que a síntese de novos receptores, o
número total deles é reduzido e a resposta da célula ao agente é diminuída de modo
correspondente.
 
Fonte: Adaptado de Katzung e Trevor, 2017.
 Figura 9 – Receptores de tirosina-cinase (A) e de citocinas após ativação (B).
EM A, O RECEPTOR DO FATOR DE CRESCIMENTO
ENDOTELIAL (EGF), UM RECEPTOR DE TIROSINA-CINASE.
ELE E SEUS DOMÍNIOS EXTRACELULARES E
CITOPLASMÁTICOS. O EGF, AO SE LIGAR, CONVERTE O
RECEPTOR AO ESTADO ATIVO (DIREITA). OS DOMÍNIOS
INTRACELULARES SE TORNAM FOSFORILADOS (P)
SOBRE RESÍDUOS ESPECÍFICOS DE TIROSINA (Y) E SUAS
AÇÕES ENZIMÁTICAS SÃO ATIVADAS, CATALISANDO A
FOSFORILAÇÃO DO SUBSTRATO (S).

EM B, O RECEPTOR DE CITOCINAS, APÓS ATIVAÇÃO. AS
PROTEÍNAS JAK SÃO ACIONADAS, FOSFORILANDO
TRANSDUTORES DE SINAIS QUE ATIVAM STAT. OS
DÍMEROS DE STAT VIAJAM PARA O NÚCLEO, NO QUAL
REGULAM A TRANSCRIÇÃO.
HÁ AINDA RECEPTORES NESSA FAMÍLIA QUE
ATIVAM OUTRAS ENZIMAS QUE NÃO AS
TIROSINAS-CINASE INTRÍNSECAS, É O CASO DOS
RECEPTORES DE CITOCINAS, POR EXEMPLO.
ESSES RECEPTORES, QUANDO LIGADOS ÀS CITOCINAS,
FORMAM DÍMEROS PERMITINDO QUE AS JANUS-CINASE
(JAK) SE TORNEM ATIVAS E FOSFORILEM RESÍDUOS DE
TIROSINA NO RECEPTOR.

ESSES RESÍDUOS FOSFORILADOS INICIAM UMA CASCATA
DE SINALIZAÇÃO POR LIGAÇÃO A OUTRO GRUPO DE
PROTEÍNAS, AS STAT (TRANSDUTORAS DE SINAL E
ATIVADORAS DE TRANSCRIÇÃO).

AS STAT LIGADAS SÃO FOSFORILADAS PELAS JAK. ELAS
DIMERIZAM (DUAS STAT JUNTAS) E SE DISSOCIAM DO
RECEPTOR INDO AO NÚCLEO, REGULANDO A
TRANSCRIÇÃO DE GENES ESPECÍFICOS (COMO
MOSTRADO EM B, ANTERIORMENTE).
RECEPTORES QUE MODULAM CANAIS
IÔNICOS
 
Fonte: Shutterstock.
Os canais iônicos atuam nas células como portões que, de modo seletivo, permitem a
passagem de determinados íons. Existem os canais controlados por ligantes, que se
abrem quando agonistas se ligam e, por isso, são propriamente classificados como
receptores; e os canais controlados por voltagem, que são regulados, não por ligação de
um agonista, mas por alterações no potencial transmembrana.
Alguns fármacos podem agir modulando as ações dos canais iônicos responsáveis por
regular o fluxo de íons para dentro ou fora da célula. Na realidade, esses fármacos ativam
ou bloqueiam esses canais, que fisiologicamente são modulados por transmissores
sinápticos, como os ligantes endógenos acetilcolina (figura 10A), serotonina, GABA (figura
10B) e glutamato.
Os receptores em questão enviam seu sinal através da membrana plasmática, cada
receptor, quando ativado, aumenta a condutância de um íon específico pelo canal iônico,
alterando assim o potencial elétrico por meio da membrana.
 EXEMPLO
Fármacos que atuam por esse mecanismo são os benzodiazepínicos sedativos que se
ligam a uma região do complexo receptor-cloreto GABA A (um canal ativado por ligante)
que é diferente do local de ligação de GABA, facilitando a abertura do canal por meio do
neurotransmissor inibitório GABA (veja a seguir em B).
 
