Palestra 08 - Hipersensibilidade

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Hipersensibilidade
➔ As próprias respostas imunes são capazes de causar lesão tecidual e
doença. As reações imunes prejudiciais ou patológicas são chamadas de
reações de hipersensibilidade.
Uma resposta imune a um antígeno pode resultar em sensibilidade à
provocação com aquele antígeno e, portanto, a hipersensibilidade é um
reflexo de respostas imunes excessivas ou aberrantes.
As reações de hipersensibilidade podem ocorrer em duas situações.
Primeiramente, as respostas a antígenos estranhos (microrganismos e
antígenos ambientais não infecciosos) podem ser desreguladas ou
descontroladas, resultando em lesão tecidual.
Em segundo lugar, as respostas imunes podem ser direcionadas contra os
antígenos próprios (autólogos), como resultado da falha de autotolerância.
As reações de hipersensibilidade são classificadas com base no principal
mecanismo imunológico responsável pela lesão tecidual e pela doença
Hipersensibilidade do tipo 1
➔ A hipersensibilidade imediata trata-se de uma reação mediada pelo
anticorpo IgE e por mastócitos a determinados antígenos, que causa um
rápido vazamento vascular e secreções mucosas, geralmente
acompanhados por inflamação.
As reações hipersensibilidade imediata mediada pela IgE também são
denominadas alergia, ou atopia, e diz-se que os indivíduos com uma forte
propensão a desenvolver essas reações são atópicos.
Os tipos comuns dessas reações incluem a febre do feno, alergias
alimentares, asma brônquica e anafilaxia.
A sequência de eventos no desenvolvimento das reações de hipersensibilidade
imediata começa com a ativação de células TH2 e produção de anticorpos
IgE em resposta a um antígeno, com a ligação da IgE a receptores de Fc dos
mastócitos e, então, com a subsequente exposição ao antígeno, ligação cruzada
da IgE ligada pelo antígeno reintroduzido e liberação de mediadores dos
mastócitos
Alguns mediadores de mastócitos causam um rápido aumento na
permeabilidade vascular e na contração do músculo liso, resultando em
muitos dos sintomas dessas reações
Essa reação vascular e do músculo liso pode ocorrer minutos após a
reintrodução do antígeno em um indivíduo pré-sensibilizado – daí a designação
hipersensibilidade imediata.
Outros mediadores de mastócitos são citocinas que recrutam neutrófilos e
eosinófilos ao local da reação durante muitas horas. Esse componente
inflamatório da hipersensibilidade imediata é denominado reação de fase
tardia, e é responsável principalmente pela lesão tecidual que resulta de
ataques repetidos de hipersensibilidade imediata.
A hipersensibilidade imediata desenvolve-se em consequência da ativação das
células TH2 em resposta a antígenos de proteínas ou substâncias químicas que
se ligam às proteínas.
Os antígenos que produzem as reações de hipersensibilidade imediata
(alérgicas) geralmente são chamados de alérgenos.
Duas das citocinas secretadas pelas células TH2, interleucina-4 (IL-4) e
IL-13, estimulam linfócitos B específicos para os antígenos estranhos a
mudarem para plasmócitos produtores de IgE.
Ativação de Mastócitos e Secreção de Mediadores
Em um indivíduo atópico, os mastócitos são revestidos com anticorpo IgE
específico do(s) antígeno(s) ao(s) qual(is) o indivíduo é alérgico. Esse processo
de revestimento dos mastócitos com IgE é denominado sensibilização,
porque o revestimento com IgE específico de um antígeno torna os mastócitos
sensíveis à ativação pela exposição subsequente àquele antígeno.
Quando mastócitos sensibilizados por IgE são expostos ao alérgeno, as
células são ativadas para secretar os seus mediadores
Os sinais levam a três tipos de respostas no mastócito: liberação rápida de
conteúdos granulosos (degranulação), síntese e secreção de mediadores
lipídicos e síntese e secreção de citocinas.
Os mediadores mais importantes produzidos pelos mastócitos são aminas
vasoativas e proteases armazenadas nos grânulos e liberadas deles,
produtos recém-gerados e secretados do metabolismo do ácido araquidônico e
citocinas
Citocinas produzidas pelos mastócitos estimulam o recrutamento de
leucócitos, causando a reação de fase tardia.
Os principais leucócitos envolvidos nessa reação são eosinófilos, neutrófilos e
células TH2. O fator de necrose tumoral (TNF) derivado dos mastócitos e a IL-4
promovem inflamação rica em neutrófilos e eosinófilos.