Fonte: Shutterstock.
 Figura 10 – Os receptores nicótico de acetilcolina – Ach (A) e GABA (B).
EM A, O RECEPTOR ACH, QUE POSSUIU CINCO
SUBUNIDADES (DUAS Α, UMA Β, UMA Γ E UMA Δ) E UM
CANAL IÔNICO CENTRAL PERMEÁVEL AO NA+. O ACH, AO
SE LIGAR NO DOMÍNIO EXTRACELULAR, ATIVA A
ABERTURA DO CANAL.
EM B, O RECEPTOR PARA GABA, QUE É ALVO DOS
FÁRMACOS BENZODIAZEPÍNICOS. ESSES FÁRMACOS SE
LIGAM EM UM SÍTIO ALOSTÉRICO (DIFERENTE DO GABA)
E FACILITAM A ABERTURA DO CANAL DE CLORETO (CL-).
A AÇÃO DOS BENZODIAZEPÍNICOS DEPENDE DA
PRESENÇA DO LIGANTE ENDÓGENO (GABA). DE FORMA
GERAL, O FÁRMACO ATUA NO RECEPTOR
POTENCIALIZANDO A AÇÃO DO LIGANTE ENDÓGENO.
RECEPTORES QUE ESTIMULAM A
PROTEÍNA G
Os receptores que sinalizam por meio de proteínas G são chamados de receptores
acoplados à proteína G (GPCR), receptores “sete-transmembrana” ou receptores “tipo
serpentina”, pois a cadeia de polipeptídeos cruza a membrana plasmática sete vezes.
Esses receptores atuam alterando as concentrações intracelulares de segundos
mensageiros como 3ʹ,5ʹmonofosfato de adenosina cíclico (AMPc), íon cálcio, e
fosfoinositídeos (como o inositol trifosfato).

No estado de “repouso” a proteína G permanece como um trímero αβγ que pode, ou não,
estar acoplado ao receptor, com o GDP ocupando o local na subunidade α.


Quando o GPCR é ativado por um agonista, o domínio citoplasmático do receptor é
modificado gerando interação entre αβγ e o receptor. Essa interação dissocia o GDP
ligado, que é substituído por GTP.

Isso leva à separação das subunidades α-GTP e βγ, as formas “ativas” da proteína G que
se associam a enzimas e canais iônicos.
O sistema de sinalização transmembrana inicia-se, portanto, com a ligação do agente na
porção extracelular do receptor, o qual desencadeia a ativação da proteína G. Ativada,
esta atua sobre seu elemento efetor (uma enzima ou canal iônico). Esse elemento modifica
a concentração do segundo mensageiro intracelular (veja a seguir).
 
Fonte: Shutterstock.
 Figura 11 – A proteína G ativada e o segundo mensageiro com a concentração
intracelular aumentada.
A proteína G possuiu três subunidades (α, β, γ) ancoradas à membrana. Quando o
agonista se liga no receptor, há acoplamento da subunidade α e, assim, há troca do
GDP ligado pelo GTP intracelular; os complexos α-GTP e βγ se dissociam do
receptor, interagindo com a proteína-alvo.
A resposta, portanto, estará relacionada à proteína G ativada e ao segundo
mensageiro cuja concentração intracelular foi aumentada. A proteína Gs, por
exemplo, estimula a adenililciclase.
Essa enzima efetora converte trifosfato de adenosina (ATP) em AMPc, que é o
segundo mensageiro. Dependendo da célula na qual o receptorestá, esse aumento
de AMPc reflete em diferentes respostas.
O estímulo de receptores β-adrenérgicos por aminas catecolaminérgicas, por
exemplo, leva ao aumento de AMPc. Este medeia a mobilização de energia
armazenada, a quebra de carboidratos no fígado, ou de triglicerídeos em adipócitos.
A vasopressina, ao ativar receptores acoplados à Gs, promove a conservação de
água pelo rim. O AMPc também regula a produção de esteroides suprarrenais e
sexuais (em resposta à corticotrofina), o relaxamento de músculos lisos e o aumento
da força de contração no músculo cardíaco.
O AMPc exerce a maioria de seus efeitos por estimulação de proteínas-cinase
dependentes de AMPc. Essas cinases são compostas de uma porção reguladora (R)
que liga AMPc e duas cadeias catalíticas (C).
Quando o AMPc se liga a R, as cadeias catalíticas são liberadas para se difundir no
citoplasma e no núcleo, onde transferem fosfato do ATP para substrato específicos,
frequentemente enzimas.
Quando o estímulo no receptor cessa, as ações intracelulares do AMPc são
finalizadas por fosfatases que o degradam (figura 12A).
A proteína Gi, ao contrário da Gs, gera inibição da adenililciclase; espera-se,
portanto, que toda a cascata de sinalização gerada por essa enzima esteja inibida
por ativação de receptores acoplados a Gi (figura 13).
 Atenção! Para visualização completa da tabela utilize a rolagem horizontal
Uma outra proteína G passível de estar acoplada a receptores é a proteína Gq. Alguns
neurotransmissores e fármacos desencadeiam essa via. Seguida à estimulação do
receptor, ocorre a estimulação da enzima fosfolipase C (PLC). Ela cliva um fosfolipídico da
membrana plasmática, bifosfato de fosfatidilinositol-4,5 (PIP2), em dois segundos
mensageiros, diacilglicerol (DAG) e trifosfato de inositol 1,4,5 (IP3).
O diacilglicerol ativa uma proteína-cinase sensível a fosfolipídeos e cálcio, a proteína-
cinase C. IP3 vai ao citoplasma e estimula a liberação de Ca2+ pelos canais de cálcio
presentes nas estruturas de armazenamento (retículo sarcoendoplasmático, por exemplo).
O aumento de Ca2+ favorece a ligação dele à proteína calmodulina, que regula a atividade
de outras enzimas, inclusive proteínas-cinase dependentes de cálcio (veja a seguir em B).
 