Hipersensibilidade do tipo 2
➔ Anticorpos direcionados contra antígenos celulares ou teciduais podem
danificar essas células ou tecidos ou podem prejudicar sua função (tipo 2)
➔ Às vezes, anticorpos contra antígenos solúveis podem formar complexos
com os antígenos, e os complexos imunes podem-se depositar nos vasos
sanguíneos em vários tecidos e causar inflamação e lesão tecidual (tipo
3)
Anticorpos que não a IgE podem causar doenças ao se ligar a seus
antígenos-alvo nas células e nos tecidos (tipo 2) ou por formar complexos
imunes que se depositam nos vasos sanguíneos
Os complexos imunológicos muitas vezes são depositados nos vasos
sanguíneos, sobretudo os vasos pelos quais o plasma é filtrado em alta
pressão (p. ex., glomérulos renais e sinóvia articular). Portanto, as doenças
de complexo imune tendem a ser sistêmicas e geralmente se manifestam
como vasculite difusa, artrite e nefrite. (tipo 3)
Anticorpos causadores de doenças são com mais frequência anticorpos contra
antígenos próprios e menos comumente específicos de antígenos estranhos (p.
ex., microbianos). A produção de autoanticorpos resulta de uma falha de
autotolerância. (tipo 2)
Autoanticorpos podem ligar-se a antígenos próprios nos tecidos ou formar
complexos imunes com antígenos próprios circulantes.
Anticorpos específicos de antígenos celulares e teciduais podem
depositar-se nos tecidos e causar lesões ao induzir uma inflamação local,
podem ligar-se e promover a destruição das células, ou podem interferir
nas funções celulares normais
Anticorpos contra antígenos teciduais e complexos imunes depositados nos
vasos induzem inflamação ao atraírem e ativarem leucócitos. Anticorpos
IgG das subclasses IgG1 e IgG3 ligam-se a receptores Fc de neutrófilos e
macrófagos e ativam esses leucócitos, resultando em inflamação
Os mesmos anticorpos, bem como a IgM, ativam o sistema do complemento
pela via clássica, resultando na produção de subprodutos do complemento que
recrutam leucócitos e induzem inflamação.
Quando os leucócitos são ativados nos locais de depósito dos anticorpos,
essas células produzem substâncias como intermediários reativos de oxigênio e
enzimas lisossômicas que lesam os tecidos adjacentes.
Se os anticorpos se ligam a células, como eritrócitos e plaquetas, as
células são opsonizadas e podem ser ingeridas e destruídas pelos
fagócitos do hospedeiro. (tipo 2)
Doenças mediadas por anticorpo humano (hipersensibilidade tipo II).
Doenças do complexo imune (hipersensibilidade tipo III).
Hipersensibilidade do tipo 4
➔ Algumas doenças resultam das reações dos linfócitos T, geralmente
contra antígenos próprios nos tecidos
As principais causas de reações de hipersensibilidade mediadas por células T
são autoimunidade e respostas exageradas ou persistentes aos antígenos
ambientais.
As reações autoimunes em geral são direcionadas contra antígenos celulares
com distribuição tecidual restrita. Portanto, as doenças autoimunes mediadas
por célula T tendem a se limitar a alguns poucos órgãos, geralmente não
sistêmicos.
Por exemplo, na tuberculose há uma resposta imune mediada pela célula T
contra os antígenos proteicos do Mycobacterium tuberculosis, e a resposta
torna-se crônica porque se trata de uma infecção difícil de erradicar.
A ativação excessiva de célula T policlonal por certas toxinas microbianas
produzidas por algumas bactérias e vírus pode levar à produção de
grandes quantidades de citocinas inflamatórias, causando uma síndrome
similar ao choque séptico. Essas toxinas são chamadas de superantígenos,
porque estimulam grande número de células T. Os superantígenos se ligam a
partes não variantes de receptores de células T em muitos clones diferentes de
células T, independentemente da especificidade do antígeno,ativando assim
essas células.
Em diferentes doenças mediadas pela célula T, a lesão tecidual é
provocada pela inflamação induzida pelas citocinas que são produzidas
principalmente pelas células T CD4+ ou pela eliminação das células do
hospedeiro pelos CTL CD8+
Os mecanismos da lesão tecidual são os mesmos que os mecanismos usados
pelas células T para eliminar os microrganismos associados à célula.
As células T CD4+ podem reagir contra antígenos celulares ou teciduais e
secretar citocinas que induzem inflamação local e ativam macrófagos.
As células TH1 são a fonte de interferon-g (IFN-g), a principal citocina
ativadora de macrófagos, e as células TH17 são responsáveis pelo
recrutamento de leucócitos, incluindo neutrófilos.