Fonte: Adaptado de Katzung e Trevor, 2017.
 Figura 12 – Via do segundo mensageiro AMPc (A); via de sinalização do segundo
mensageiro Ca2+-fosfoinositídeo (B).
Observe, em A, o receptor acoplado a Gs (Rec), ao ser ativado, ativa a
adenililciclase (AC), que produz AMPc. Este ativa cinases dependentes de AMPc,
que possuem subunidades reguladoras (R) e catalíticas (C). C promove fosforilação
do substrato de proteína (S) das cinases e das fosfatases (P’ase), que geram a
resposta na célula. As fosfodiesterases (PDE) hidrolisam AMPc, reduzindo sua
concentração e interrompendo o efeito.
Já em B, o receptor é acoplado a Gq (R), que, uma vez ativado, ativa a fosfolipase C
(PLC), que cliva o fosfolipídio de membrana (PIP2) em diacilglicerol (DAG) e
trifosfato de inositol (IP3). O DAG ativa a proteína cinase C (PKC), que fosforila seu
substrato (S). O IP3 promove a liberação de Ca2+, que, com a calmodulina (CaM),
ativam a enzima calmodulina cinase (CaM –E), gerando a resposta na célula.
 Atenção! Para visualização completa da tabela utilize a rolagem horizontal
 
Fonte: Adaptado de Rang et al., 2016.
 Figura 13 – Modulação da enzima-alvo por Gs e Gi.
Observe que, na modulação da enzima-alvo (a adenililciclase, por exemplo) por Gs e
Gi, a heterogeneidade das proteínas G permite que os diferentes receptores
exerçam efeitos opostos em uma mesma enzima-alvo.
Outro segundo mensageiro importante que pode estar envolvido na ativação de
receptores acoplados à proteína Gt é o GMPc (monofosfato de guanosina cíclico).
Os receptores acoplados à proteína Gt, quando ativados, estimulam a guanililciclase
ligada à membrana a produzir GMPc. Este atua estimulando proteínas-cinase
dependentes de GMPc.
Uma ação muito evidente da concentração aumentada do GMPc é a desempenhada
no relaxamento do músculo liso vascular, por meio de um mecanismo mediado por
cinases, resultando em desfosforilação das cadeias leves de miosina.
 Atenção! Para visualização completa da tabela utilize a rolagem horizontal
Todos os mecanismos discutidos, associados à ação das diferentes famílias de receptores,
estão sinteticamente ilustrados a seguir. Nota-se que os receptores que modulam canais
iônicos também podem ser denominados ionotrópicos, e os GPCRs, metabotrópicos.
Ainda nesse contexto, pelas diferenças nas etapas da sinalização intracelular, o tempo de
resposta esperado modifica imensamente, desde milissegundos a horas após a ativação
do receptor, como mostrado a seguir.
 
Fonte: Shutterstock.
 Figura 14 – Resumo das principais famílias de receptores, alvos de ação de fármacos.
OBSERVE QUE OS RECEPTORES IONOTRÓPICOS
EXIBEM UM MENOR TEMPO DE RESPOSTA APÓS O
ESTÍMULO DO RECEPTOR, POIS DE SUA AÇÃO
DERIVAM PRINCIPALMENTE A ABERTURA DE
CANAIS IÔNICOS. OS RECEPTORES QUE
MODULAM A EXPRESSÃO GÊNICA EXIBEM O
MAIOR TEMPO DE RESPOSTA EM FUNÇÃO DA
NECESSIDADE DA EXPRESSÃO DE GENES E DA
PRODUÇÃO DE PROTEÍNAS PARA QUE A AÇÃO SE
TORNE EVIDENTE NA CÉLULA.
CRITÉRIOS QUE DEFINEM A
SEGURANÇA DE UM FÁRMACO E
VARIAÇÕES INDIVIDUAIS
 
Fonte: Shutterstock.
As curvas dose x resposta descritas anteriormente implicam limitações quanto à tomada
de decisão clínica. Como observado, essas curvas são construídas para prever uma
resposta farmacológica específica em relação ao aumento de dose (ou concentração) do
fármaco. Dessa forma, se a resposta farmacológica for um evento de dois tipos, fica
impossível contemplar na mesma curva.
ALÉM DISSO, A RELAÇÃO DOSE X RESPOSTA
QUANTITATIVA EM UM SÓ PACIENTE, MESMO
PRECISAMENTE DEFINIDA, PODE SER LIMITADA
EM APLICAÇÃO A OUTROS PACIENTES, DEVIDO À
VARIABILIDADE ENTRE INDIVÍDUOS QUANTO À
GRAVIDADE DE DOENÇAS E RESPOSTA A
FÁRMACOS.
Em geral, a dose a ser utilizada de um fármaco é definida pela magnitude de efeito em um
número grande de pacientes individuais, ou em animais experimentais pela construção de
um gráfico de percentual de resposta (quantos por cento respondem) versus o log da dose.
A resposta (ou efeito) utilizada para construir o gráfico é escolhida pela relevância clínica
(por exemplo, alívio da dor, redução da pressão arterial), ou pode ser um evento específico
(morte do animal experimental).
Na curva de dose x efeito baseada no percentual dos que exibem a resposta é possível
observarmos a dose efetiva mediana (ED50), que é a dose na qual 50% dos indivíduos
exibem o efeito. Em estudos experimentais em animais, é possível prever a dose
necessária para que 50% da amostra apresentem um efeito tóxico em particular (TD50) ou
até mesmo a dose necessária para gerar letalidade em 50% da amostra (LD50) (figura 15).
 ATENÇÃO
É possível utilizar o conceito e a potência já trabalhados anteriormente também para a
análise dessas curvas. Assim, entre dois fármacos A e B, que apresentem ED50 de 5 mg e
500 mg, por exemplo, o mais potente será o A, que com uma dose 100 vezes menor (5mg)
gera efeito em 50% dos indivíduos, algo que o B só consegue em uma dose 100 vezes
maior (500mg).
As medidas descritas são importantes para o cálculo dos parâmetros de segurança dos
fármacos. O índice terapêutico é um desses parâmetros, pois correlaciona a dose de um
fármaco necessária à produção de um efeito desejado com aquela que produz um efeito
indesejado. Em estudos com animais, o índice terapêutico é definido como a razão da
LD50 e a ED50 (como mostrado a seguir).
 