As células T CD8+ específicas para antígenos em células do hospedeiro podem
destruir diretamente essas células. As células T CD8+ também produzem
citocinas que induzem à inflamação, mas elas normalmente não são as
principais fontes de citocinas nas reações imunológicas. Em muitas doenças
autoimunes mediadas por células T, tanto células T CD4+ quanto células T
CD8+ específicas para antígenos próprios estão presentes, e ambas
contribuem para a lesão tecidual.
A reação típica mediada pelas citocinas da célula T é a hipersensibilidade de
tipo tardio (HTT), assim chamada porque ocorre de 24 a 48 horas após um
indivíduo anteriormente exposto a um antígeno protéico ser desafiado com o
antígeno (i.e., a reação é tardia ). A reação ocorre tardiamente, porque leva
muitas horas para os linfócitos T efetores circulantes voltarem ao local de teste
do antígeno, responderem ao antígeno nesse local e induzirem uma reação
detectável. Reações de HTT são manifestadas por infiltrados de células T e
monócitos nos tecidos, edema e deposição de fibrina causada pela
permeabilidade vascular aumentada em resposta às citocinas produzidas
pelas células T CD4+ , e dano tecidual induzido por produtos leucocitários,
sobretudo macrófagos, ativados pelas células T. Reações de HTT são
frequentemente utilizadas para determinar se indivíduos foram expostos
previamente ao antígeno e responderam a ele. Por exemplo, uma reação de
HTT para um antígeno micobacteriano
Resumão
● As respostas imunes que causam injúria tecidual são chamadas de
reações de hipersensibilidade, e as doenças causadas por essas reações
são chamadas de doenças de hipersensibilidade ou doenças
inflamatórias imunomediadas.
● Reações de hipersensibilidade podem surgir de respostas descontroladas
ou anormais a antígenos estranhos ou respostas autoimunes contra
antígenos próprios.
● As reações de hipersensibilidade são classificadas de acordo com o
mecanismo de lesão tecidual.
● A hipersensibilidade imediata (tipo I, comumente chamada de alergia) é
causada pela produção de anticorpo IgE contra antígenos ambientais ou
medicamentos (alérgenos), sensibilização dos mastócitos pela IgE e
degranulação desses mastócitos na exposição subsequente ao alérgeno.
● As manifestações clinicopatológicas da hipersensibilidade imediata
resultam das ações dos mediadores secretados pelos mastócitos: as
aminas dilatam os vasos e contraem os músculos lisos, os metabólitos do
ácido araquidônico também contraem os músculos, e as citocinas
induzem a inflamação, o marco da reação de fase tardia. O tratamento
das alergias visa inibir a produção e antagonizar as ações dos
mediadores e combater seus efeitos nos órgãos terminais.
● Os anticorpos contra antígenos celulares e teciduais podem causar lesão
tecidual e doença (hipersensibilidade tipo II). Os anticorpos IgM e IgG
promovem a fagocitose das células a que se ligam, induzindo inflamação
pelo recrutamento de leucócitos mediado por receptor de Fc e
complemento, e podem interferir nas funções das células ao se ligarem a
moléculas e receptores essenciais.
● Nas doenças do complexo imune (hipersensibilidade tipo III), os
anticorpos podem ligar-se aos antígenos circulantes para formar os
complexos imunes, que são depositados nos vasos, levando à inflamação
na parede do vaso (vasculite), que provoca de maneira secundária a
lesão tecidual em função do fluxo sanguíneo comprometido.
● Doenças mediadas por célula T (hipersensibilidade tipo IV) resultam de
inflamação causada por citocinas produzidas por células CD4+ TH1 e
TH17 ou pelo extermínio de células do hospedeiro por CTL CD8+ .
Resumo simples das hipersensibilidades
➔ A hipersensibilidade imediata, ou hipersensibilidade tipo I, é um tipo de
reação patológica causada pela liberação de mediadores de mastócitos.
Essa reação é muitas vezes desencadeada pela produção de anticorpo
imunoglobulina E (IgE) contra antígenos ambientais e ligação da IgE aos
mastócitos em diversos tecidos.
➔ Anticorpos direcionados contra antígenos celulares ou teciduais podem
danificar essas células ou tecidos ou podem prejudicar sua função. Diz-se
que essas doenças são mediadas por anticorpos e representam a
hipersensibilidade tipo II.
➔ Às vezes, anticorpos contra antígenos solúveis podem formar complexos
com os antígenos, e os complexos imunes podem-se depositar nos vasos
sanguíneos em vários tecidos e causar inflamação e lesão tecidual. Tais
doenças são denominadas doenças de complexo imune e representam a
hipersensibilidade tipo III.
➔ Finalmente, algumas doenças resultam das reações dos linfócitos T,
geralmente contra antígenos próprios nos tecidos. Essas doenças
mediadas pelas células T são denominadas hipersensibilidade tipo IV.