Fonte: Adaptado de Brunton et al., 2018.
 Figura 15 – Curvas de frequência de distribuição e curvas de concentração x efeito e
dose x efeito.
Observe em A que a curva ilustra um experimento realizado com humanos cuja
concentração plasmática efetiva foi determinada individualmente. O número de
sujeitos que respondeu em cada dose foi plotado na curva roxa, dando a frequência
dedistribuição. Somados, produzem a curva vermelha. Observa-se que a
concentração plasmática necessária para gerar efeito em 50% dos indivíduos é de
10 mg/L.
Já em B, a curva dose x resposta ilustra um experimento feito em animais em que
foram injetadas variadas doses do fármaco, e o percentual de animais que obteve as
respostas (hipnose e morte) nas respectivas doses administradas foi plotado.
Considerando-se a hipnose como o efeito terapêutico, o índice terapêutico pode ser
evidenciado com a razão entre a LD50 e a ED50.
 Atenção! Para visualização completa da tabela utilize a rolagem horizontal
Em seres humanos, a precisão do índice terapêutico não é possível, pois seria necessária
a evolução da dose administrada até que se alcançasse a letalidade em indivíduos
humanos. Em vez disso, ensaios farmacológicos e experiência clínica revelam uma
variação das doses efetivas e das doses tóxicas. A variação entre a dose tóxica mínima e
a dose terapêutica mínima, evidenciada na verdade pela concentração plasmática
alcançada uma vez administradas as doses, é chamada de janela terapêutica e tem valor
prático maior na escolha da dose para um paciente.
A janela terapêutica informa a concentração do fármaco necessária para gerar o efeito
com o mínimo de manifestações tóxicas (como mostrado a seguir). Na prática, administra-
se a dose de um fármaco capaz de gerar concentração plasmática eficaz, mesmo que
venha agregada de efeitos adversos, desde que o risco-benefício compense.
 EXEMPLO
O risco de toxicidade aceitável depende da gravidade da doença tratada. Doses de um
fármaco que fornecem alívio para uma dor de cabeça comum na maioria dos pacientes
precisam ser muito mais baixas do que as doses que produzem toxicidade séria. Para
tratamento de uma doença letal como o linfoma de Hodgkin, a diferença aceitável entre as
doses terapêuticas e as tóxicas pode ser menor, uma vez que o benefício nessa situação
compensa o risco.
 
Fonte: Adaptado de Brunton et al., 2018.
 Figura 16 – A curva ilustra a janela terapêutica de um fármaco, apontando sua
concentração plasmática terapêutica 
e a concentração plasmática mínima necessária para gerar efeitos adversos na população.
 
Fonte: Shutterstock.
Os seres humanos variam bastante sua resposta a um fármaco. Inclusive, o mesmo
indivíduo pode responder de modo diferente ao mesmo fármaco em ocasiões distintas
durante o curso do tratamento. As respostas incomuns ou idiossincrásicas podem ser
causadas por diferenças genéticas no metabolismo do fármaco, ou por mecanismos
imunológicos, inclusive, reações alérgicas. Um paciente com essas características
individuais pode ser hiporreativo ou hiper-reativo a um fármaco que, na maioria dos
indivíduos, manifesta resposta comum.

 
Fonte: Shutterstock.
Outra situação observada é a capacidade de um indivíduo reduzir a intensidade da
resposta a uma dada dose do fármaco durante o curso da terapia. Essa redução de
resposta ocorre por administração continuada do fármaco, produzindo um estado de
tolerância aos efeitos, que, se manifestada muito rapidamente após a administração do
fármaco, é denominada taquifilaxia.
 SAIBA MAIS
Ao administrar a primeira dose de um fármaco, é preciso considerar fatores que aumentem
a propensão de um indivíduo apresentar tolerância ou taquifilaxia. Além disso, é preciso
ponderar fatores que influenciem na responsividade, como idade, sexo, tamanho corporal,
estado mórbido, fatores genéticos e administração simultânea de outros fármacos.
Assista ao vídeo para saber mais sobre a descrição das vias de sinalização das principais
famílias de receptores farmacológicos.
VIAS DE SINALIZAÇÃO DE RECEPTORES
VERIFICANDO O APRENDIZADO
1. CONSIDERANDO A IMPORTÂNCIA DA SINALIZAÇÃO ENVOLVIDA
NA ATIVAÇÃO DOS DIFERENTES RECEPTORES, ASSINALE A
ALTERNATIVA INCORRETA:
A) Um receptor acoplado à proteína Gq estimula a fosfolipase C, que promove a produção
de alguns mensageiros intracelulares, como o IP3 e o DAG.
B) A ativação dos receptores acoplados à proteína Gs aumenta a atividade adenilato
ciclase e, dessa forma, a concentração de AMPc.
C) Receptores acoplados à proteína Gi aumentam a atividade da guanilil ciclase e, dessa
forma, a concentração de GMPc.
D) Receptores em canais iônicos, quando sob efeito de seus ligantes, modulam a abertura
de canais permeáveis a íons, a exemplo do Na+.
2. DOIS FÁRMACOS, A E B, POSSUEM ED50 E LD50,
RESPECTIVAMENTE. A = 5MG E 50 MG; B = 10MG E 200MG. O
FÁRMACO MAIS SEGURO E SEU ÍNDICE TERAPÊUTICO (IT) ESTÃO
CONTIDOS NA ALTERNATIVA:
A) A, IT = 10.
B) A, IT = 20.
C) B, IT = 20.
D) B, IT = 10.
GABARITO
1. Considerando a importância da sinalização envolvida na ativação dos diferentes
receptores, assinale a alternativa INCORRETA:
A alternativa "C " está correta.
 
Os receptores acoplados à proteína Gi reduzem a atividade adenilato ciclase e, dessa
forma, a concentração de AMPc.
2. Dois fármacos, A e B, possuem ED50 e LD50, respectivamente. A = 5mg e 50 mg; B
= 10mg e 200mg. O fármaco mais seguro e seu índice terapêutico (IT) estão contidos
na alternativa:
A alternativa "C " está correta.
 
O fármaco B tem um índice terapêutico de 20, o que significa que a dose letal é 20 vezes
maior que a eficaz. Já para o fármaco A, esse valor é de 10. Portanto, B é mais seguro.
CONCLUSÃO
CONSIDERAÇÕES FINAIS
A Farmacodinâmica é o ramo da Farmacologia que se dedica a estudar a forma como os
agentes exógenos modificam os processos celulares e teciduais a fim de alcançar a
resposta. Muitos são os fatores envolvidos, como alterações na estrutura e na atividade de
proteínas transmembranares e intracelulares, indução ou inibição de expressão gênica e
modulação de componentes biológicos.
De modo geral, é possível simplificar esses processos complexos admitindo a análise de
cinco grandes famílias de receptores farmacológicos, entendendo as vias de sinalização
envolvidas e assim estar a par do mecanismo de ação pelo qual a maior parte dos
fármacos atuam.
Algumas características individuais, entretanto, induzem respostas farmacológicas
diferentes daquelas esperadas e observadas para a maioria dos indivíduos. Considerando
isso, é preciso unir o entendimento global a respeito dos aspectos farmacodinâmicos às
especificidades individuais, prevendo e trabalhando na prevenção de riscos.
AVALIAÇÃO DO TEMA:
REFERÊNCIAS
ABRUNTON, L. L.; HILOW-DANDAN, R.; KNOWMAN, C. B. Goodman e Gilman’s: The
Pharmacological Bases of Therapeutics. 13. ed. USA: Mc Graw Hill, 2018.
BRUNTON, L. L.; LAZO, J. S.; PARKER, K. L. Goodman e Gilman’s: As bases
farmacológicas da terapêutica. 11. ed. Porto Alegre: Mc Graw Hill/Artmed, 2010.
HARDMAN et al. Goodman e Gilman’s: As bases farmacológicas da terapêutica, 10. ed.,
2005.
KATZUNG, B. G. Farmacologia básica e clínica. 10. ed. Porto Alegre: Mc Graw
Hill/Artmed, 2010.
KATZUNG, B. G.; TREVOR, A. J. Farmacologia básica e clínica. 13. ed. Porto Alegre:
Mc Graw Hill/Artmed, 2017.
RANG, H. P.; HITTER, J. M.; FLOWER, R. J.; HENDERSON, G. Farmacologia. 8. ed. Rio
de Janeiro: Elsevier, 2016.
EXPLORE+
Para aprofundar seu conhecimento na identificação de receptores e na quantificação da
potência e da eficácia de fármacos para a construção do gráfico dose x resposta e no perfil
de ligação (alostérica ou primária) no receptor, por meio da técnica de binding, leia o livro:
Ensaios de binding: fundamentos teóricos, aspectos práticos e aplicações no
desenvolvimento de fármacos, do professor François Noël, farmacologista da
Universidade Federal do Rio de Janeiro.
CONTEUDISTA
Luiza Villarinho Pereira Mendes
 CURRÍCULO LATTES
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